DEU0002090MA - - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 13. März 1953 Bekanntgemacht am 4. Oktober 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von ii/3-Oxyprogesteron. Nach dem Verfahren der Erfindung wird ein ii-Ketoprogesteron in bekannter Weise mit einem Alkandiol umgesetzt, das erhaltene cyclische 3, 20-Diketal des ii-Ketoprogesterons mit einem Reduktionsmittel, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, in bekannter Weise behandelt und das erhaltene 3, 20-Diketal des ττβ-Oxyprogesterons, gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch, in bekannter Weise hydrolysiert.

Es ist bereits bekannt, eine im Steroidkern befindliche 20- sowie eine 3ständige Ketogruppe durch Ketalbildung zu schützen,, anschließend an anderen Stellen des Steroidmoleküls Umsetzungen vorzunehmen und darauf die Ketalgruppe unter Rückbildung der Ketogruppe zu hydrolysieren. Die erfindungsgemäß durchgeführte gleichzeitige Ketalisierung einer 3- und 2oständigen Ketogruppe unter Aufrechterhaltung einer nständigen Ketogruppe mit nachfolgender Reduktion der nständigen Ketogruppe und anschließender Hydrolyse der 3- und 2oständigen Ketalgruppe ist jedoch neu.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung von ii/3-Oxyprogesteron auf bedeutend einfächere Weise als dies bisher möglich war. Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte bisher nach einem 6-Stufen-Verfahren, das von Rosenkranz undMitarb. in Journ. Org. Chem., Bd. 17, 1952, S. 290 bis 293, beschrieben ist. Demgegenüber bietet das erfindungsgemäße Verfahren eine einfachere Arbeitsweise, auf Grund der geringeren Anzahl von Verfahrensschritten

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eine Erhöhung der Ausbeute sowie die Möglichkeit, ein leicht in größerem Maßstab zugängliches Ausgangsmaterial zu verwenden. Das erfindungsgemäß verwendete ii-Ketoprogesteron ist durch biologische Umwandlung von Progesteron in iia-Oxyprogesteron und nachfolgende Oxydation der ii α-ständigen Oxygruppe zur nständigen Ketogruppe leicht darstellbar. Das aus ii-Ketoprogesteron hergestellte ii/3-Oxyprogesteron selbst stellt ein wirksames Therapeuticum ίο zur Behandlung der Nebennierenhyperplasie und des Cushingschen Syndroms dar und bildet außerdem ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung physiologisch wirksamer Steroide mit einer nß-ständigen Oxygruppe, wie Kendalls Verbindung F und Corticoster on.

Erfindungsgemäß wird n-Ketoprogesteron, das nach dem Verfahren von Reichstein und Fuchs (HeIv. Chim. Acta, Bd. 23, 1943. S. 684) hergestellt werden kann, in Gegenwart eines Katalysators, wie einer organischen Sulfonsäure oder einer Mineralsäure, mit mehr als der theoretisch erforderlichen Menge eines Alkan-i, 2-diols oder eines Alkan-i, 3-diols in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 200°, vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Mischung, behandelt. .

Anschließend wird das erhaltene 11-Ketoprogesteron-3,20-Diketal isoliert. Für die Ketalbildung eignen sich insbesondere Äthylenglykol, Propan-1,2-diol, Butan-i, 2-diol, Pentan-i, 2-diol, Hexan-i, 2-diol, Heptan-i, 2-diol, Octan-i, 2-diol oder die entsprechenden i, 3-diole.

Das erhaltene ii-Ketoprogesteron der allgemeinen

Formel ^

O —CHR

RHC-O

(CH₂),,-O

in der R Wasserstoff oder niedrige. Alkylgruppen, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-, Amyl-, i-Amyl- oder Hexylgruppe bedeutet und η die Zahl ι oder 2 darstellt, das noch weitere Substituenten im Steroidkern enthalten kann, wird sodann mit einem Überschuß über die theoretisch erforderliche Menge eines Reduktionsmittels, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen o° und der Siedetemperatur des Gemisches zur entsprechenden 11 jö-Oxy verbindung reduziert. Diese kann ans.chließend isoliert oder direkt zum u/?-Oxyprogesteron hydrolysiert werden. Die Hydrolyse erfolgt gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung von verdünnten Mineralsäuren, wie Phosphorsäure, organischen Säuren in Gegenwart von Wasser, wie p-Toluolsulfonsäure, oder von anderen wäßrigen sauren Agenzien als Hydrolysierungsmittel.

Verdünnte Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, werden bevorzugt. *

Als Lösungsmittel sind z. B. Aceton, Methanol, Dioxan oder Äthanol brauchbar; Aceton wird jedoch bevorzugt. Oft ist es, wie bereits erwähnt, erwünscht, die Reaktionsmischung aus der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ohne Isolierung des n/3-Oxyprogesteron-3, 20-diketals zu verwenden. In diesem Falle kann die zu hydrolysierende Mischung wesent- 75, liehe Mengen nicht umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid und eine Mischung von Lösungsmitteln, wie Äther oder Benzol u. dgl., enthalten.

Das Hydrolysierungsmittel wird gewöhnlich in einer größeren Menge verwendet, als für die vollständige Hydrolyse des Ausgangssteroids theoretisch erforderlich ist. Man kann einen ein- bis hundertfachen Überschuß oder mehr, vorzugsweise einen fünf- bis zehnfachen Überschuß, anwenden. Gewöhnlich rührt man das Reaktionsgemisch etwa 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsdauer kann auch länger oder z. B. nur 1 Sturide betragen, je nach der Art des Ketals, der Verfahrenstemperatur und der Konzentration des Hydrolysierungsmittels. Höhere Hydrolysierungsmittelkonzentrationen und Temperaturen setzen in der Regel die Reaktionszeit herab. Man kann bei Temperaturen zwischen etwa o° und dem Siedepunkt der Mischung arbeiten.

Wenn die Hydrolyse praktisch beendet ist, wird das Produkt in üblicher Weise isoliert, indem man z. B., falls die Mischung aus einer organischen und einer wäßrigen Schicht besteht, die organische Schicht abtrennt, die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert und die Ätherlösungen vereinigt. Die Ätherextrakte werden dann mit Wasser gewaschen und mit einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält, man das isolierte Produkt, das aus einem der üblichen organischen Lösungsmittel umkristallisiert werden kann. Man kann das Produkt auch isolieren, indem man die Reaktionsmischung mit Wasser so weit verdünnt, bis das Produkt auskristallisiert.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1
a) Ketalisierung

Eine Mischung aus 300 mg ii-Ketoprogesteron, 115. 5 cm³ Äthylenglykol, 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 100 cm³ Benzol wird in einen Kolben gebracht, der mit einem mit Wasserfänger ausgestatteten Rückflußkühler versehen ist, so daß die kondensierten Dämpfe, bevor sie in den Kolben zurückgelangen, den Wasserfänger passieren. Das gebildete Reaktionswasser wird so beim Erhitzen des Kolbeninhalts auf Siedetemperatur durch azeotrope Destillation mit dem Benzol kontinuierlich entfernt. Während des Erhitzens wird gerührt. Die Benzollösung wird dann mit verdünnter Natriumbicarbonat-

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Claims (2)

U 2090 IVb/12 ο lösung (NaHCO3) und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wiegt der Rückstand des rohen ii-Ketoprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketals387mg; Schmelzpunkt 150 bis 1580. Die Infrarotanalyse bestätigt die angenommene Struktur. Man kann auch eine Mischung aus 15,2 g ii-Keto- . progesteron, 20 cm3 Äthylenglykol, 100 mg p-Toluolsulfonsäure Monohydrat und 200 cm3 Benzol wie im Beispiel 1 in einen mit Rückflußkühler, Wasserfänger und Rührwerk ausgestatteten Kolben einbringen und unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß erhitzen,· wobei das entstandene Wasser mit dem Benzol abdestilliert und vom Wasserfänger zurückgehalten wird. Die Benzollösung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.. Man erhält 13,41 g (69,6%) ii-Ketoprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal, das bei 160 bis 172,5° schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 181 bis" ' 1980; [α]!*=. +2,5° (Aceton). Analyse für C25H36O5: berechnet C 72,08%, H 8,71%; gefunden C 71,95 %, H 8,64%. j In analoger Weise können weitere Alkan-i, 2- und Alkän-i, 3-diole mit u-Ketoprogesteron zu den entsprechenden ii-Ketoprogesteron-3,20-diketalen u'rrigesetzt werden. ' ■ ■. b) Reduktion Zu einer Lösung aus 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 cm3 Äther gibt man 10 g 11-Ketoprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal, gelöst in 500 cm3Äther. Die Mischung wird 40 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt und hydrolysiert mit Wasser. Der Niederschlag wird mehl mais mit Äther extrahiert; die vereinigten Ätherextrakte werden nach dem Waschen mit Wasser und demTrocknen über wasserfreiem Natriumsulfat eingedampft. Der anfallende kristalline Rückstand enthält in praktisch quantitativer Ausbeute rohes n/?-0xyprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal vom Schmelzpunkt 135 bis 145°. Durch Umkristallisieren aus 2-Propanol erhält man reines ii/S-Oxyprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal vom Schmelzpunkt 138 bis 1400; [<x]'d = —23° (Aceton). Die angenommene Struktur wurde durch die Infrarotanalyse bestätigt. Analyse für C26H38O5: berechnet C 71,74%, H 9,15%; gefunden C 71,71 %, H 9,05%. Man kann auch zu einer Lösung aus 300 mg Lithiumaluminiumhydrid in 500 cm3 Äther 200 mg in 25 cm3 Benzol gelöstes ir-Ketöprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal geben. Die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur, dann 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und durch Zusatz -60 von Wasser hydrolysiert. Die organische Schicht wird abgetrennt,. mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus . Methanol umkristallisiert, wobei man 42 mg iiß-Oxyprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal vom Schmelzpunkt 137 bis 1400 erhält. Zu analoger Weise können weitere ii-Ketoprogesteron-3, 20-1, 2-diol- und -1, 3-dioldiketale zu den entsprechenden ii/S-Oxyprogesteron-3, 20-diketalen reduziert werden. c) Hydrolyse Zu einer Lösung aus 2 g ii/J-Oxyprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal in 75 cm3 Aceton gibt man icm3 konzentrierte Schwefelsäure in 25 cm3 Wasser und kocht die saure Mischung 30 Minuten unter Rückfluß. Dann wird die Lösung konzentriert und Wasser zugegeben, bis Kristallisation einsetzt. Man erhält 1,42 g ii/?-Oxyprogesteron,. (89^9%) vom Schmelzpunkt 184 bis 1870. : . ,' ■ ; Analyse für C21B30O3: berechnet G 76,32%, H 9,15%; gefunden € 76,44%, H 9,07%. In gleicher Weise lassen sich weitere ii/3-Oxyprogesteron 3, 20-1, 2- und -1, 3-dioldiketale zu ii/3-Oxyprogesteron hydrolysieren. Beispiel 2 Zu einer Lösung aus 27,4 g 11-Ketoprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal, das, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt wurde, in 400 cm3 Benzol gibt man langsam 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 1,8 1 Äther, rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur und erhitzt dann 1 Stunde unter Rückfluß. Die erhaltene Mischung wird sorgfältig mit etwa 300 cm3 verdünnter Salzsäure hydrolysiert. Man gibt genügend Salzsäure zu, um die anorganischen Salze zu lösen und einen pH-Wert von etwa 1 aufrechtzuerhalten. Die säure Lösung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert, wobei man 1,5 g eines kristallinen Produktes vom Schmelzpunkt 168 bis 175° erhält. Die organische Phase wird vom Filtrat getrennt, gewaschen, getrocknet und gekühlt; dabei erhält man weitere 7,7 g Produkt vom Schmelzpunkt 180 bis 1830. Weitere 8,7 g vom Schmelzpunkt 166 bis 1740 werden durch Konzentrieren der Mutterlauge und Zugabe von Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen »Skelly Solve Β«) erhalten. Die Gesamtausbeute an n/?-Oxyprogesteron beträgt 19,7 g (82,3%). Beim Umkristallisieren aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf 184 bis 1870. I1ATRNTANSPrOCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 11 ß-Oxyprogesteron, dadurch gekennzeichnet, daß man

. ii-Ketoprogesteron in bekannter Weise mit einem Alkandiol umsetzt, das erhaltene cyclische 3, 20-Diketal des Ii-Ketoprögesterons mit einem Reduktionsmittel, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, in ebenfalls bekannter Weise behandelt und das erhaltene 3, 20-Diketal des ii/9-Qxvprogesterons in bekannter Weise sauer hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkan-i, 2-diol oder ein Alkan-i, 3-diol mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen verwendet. ,