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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 13. März 1953 Bekanntgemacht am 4. Oktober 1956Registration date: March 13, 1953 Advertised on October 4, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von ii/3-Oxyprogesteron. Nach dem Verfahren der Erfindung wird ein ii-Ketoprogesteron in bekannter Weise mit einem Alkandiol umgesetzt, das erhaltene cyclische 3, 20-Diketal des ii-Ketoprogesterons mit einem Reduktionsmittel, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, in bekannter Weise behandelt und das erhaltene 3, 20-Diketal des ττβ-Oxyprogesterons, gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch, in bekannter Weise hydrolysiert.The invention relates to a new process for the preparation of ii / 3-oxyprogesterone. According to the process of the invention, a ii-ketoprogesterone is reacted in a known manner with an alkanediol, the resulting cyclic 3, 20-diketal of ii-ketoprogesterone is treated in a known manner with a reducing agent, in particular lithium aluminum hydride, and the 3, 20-diketal obtained is des ττβ-Oxy progesterons, optionally without prior isolation from the reaction mixture obtained, hydrolyzed in a known manner.

Es ist bereits bekannt, eine im Steroidkern befindliche 20- sowie eine 3ständige Ketogruppe durch Ketalbildung zu schützen,, anschließend an anderen Stellen des Steroidmoleküls Umsetzungen vorzunehmen und darauf die Ketalgruppe unter Rückbildung der Ketogruppe zu hydrolysieren. Die erfindungsgemäß durchgeführte gleichzeitige Ketalisierung einer 3- und 2oständigen Ketogruppe unter Aufrechterhaltung einer nständigen Ketogruppe mit nachfolgender Reduktion der nständigen Ketogruppe und anschließender Hydrolyse der 3- und 2oständigen Ketalgruppe ist jedoch neu.It is already known to carry out a 20- and 3-position keto group in the steroid core To protect ketal formation, then to carry out conversions at other points of the steroid molecule and then to hydrolyze the ketal group with reformation of the keto group. According to the invention carried out simultaneous ketalization of a 3- and 2-position keto group while maintaining a terminal keto group with subsequent reduction of the terminal keto group and however, subsequent hydrolysis of the 3- and 2- and 2- position ketal groups is new.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung von ii/3-Oxyprogesteron auf bedeutend einfächere Weise als dies bisher möglich war. Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte bisher nach einem 6-Stufen-Verfahren, das von Rosenkranz undMitarb. in Journ. Org. Chem., Bd. 17, 1952, S. 290 bis 293, beschrieben ist. Demgegenüber bietet das erfindungsgemäße Verfahren eine einfachere Arbeitsweise, auf Grund der geringeren Anzahl von VerfahrensschrittenThe process according to the invention allows the production of ii / 3-oxyprogesterone in a significantly simpler manner Way than was previously possible. The production of this connection has so far been carried out after a 6-step process developed by Rosenkranz et al. in Journ. Org. Chem., Vol. 17, 1952, pp. 290 to 293, is described. In contrast, the method according to the invention offers a simpler mode of operation Reason for the lower number of process steps

6C'9 656/4916C'9 656/491

U 2090 IVb/12 οU 2090 IVb / 12 ο

eine Erhöhung der Ausbeute sowie die Möglichkeit, ein leicht in größerem Maßstab zugängliches Ausgangsmaterial zu verwenden. Das erfindungsgemäß verwendete ii-Ketoprogesteron ist durch biologische Umwandlung von Progesteron in iia-Oxyprogesteron und nachfolgende Oxydation der ii α-ständigen Oxygruppe zur nständigen Ketogruppe leicht darstellbar. Das aus ii-Ketoprogesteron hergestellte ii/3-Oxyprogesteron selbst stellt ein wirksames Therapeuticum ίο zur Behandlung der Nebennierenhyperplasie und des Cushingschen Syndroms dar und bildet außerdem ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung physiologisch wirksamer Steroide mit einer nß-ständigen Oxygruppe, wie Kendalls Verbindung F und Corticoster on.an increase in the yield as well as the possibility of a starting material which is easily accessible on a larger scale to use. The ii-ketoprogesterone used according to the invention is by biological Conversion of progesterone into iia-oxyprogesterone and subsequent oxidation of the ii α-oxy group easy to represent to the adjacent keto group. The ii / 3-oxyprogesterone produced from ii-ketoprogesterone itself represents an effective therapeutic agent ίο for the treatment of adrenal hyperplasia and the Cushing's syndrome and also forms a valuable intermediate product for the production physiologically more potent steroids with an N-oxy group, such as Kendall's Compound F and corticosteroid on.

Erfindungsgemäß wird n-Ketoprogesteron, das nach dem Verfahren von Reichstein und Fuchs (HeIv. Chim. Acta, Bd. 23, 1943. S. 684) hergestellt werden kann, in Gegenwart eines Katalysators, wie einer organischen Sulfonsäure oder einer Mineralsäure, mit mehr als der theoretisch erforderlichen Menge eines Alkan-i, 2-diols oder eines Alkan-i, 3-diols in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 200°, vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Mischung, behandelt. .According to the invention, n-ketoprogesterone is obtained by the method of Reichstein and Fuchs (HeIv. Chim. Acta, Vol. 23, 1943. P. 684) can be, in the presence of a catalyst such as an organic sulfonic acid or a mineral acid, with more than the theoretically required amount of an alkane-i, 2-diol or an alkane-i, 3-diol in an inert organic solvent under the reaction conditions at temperatures between 20 and 200 °, preferably at the boiling point of the mixture treated. .

Anschließend wird das erhaltene 11-Ketoprogesteron-3,20-Diketal isoliert. Für die Ketalbildung eignen sich insbesondere Äthylenglykol, Propan-1,2-diol, Butan-i, 2-diol, Pentan-i, 2-diol, Hexan-i, 2-diol, Heptan-i, 2-diol, Octan-i, 2-diol oder die entsprechenden i, 3-diole.Then the obtained 11-ketoprogesterone-3,20-diketal isolated. Ethylene glycol, propane-1,2-diol, Butane-i, 2-diol, pentane-i, 2-diol, hexane-i, 2-diol, heptane-i, 2-diol, octane-i, 2-diol or the corresponding i, 3-diols.

Das erhaltene ii-Ketoprogesteron der allgemeinenThe obtained ii-ketoprogesterone of the general

Formel ^Formula ^

O —CHRO —CHR

RHC-ORHC-O

(CH₂),,-O(CH ₂ ) ,, - O

in der R Wasserstoff oder niedrige. Alkylgruppen, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-, Amyl-, i-Amyl- oder Hexylgruppe bedeutet und η die Zahl ι oder 2 darstellt, das noch weitere Substituenten im Steroidkern enthalten kann, wird sodann mit einem Überschuß über die theoretisch erforderliche Menge eines Reduktionsmittels, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen o° und der Siedetemperatur des Gemisches zur entsprechenden 11 jö-Oxy verbindung reduziert. Diese kann ans.chließend isoliert oder direkt zum u/?-Oxyprogesteron hydrolysiert werden. Die Hydrolyse erfolgt gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung von verdünnten Mineralsäuren, wie Phosphorsäure, organischen Säuren in Gegenwart von Wasser, wie p-Toluolsulfonsäure, oder von anderen wäßrigen sauren Agenzien als Hydrolysierungsmittel.in which R is hydrogen or lower. Alkyl groups, e.g. B. denotes the methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, amyl, i-amyl or hexyl group and η represents the number ι or 2, which may contain other substituents in the steroid nucleus, is then with an excess of the theoretically required amount of a reducing agent, e.g. B. lithium aluminum hydride or lithium borohydride, preferably lithium aluminum hydride, reduced in an inert organic solvent at temperatures between 0 ° and the boiling point of the mixture to the corresponding 11 jö-Oxy compound. This can then be isolated or hydrolyzed directly to form u /? - oxyprogesterone. The hydrolysis is usually carried out in an inert organic solvent using dilute mineral acids such as phosphoric acid, organic acids in the presence of water such as p-toluenesulfonic acid, or other aqueous acidic agents as hydrolyzing agents.

Verdünnte Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, werden bevorzugt. *Dilute mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid are preferred. *

Als Lösungsmittel sind z. B. Aceton, Methanol, Dioxan oder Äthanol brauchbar; Aceton wird jedoch bevorzugt. Oft ist es, wie bereits erwähnt, erwünscht, die Reaktionsmischung aus der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ohne Isolierung des n/3-Oxyprogesteron-3, 20-diketals zu verwenden. In diesem Falle kann die zu hydrolysierende Mischung wesent- 75, liehe Mengen nicht umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid und eine Mischung von Lösungsmitteln, wie Äther oder Benzol u. dgl., enthalten.As solvents are, for. B. acetone, methanol, dioxane or ethanol can be used; Acetone will, however preferred. As already mentioned, it is often desirable to use the reaction mixture from the reduction Lithium Aluminum Hydride Without N / 3-Oxyprogesterone-3 Isolation, 20-diketals to use. In this case, the mixture to be hydrolyzed can be borrowed amounts of unreacted lithium aluminum hydride and a mixture of solvents such as Ether or benzene and the like.

Das Hydrolysierungsmittel wird gewöhnlich in einer größeren Menge verwendet, als für die vollständige Hydrolyse des Ausgangssteroids theoretisch erforderlich ist. Man kann einen ein- bis hundertfachen Überschuß oder mehr, vorzugsweise einen fünf- bis zehnfachen Überschuß, anwenden. Gewöhnlich rührt man das Reaktionsgemisch etwa 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsdauer kann auch länger oder z. B. nur 1 Sturide betragen, je nach der Art des Ketals, der Verfahrenstemperatur und der Konzentration des Hydrolysierungsmittels. Höhere Hydrolysierungsmittelkonzentrationen und Temperaturen setzen in der Regel die Reaktionszeit herab. Man kann bei Temperaturen zwischen etwa o° und dem Siedepunkt der Mischung arbeiten.The hydrolyzing agent is usually used in a larger amount than the whole Hydrolysis of the parent steroid is theoretically required. You can have a one to a hundredfold excess or more, preferably a five to ten fold excess, apply. Usually one stirs the reaction mixture for about 24 hours at room temperature. The reaction time can also be longer or z. B. only be 1 Sturide, depending on the species the ketal, the process temperature and the concentration of the hydrolyzing agent. Higher hydrolyzant concentrations and temperatures tend to decrease the response time. You can at temperatures between about o ° and the boiling point the mix work.

Wenn die Hydrolyse praktisch beendet ist, wird das Produkt in üblicher Weise isoliert, indem man z. B., falls die Mischung aus einer organischen und einer wäßrigen Schicht besteht, die organische Schicht abtrennt, die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert und die Ätherlösungen vereinigt. Die Ätherextrakte werden dann mit Wasser gewaschen und mit einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält, man das isolierte Produkt, das aus einem der üblichen organischen Lösungsmittel umkristallisiert werden kann. Man kann das Produkt auch isolieren, indem man die Reaktionsmischung mit Wasser so weit verdünnt, bis das Produkt auskristallisiert.When the hydrolysis has practically ended, the product is isolated in the usual manner by, for. B., if the mixture consists of an organic and an aqueous layer, the organic layer separated, the aqueous layer extracted with ether and the ether solutions combined. The ether extracts are then washed with water and dried with a drying agent such as anhydrous sodium sulfate. After removing the drying agent by filtration and distilling off the solvent obtained, the isolated product, which is recrystallized from one of the usual organic solvents can be. One can also isolate the product by treating the reaction mixture with water so far diluted until the product crystallizes out.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1
a) Ketalisierungexample 1
a) ketalization

Eine Mischung aus 300 mg ii-Ketoprogesteron, 115. 5 cm³ Äthylenglykol, 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 100 cm³ Benzol wird in einen Kolben gebracht, der mit einem mit Wasserfänger ausgestatteten Rückflußkühler versehen ist, so daß die kondensierten Dämpfe, bevor sie in den Kolben zurückgelangen, den Wasserfänger passieren. Das gebildete Reaktionswasser wird so beim Erhitzen des Kolbeninhalts auf Siedetemperatur durch azeotrope Destillation mit dem Benzol kontinuierlich entfernt. Während des Erhitzens wird gerührt. Die Benzollösung wird dann mit verdünnter Natriumbicarbonat-A mixture of 300 mg ii-ketoprogesterone, 115.5 cm ³ ethylene glycol, 50 mg p-toluenesulfonic acid monohydrate and 100 cm ³ benzene is placed in a flask equipped with a reflux condenser equipped with a water trap so that the condensed vapors before they get back into the flask, pass the water catcher. The water of reaction formed is thus continuously removed by azeotropic distillation with the benzene when the contents of the flask are heated to boiling temperature. Stir while heating. The benzene solution is then mixed with dilute sodium bicarbonate

656/491656/491

Claims

U 2090 IVb / 12 ο solution (NaHCO3) and then washed with water and dried. After evaporation of the solvent, the residue of the crude ii-ketoprogesterone-3, 20-ethylene glycol diketal weighs 387 mg; Melting point 150 to 1580. Infrared analysis confirms the assumed structure. You can also use a mixture of 15.2 g of ii-keto-. Pour progesterone, 20 cm3 of ethylene glycol, 100 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 200 cm3 of benzene as in Example 1 into a flask equipped with a reflux condenser, water catcher and stirrer and reflux for 5 hours while stirring, the water formed being distilled off with the benzene and is retained by the water catcher. The benzene solution is washed with dilute sodium bicarbonate solution and then with water, dried and evaporated to dryness. 13.41 g (69.6%) of ii-ketoprogesterone-3, 20-ethylene glycol diketal, which melts at 160 to 172.5 °, are obtained . Recrystallization from ethyl acetate gives a pure product with a melting point of 181 to "1980; [α]! * =. + 2.5 ° (acetone). Analysis for C25H36O5: calculated C 72.08%, H 8.71% ; found C 71.95%, H 8.64%. j In an analogous manner, further alkane-i, 2- and alkane-i, 3-diols can be converted with u-ketoprogesterone to the corresponding ii-ketoprogesterone-3,20-diketals b) Reduction 10 g of 11-ketoprogesterone-3, 20-ethylene glycol diketal, dissolved in 500 cm3 of ether, are added to a solution of 10 g of lithium aluminum hydride in 800 cm3 of ether. The mixture is stirred for 40 minutes at room temperature , then heated for 1 hour under reflux, cooled and hydrolyzed with water. The precipitate is extracted from corn with ether; the combined ether extracts are evaporated after washing with water and drying over anhydrous sodium sulfate. The resulting crystalline residue contains crude in a practically quantitative yield n /? - 0xyprogesterone-3, 20-ethylene glycol diketal from Melting point 135 to 145 °. Recrystallization from 2-propanol gives pure II / S-oxyprogesterone-3, 20-ethylene glycol diketal with a melting point of 138 to 1400; [<x] 'd = -23 ° (acetone). The assumed structure was confirmed by the infrared analysis. Analysis for C26H38O5: Calculated C 71.74%, H 9.15%; found C 71.71%, H 9.05%. You can also add 200 mg of ir-keto-progesterone-3, 20-ethylene glycol diketal dissolved in 25 cm3 of benzene to a solution of 300 mg of lithium aluminum hydride in 500 cm3 of ether. The mixture is heated under reflux for 30 minutes at room temperature, then for 30 minutes, cooled and hydrolyzed by adding water. The organic layer is separated. washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue will be off. Recrystallized methanol, 42 mg of IIβ-oxyprogesterone-3, 20-ethylene glycol diketal of melting point 137 to 1400 being obtained. In an analogous manner, further ii-ketoprogesterone-3, 20-1, 2-diol- and -1, 3-diol diketals can be reduced to the corresponding ii / S-oxyprogesterone-3, 20-diketals. c) Hydrolysis To a solution of 2 g of II / I-oxyprogesterone-3, 20-ethylene glycol diketal in 75 cm3 of acetone, icm3 of concentrated sulfuric acid in 25 cm3 of water is added and the acidic mixture is refluxed for 30 minutes. The solution is then concentrated and water is added until crystallization begins. 1.42 g of II /? - oxyprogesterone are obtained. (89 ^ 9%) from melting point 184 to 1870.:. , '■; Analysis for C21B30O3: Calculated G 76.32%, H 9.15%; found € 76.44%, H 9.07%. In the same way, further ii / 3-oxyprogesterone 3, 20-1, 2- and -1, 3-diol diketals can be hydrolyzed to form ii / 3-oxyprogesterone. EXAMPLE 2 10 g of lithium aluminum hydride in 1.8 l of ether are slowly added to a solution of 27.4 g of 11-ketoprogesterone-3, 20-ethylene glycol diketal, which was prepared as described in Example 1, in 400 cm3 of benzene Minutes at room temperature and then refluxed for 1 hour. The mixture obtained is carefully hydrolyzed with about 300 cm3 of dilute hydrochloric acid. Sufficient hydrochloric acid is added to dissolve the inorganic salts and to maintain a pH of about 1. The acidic solution is stirred for 16 hours at room temperature and filtered, 1.5 g of a crystalline product with a melting point of 168 ° to 175 ° being obtained. The organic phase is separated from the filtrate, washed, dried and cooled; this gives a further 7.7 g of product with a melting point of 180 to 1830. A further 8.7 g of melting point 166 to 1740 are obtained by concentrating the mother liquor and adding hexane hydrocarbons (known under the trade name "Skelly Solve"). The total yield of n /? - oxyprogesterone is 19.7 g (82.3%). When recrystallizing from acetone, the melting point rises to 184 to 1870.

1. A process for the preparation of 11 ß-Oxy progesterone, characterized in that one

. ii-ketoprogesterone in a known manner with a Reacts alkanediol, the resulting cyclic 3, 20-diketal of Ii-ketoprogesterone with a reducing agent, in particular lithium aluminum hydride, treated in also known manner and the resulting 3, 20-diketal of ii / 9-Qxvprogesterone acid hydrolyzed in a known manner.

2. The method according to claim 1, characterized in that that one uses an alkane-i, 2-diol or an alkane-i, 3-diol having 2 to 8 carbon atoms. ,