DE960819C - Verfahren zur Herstellung von 11ª‰ -Oxyprogesteron - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 11ª‰ -OxyprogesteronInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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Description
AUSGEGEBEN AM 28. MÄRZ 1957
U 20()0 IVbJ 12
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von ii/3-Oxyprogesteron. Nach dem
Verfahren der Erfindung wird ein ii-Ketoprogesteron in bekannter Weise mit einem Alkandiol umgesetzt,
das erhaltene cyclische 3,20-Diketal des ii-Ketoprogesterons
mit einem Reduktionsmittel, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, in bekannter Weise behandelt
und das erhaltene 3, 20-Diketal des ii/5-Oxyprogesterons,
gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung aus dem erhaltenen Reaktionsgemische in bekannter
Weise hydrolysiert.
Es ist bereits bekannt, eine im Steroidkern befindliche
20- sowie eine 3Ständige Ketogruppe durch Ketalbildung zu schützen, anschließend an anderen
Stellen des· Steroidmoleküls Umsetzungen vorzunehmen und darauf die Ketalgruppe unter Rückbildung
der Ketogruppe zu hydrolysieren. Die erfindungsgemäß durchgeführte gleichzeitige Ketalisierung
einer 3- und goständigen Ketogruppe unter Aufrechterhaltung einer iiständigen Ketogruppe mit nachfolgender
Reduktion der iiständigen Ketogruppe und anschließender Hydrolyse der 3- und 2oständigen
Ketalgruppe ist. jedoch neu.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung von iijS-Oxyprogesteron auf bedeutend einfachere
Weise als dies bisher möglich war. Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte bisher nach einem
6-Stufen-Verfahren, das von Rosenkranz undMitarb. in Journ. Org. Chem., Bd. 17, 1952, S. 290 bis 293,
beschrieben ist. Demgegenüber bietet das erfindungsgemäße Verfahren eine einfachere Arbeitsweise, auf
Grund der geringeren Anzahl von Verfahrensschritten
eine Erhöhung der Ausbeute sowie die Möglichkeit, ein leicht in größerem Maßstab zugängliches Ausgangsmaterial
zu verwenden. Das erfindungsgemäß verwendete ii-Ketoprogesteron ist durch biologische
Umwandlung von Progesteron in iia-Oxyprogesteron und nachfolgende Oxydation der ii α-ständigen Oxygruppe
zur nständigen Ketogruppe leicht darstellbar. Das aus ii-Ketoprogesteron hergestellte iijS-Oxyprogesteron
selbst stellt ein wirksames Therapeuticum
zur Behandlung der Nebennierenhyperplasie und des Cushingschen Syndroms dar und bildet außerdem ein
wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung physiologisch
wirksamer Steroide mit einer ii/3-ständigen
Oxygruppe, wie Kendalls Verbindung F und Corticosteron.
Erfindungsgemäß wird ii-Ketqprogesteron, das
nach dem Verfahren von Reichstem und Fuchs (HeIv. Chim. Acta, Bd. 23, 1943, S. 684) hergestellt
werden kann, in Gegenwart eines Katalysators, wie
einer organischen Sulfonsäure oder einer Mineralsäure, mit mehr .als der theoretisch erforderlichen Menge
eines Alkan-i, 2-diols oder eines Alkan-i, 3-diols in
einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen
20 und 200°, vorzugsweise bei' der Siedetemperatur der
Mischung, behandelt.
Anschließend wird das erhaltene 11-Ketoprogesteron-3,
20-Diketal isoliert. Für die Ketalbüdung eignen sich insbesondere Äthylenglykol, Propan-1,2-
diol, Butan-i, 2-diol, Pentan-i, 2-diol, Hexan-i, 2-diol,
Heptan-i, 2-diol, Octan-i, 2-diol oder die entsprechenden
i, 3-diole.
Das erhaltene ii-Ketoprogesteron der allgemeinen
Das erhaltene ii-Ketoprogesteron der allgemeinen
Formel
RHC-O
(CH2)s-0
CHR
(CH2),
in der R Wasserstoff oder niedrige Alkylgrappen, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-,
Amyl-, i-Amyl- oder Hexylgruppe bedeutet und η die
Zahl ι oder 2 darstellt, das noch weitere Substituenten
im Steroidkern enthalten kann, wird sodann mit einem Überschuß über die theoretisch erforderliche Menge
eines Reduktionsmittels, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid,
in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und der
Siedetemperatur des Gemisches zur entsprechenden xi/3-Oxyverbindung reduziert. Diese kann anschlie-
ßend isoliert oder direkt zum ii/5-Oxyprogesteron
hydrolysiert werden. Die Hydrolyse erfolgt gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel unter
Verwendung von verdünnten Mineralsäuren, wie Phosphorsäure, organischen Säuren in Gegenwart von
Wasser, wie p-Toluolsulfonsäure, oder von anderen
wäßrigen sauren Agenzien als Hydrolysierungsmittel.
Verdünnte Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, werden bevorzugt.
Als Lösurigsmittel sind z. B. Aceton, Methanol,
Dioxan oder Äthanol brauchbar; Aceton wird jedoch bevorzugt. Oft ist es, wie bereits erwähnt, erwünscht,
die Reaktionsmischung aus der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ohne Isolierung des ixß-Oxyprogesteron-3,
20-diketals zu verwenden. In diesem Falle kann die zu hydrolysierende Mischung wesentliehe
Mengen nicht umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid und eine Mischung von Lösungsmitteln, wie
Äther oder Benzol u. dgl.. enthalten.
Das Hydrolysierungsmittel wird gewöhnlich in einer größeren Menge verwendet, als für die vollständige
Hydrolyse des Ausgangssteroids theoretisch erforderlich ist. Man kann einen ein- bis hundertfachen Überschuß
oder mehr, vorzugsweise einen fünf- bis zehnfachen Überschuß, anwenden. Gewöhnlich rührt man
das Reaktionsgemisch etwa 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsdauer kann auch länger
oder z. B. nur 1 Stunde betragen, je nach der Art des Ketals, der Verfahrenstemperatur und der Konzentration
des Hydrolysierungsmittels. Höhere Hydrolysierungsmittelkonzentrationen und Temperaturen go
setzen in der Regel die Reaktionszeit herab. Man kann bei Temperaturen zwischen etwa 0° und dem Siedepunkt
der Mischung arbeiten.
Wenn die Hydrolyse praktisch beendet ist, wird das Produkt in üblicher Weise isoliert, indem man z. B.,
falls die Mischung aus einer organischen und einer wäßrigen Schicht besteht, die organische Schicht
abtrennt, die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert und die Ätherlösungen vereinigt. Die Ätherextrakte werden
dann mit Wasser gewaschen und mit einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet.
Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels
erhält man das isolierte Produkt, das aus einem der üblichen organischen Lösungsmittel umkristallisiert
werden kann. Man kann das Produkt auch isolieren, indem man die Reaktionsmischung mit Wasser so weit
verdünnt, bis das Produkt auskristallisiert.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
a) Ketalisierung
a) Ketalisierung
Eine Mischung aus 300 mg ir-Ketoprogesteron,
5 cm3 Äthylenglykol, 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
,und 100 cm3 Benzol wird in einen Kolben gebracht, der mit einem mit Wasserfänger ausgestatteten
Rückflußkühler versehen ist, so daß die kondensierten Dämpfe, bevor sie in den Kolben
zurückgelangen, den Wasserfänger passieren. Das gebildete Reaktionswasser wird so beim Erhitzen des
Kolbeninhalts auf Siedetemperatur durch azeotrope Destillation mit dem Benzol kontinuierlich entfernt.
Während des Erhitzens wird gerührt. Die Benzollösung wird dann mit verdünnter Natriumbicarbonat-
lösung (NaHCO3) und anschließend mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wiegt der Rückstand des rohen
ii-Ketoprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketals 387 mg;
Schmelzpunkt 150 bis 1580. Die Infrarotanalyse
bestätigt die angenommene Struktur.
Man kann auch eine Mischung aus 15,2 g ii-Ketoprogesteron,
20 cm3 Äthylenglykol, 100 mg p-Toluolsulfonsäure
Monohydrat und 200 cm3 Benzol wie im Beispiel 1 in einen mit Rückflußkühler, Wasserfänger
und Rührwerk ausgestatteten Kolben einbringen und unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß erhitzen,
wobei das entstandene Wasser mit dem Benzol abdestilliert und vom Wasserfänger zurückgehalten
wird. Die Benzollösung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser
gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 13,41 g (69,6 %) ii-Ketoprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal,
das bei 160 bis 172,5° schmilzt.
Nach dem. Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 181 bis
198°; [α]?= +2,5° (Aceton).
Analyse für C25H36O5:
berechnet C 72,08 %, H 8,71 %;
gefunden C 71,95 %, H 8,64%.
In analoger Weise können weitere Alkan-i, 2- und Alkan-i, 3-diole mit 11-Ketoprogesteron zu den entsprechenden
ii-Ketoprogesteron-3,20-diketalen umgesetzt werden.
b) Reduktion
Zu einer Lösung aus 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 cm3 Äther gibt man 10 g ii-Ketoprogesteron-3,
20-äthylenglykoldiketal, gelöst in 500 cm3Äther.
Die Mischung wird 40 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß,
kühlt und hydrolysiert mit Wasser. Der Niederschlag wird mehrmals mit Äther extrahiert; die vereinigten
Ätherextrakte werden nach dem Waschen mit Wasser und demTrocknen über wasserfreiem Natriumsulfat eingedampft.
Der anfallende kristalline Rückstand enthält in praktisch quantitativer Ausbeute rohes u/?-0xyprogesteron-3,
20-äthylenglykoldiketal vom Schmelzpunkt 135 bis 145°. Durch Umkristallisieren aus
2-Propanol erhält man reines ii/3-Oxyprogesteron-3,
20-äthylenglykoldiketal vom Schmelzpunkt 138 bis 1400; [αίο* = —23° (Aceton). Die angenommene
Struktur wurde durch die Infrarotanalyse bestätigt.
Analyse für C25H38O5:
berechnet C 71,74 %, H 9,15%;
gefunden C 71,71 %, H 9,05 %.
Man kann auch zu einer Lösung aus 300 mg Lithiumaluminiumhydrid in 500 ςΐη3 Äther 200 mg
in 25 cm3 Benzol gelöstes ii-Ketoprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal
geben. Die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur, dann 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und durch Zusatz
von Wasser hydrolysiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 42 mg ii/?-Oxyprogesteron-3,
20-äthylenglykoldiketal vom Schmelzpunkt 137 bis 1400 erhält.
Zu analoger Weise können weitere n-Ketoprogesteron-3,
20-1, 2-diol- und -1, 3-dioldiketale zu den
entsprechenden iijS-Oxyprogesteron-3,20-diketalen
reduziert werden.
c) Hydrolyse
Zu einer Lösung aus 2 g nß-Oxyprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal
in 75 cm3 Aceton gibt man 1 cm3 konzentrierte Schwefelsäure in 25 cm3 Wasser und
kocht die saure Mischung 30 Minuten unter Rückfluß. Dann wird die Lösung konzentriert und Wasser zugegeben,
bis Kristallisation einsetzt. Man erhält 1,42 g iijS-Oxyprogesteron (89,9 °/0) vom Schmelzpunkt 184
bis 187°.
Analyse für C21H30O3:
berechnet C 76,32%, H 9,15%;
gefunden C 76,44%, H 9,07%.
In gleicher Weise lassen sich weitere n/J-Oxyprogesteron
3, 20-1, 2- und -1, 3-dioldiketale zu ii/S-Oxyprogesteron
hydrolysieren.
Zu einer Lösung aus 27,4 g 11-Ketoprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal, das, wie im Beispiel 1 beschrieben,
hergestellt wurde, in 400 cm3 Benzol gibt man langsam 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 1,8 1
Äther, rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur und erhitzt dann 1 Stunde unter Rückfluß. Die erhaltene
Mischung wird sorgfältig mit etwa 300 cm3 verdünnter Salzsäure hydrolysiert. Man gibt genügend Salzsäure
zu, um die anorganischen Salze zu lösen und einen pH-Wert von etwa. 1 aufrechtzuerhalten. Die saure
Lösung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert, wobei man 1,5 g eines kristallinen
Produktes vom Schmelzpunkt 168 bis 175° erhält. Die organische Phase wird vom Filtrat getrennt,
gewaschen, getrocknet und gekühlt; dabei erhält man weitere η,'] g Produkt vom Schmelzpunkt 180 bis 1830.
Weitere 8,7 g vom Schmelzpunkt 166 bis 1740 werden
durch Konzentrieren der Mutterlauge und Zugabe von Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen
»Skelly Solve Β«) erhalten. Die Gesamtausbeute
an n/?-Oxyprogesteron beträgt 19,7 g
(82,3 %). Beim Umkristallisieren aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf 184 bis 187°.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von n/?-0xyprogesteron,
dadurch gekennzeichnet, daß man 11-Ketoprogesteron in bekannter Weise mit einem
Alkandiol umsetzt, das erhaltene cyclische 3, 20-Diketal des ii-Ketoprogesterons mit einem Reduktionsmittel,
insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, in ebenfalls bekannter Weise behandelt und das erhaltene 3, 20-Diketal des u/S-Oxyprogesterons
in bekannter Weise sauer hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Alkan-i, 2-diol oder ein Alkan-i, 3-diol mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen verwendet.
© 609656/4.31 9.55
(609 845 3.57)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US960819XA | 1952-03-19 | 1952-03-19 |
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---|---|
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ID=22255190
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DEU2090A Expired DE960819C (de) | 1952-03-19 | 1953-03-14 | Verfahren zur Herstellung von 11ª‰ -Oxyprogesteron |
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE960819C (de) |
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1953
- 1953-03-14 DE DEU2090A patent/DE960819C/de not_active Expired
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