DE1445882B

DE1445882B - Process for the preparation of pyridine derivatives

Info

Publication number: DE1445882B
Authority: DE
Inventors: Walter. Highland Park; Leimgruber Willy; Nutley; N.J. Kimel (V.St.A.)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG

Description

1 44b 8821 44b 882

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivate!! der allgemeinen Formel IThe invention relates to a process for the preparation of pyridine derivatives !! of the general formula I.

CH₁OHCH ₁ OH

HOHO

CH, OHCH, OH

(I)(I)

in der R eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet und von Säureadditionssalzen hiervon, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4,7-Dihydro-1,3-dioxepin der allgemeinen Formel IIIin which R is a low molecular weight alkyl group and acid addition salts thereof, which thereby is characterized in that a 4,7-dihydro-1,3-dioxepin of the general formula III

HCHC

IlIl

HCHC

/CH₂-O R₂ / CH ₂ -OR ₂

C
^XCH₂—O R₃ C.
^X CH ₂ -OR ₃

(III)(III)

in der R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkyl-, niedermolekulare Alkenyl- oder Arylgruppe oder die beiden Substituenten R₂ und R₃ zusammen eine niedermolekulare Alkylengruppe bedeuten, mit einem Oxazol der allgemeinen Formel IVin which R ₂ and R ₃ each represent a hydrogen atom, a low molecular weight alkyl, low molecular weight alkenyl or aryl group or the two substituents R ₂ and R ₃ together represent a low molecular weight alkylene group, with an oxazole of the general formula IV

(IV)(IV)

in der R eine niedermolekulare Alkylgruppe und R₄ eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder die Cyangruppe darstellt, umsetzt, daß man das Umsetzungsprodukt in bekannter Weise der sauren Hydrolyse unterwirft und daß man eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.in which R is a low molecular weight alkyl group and R _{4 is} a low molecular weight alkoxy group or the cyano group, the reaction product is subjected to acid hydrolysis in a known manner and a base thus obtained is optionally converted into an acid addition salt.

Unter niedermolekularen Alkylgruppen sind geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe zu verstehen. Unter niedermolekularen Alkenylgruppen sind geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie der 2-Propenylrest, zu verstehen. Beispiele für niedermolekulare Alkylengruppen sind niedermolekulare Polymethylengruppen, insbesondere die Pentamethylengruppe.Low molecular weight alkyl groups include straight-chain and branched saturated hydrocarbon radicals, how to understand the methyl, ethyl, propyl or isopropyl group. Under low molecular weight alkenyl groups are straight-chain and branched unsaturated hydrocarbon radicals, such as the 2-propenyl radical, to understand. Examples of low molecular weight alkylene groups are low molecular weight polymethylene groups, especially the pentamethylene group.

In J. Org. Chem., 27 (1962), S. 3724 bis 3726, ist ein siebengliedriges Ketal und dessen saure Hydrolyse zu Pyridoxinhydrochlorid beschrieben. Gemäß dieser Entgegenhaltung wird das Ketal selbst wieder aus Pyridoxin gewonnen, nämlich durch Umsetzung von Pyridoxin mit Aceton.In J. Org. Chem., 27 (1962), pp. 3724 to 3726, is a seven-membered ketal and its acidic hydrolysis described for pyridoxine hydrochloride. According to this citation, the ketal itself is made up again Obtained pyridoxine, namely by reacting pyridoxine with acetone.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden nun die Zwischenprodukte vom Typ des Ketals sowie die entsprechenden Acetale in origineller Weise durch Umsetzung von 4,7-Dihydro-l,3-dioxepinen mit 4-Älkyl-5-alkoxy-oxazolen bzw. 4-Alkyl-5-cyanoxazolen gewonnen. Dadurch ist es möglich, Pyridoxin aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien in einfacher Weise und in hoher Ausbeute herzustellen.According to the process according to the invention, the intermediates are now of the ketal type and the corresponding acetals in an original way by converting 4,7-dihydro-1,3-dioxepins obtained with 4-alkyl-5-alkoxy-oxazoles or 4-alkyl-5-cyanoxazoles. This makes it possible to use pyridoxine from readily available starting materials in a simple manner and in high yield.

Aus J. Org. Chem., 27 (1962), S. 2705 bis 2706, ist es bekannt, Pyridoxin durch Umsetzung von 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol mit Verbindungen der allgemeinen Formel AFrom J. Org. Chem., 27 (1962), pp. 2705 to 2706, it is known to prepare pyridoxine by reacting 4-methyl-5-ethoxy-oxazole with compounds of the general formula A.

und weitere Verarbeitung der dabei als Zwischenprodukte erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Band further processing of the compounds obtained as intermediates of the general Formula B.

(B)(B)

herzustellen, wobei in den obigen Formeln die Symbole Y Äthoxycarbonylgruppen, Cyangruppen oder zusammen die Gruppe —CH₂—O — CH₂ — bedeuten. Die weitere Verarbeitung der der allgemeinen Formel B entsprechenden Zwischenprodukte, d.h. ihre überführung in Pyridoxin, ist jedoch mit Nachteilen verbunden. So muß das durch Umsetzung von 4 - Methyl - 5 - äthoxy - oxazol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A, in der die beiden Symbole Y Äthoxycarbonylgruppen bedeuten, erhaltene Zwischenprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt werden; das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel B, in der die beiden Symbole Y Cyangruppen bedeuten, muß einer katalytischen Reduktion und einer Diazotierung unterworfen werden; und das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel B, in der die beiden Symbole Y zusammen die Gruppe —CH₂—O — CH₂— bedeuten, muß zuerst durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure in die entsprechende Dibromverbindung übergeführt werden, welche hierauf der Hydrolyse unterworfen wird. Ferner sind mit diesen bekannten Verfahren nur geringe Ausbeuten erzielbar. So werden bei den in der genannten Literaturstelle enthaltenen Beispielen A, B und C Ausbeuten von nur 20,1% bzw. 41,5% bzw. 37,7% erzielt.where in the above formulas the symbols Y denote ethoxycarbonyl groups, cyano groups or together the group —CH ₂ —O — CH ₂ -. However, the further processing of the intermediate products corresponding to the general formula B, ie their conversion into pyridoxine, is associated with disadvantages. Thus, the intermediate product obtained by reacting 4 - methyl - 5 - ethoxy - oxazole with a compound of the general formula A in which the two symbols Y mean ethoxycarbonyl groups must be treated with lithium aluminum hydride; the intermediate of the general formula B, in which the two symbols Y denote cyano groups, must be subjected to a catalytic reduction and a diazotization; and the intermediate of the general formula B, in which the two symbols Y together _{mean the group —CH 2} —O — CH ₂ - must first be converted into the corresponding dibromine compound by boiling with hydrobromic acid, which is then subjected to hydrolysis. Furthermore, only low yields can be achieved with these known processes. In the examples A, B and C contained in the cited literature reference, yields of only 20.1%, 41.5% and 37.7%, respectively, are achieved.

Demgegenüber sind die bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Zwischenprodukte in einfacher Weise durch saure Hydrolyse in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführbar, und es sind außerdem die dabei erzielbaren Ausbeuten (60 bis 80%) wesentlich höher.In contrast, when carrying out the invention Intermediate products obtained in the process can be converted into the compounds of the general formula I in a simple manner by acid hydrolysis, and the yields that can be achieved (60 to 80%) are also significantly higher.

Den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen kommt die allgemeine Formel IThe compounds obtainable by the process according to the invention have the general formula I.

CH₂OHCH ₂ OH

(I)(I)

YCH = CHYYCH = CHY

(A)(A)

zu. Säureadditionssalze,; dieser Verbindungen können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Pikrinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, erhalten wer-uden. to. Acid addition salts; these connections can by reaction with inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Oxalic acid, picric acid, succinic acid, methanesulfonic acid or toluenesulfonic acid, are obtained.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind bekannte Stoffe. Im Fall, wo der Substituent R in der allgemeinen Formel I die Methylgruppe bedeutet, handelt es sich um Pyridoxin (Vitamin B₆).The compounds of the above general formula I are known substances. In the case where the substituent R in general formula I denotes the methyl group, it is pyridoxine (vitamin B ₆ ).

Bei der Umsetzung der Dioxepine der allgemeinen Formel III mit einem Oxazol der allgemeinen Formel IV entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel IIWhen reacting the dioxepins of the general formula III with an oxazole of the general formula IV compounds of the general formula II are formed

R₂ R ₂

O C-R₃ O CR ₃

CH₂ OCH ₂ O

R₁O
RR ₁ O
R.

CH₂ CH ₂

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkanoylgruppe darstellt, je nachdem, ob die Umsetzung in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines Alkanoylierungsmittels durchgeführt wird. Der Ausdruck niedermolekulares Alkanoyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Reste von niedermolekularen Alkancarbonsäuren, ' wie Acetyl oder Propionyl.in which R _{1 represents} a hydrogen atom or a low molecular weight alkanoyl group, depending on whether the reaction is carried out in the absence or in the presence of an alkanoylating agent. The term low molecular weight alkanoyl relates to straight-chain and branched radicals of low molecular weight alkanecarboxylic acids, such as acetyl or propionyl.

Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV führt zuerst zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VThe reaction of a compound of the general formula III with a compound of the general Formula IV first leads to an intermediate of the general formula V

(V)(V)

in der R, R₂, R₃ und R₄ die obige Bedeutung haben.in which R, R ₂ , R ₃ and R _{4 have} the above meaning.

Dieses Zwischenprodukt zersetzt sich bei den herrsehenden Reaktionsbedingungen unter Abspaltung von HR₄ und unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher R₁ eine niedermolekulare Alkanoylgruppe bedeutet, können erhalten werden, indem man entweder die Diels-Alder-Reaktion in Gegenwart eines Acylierungsmittels durchführt oder indem man das Additionsprodukt »nachträglich acyliert.This intermediate product decomposes under the prevailing reaction conditions with elimination of HR ₄ and with formation of a compound of the general formula II in which R _{1 is} a hydrogen atom. Compounds of the general formula II in which R ₁ denotes a low molecular weight alkanoyl group can be obtained either by carrying out the Diels-Alder reaction in the presence of an acylating agent or by subsequently acylating the addition product.

Einige der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind neue Verbindungen. Ihre Herstellung wird in den später folgenden Beispielen beschrieben.Some of the starting compounds of the general formula III are new compounds. Your manufacture will be described in the examples below.

Die einen wesentlichen Aspekt der Erfindung darstellende Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV wird zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur von über etwa 80⁰C, jedoch unter etwa 25O⁰C, durchgeführt,. Die obere Temperaturgrenze ist hierbei durch die Stabilität der an der Reaktion teilnehmenden und hierbei entstehenden Substanzen bestimmt. Die. Reaktion darf daher nicht bei einer Temperatur durchgeführt werden, bei welcher Zersetzung der Ausgangsverbindungeh der allgemeinen Formeln III und IV oder des EndProduktes allgemeinen Formel II eintreten würde. Besonders bevorzugt ist die Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 150 und etwa 200° C.The substantial aspect of the invention performing reaction of a compound of general formula III with a compound of general formula IV is conveniently carried out at elevated temperature, preferably at a temperature in excess of about 80 ⁰ C, but below about 25O ⁰ C, carried out ,. The upper temperature limit is determined by the stability of the substances taking part in the reaction and resulting from this. The. The reaction must therefore not be carried out at a temperature at which decomposition of the starting compounds of the general formulas III and IV or of the end product of general formula II would occur. It is particularly preferred to carry out the reaction at a temperature between about 150 and about 200 ° C.

Die Diels-Alder-Reaktion kann sowohl unter Verwendung äquimolarer Mengen der beiden Ausgangsverbindungen als auch unter Verwendung eines Überschusses einer der beiden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und IV durchgeführt werden. Die Durchführung der Additionsreaktion unter Verwendung eines Überschusses der einen Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III ist zu bevorzugen. The Diels-Alder reaction can be carried out using equimolar amounts of the two starting compounds as well as using an excess of one of the two starting compounds of general formulas III and IV are carried out. Carrying out the addition reaction under It is preferable to use an excess of the one starting compound of the general formula III.

Die Additiorisreaktion kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Gemäß einer Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dient die eine der beiden Ausgangsverbindungen, nämlich die Verbindung der allgemeinen Formel III, als Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch. Gemäß einer anderen Ausfuhrungsform kann die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, welches sowohl gegenüber den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und IV als auch gegenüber dem Endprodukt der allgemeinen Formel II inert ist. Es wurde auch festgestellt, daß die Additionsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III durch die Gegenwart von Säure katalytisch beeinflußt wird. So kann diese Reaktion beispielsweise durch die Gegenwart von Essigsäure, Trichloressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure katalytisch beschleunigt werden. Die Verwendung derartiger als Katalysatoren wirkender Säuren sollte jedoch möglichst vermieden werden, da die als Ausgangsverbindüngen verwendeten Oxazole der allgemeinen Formel IV bei den angewandten Reaktionstemperaturen gegen Säuren empfindlich sind. Es wurde nun aber festgestellt, daß bei der Additionsreaktion eine Autokatalyse stattfindet, wobei das Endprodukt der allgemeinen Formel II die Additionsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV katalytisch beeinflußt. Dies kann vielleicht durch den sauren Charakter der Verbindungen der allgemeinen Formel II erklärt werden.The addition reaction can be carried out either in the presence or in the absence of a solvent will. According to one embodiment of the method according to the invention, one of the two starting compounds, namely the compound of the general formula III, as a solvent for the reaction mixture. According to another embodiment, the reaction can be in the presence an organic solvent can be carried out, which both compared to the starting compounds of the general formulas III and IV as well as towards the end product of the general Formula II is inert. It was also found that the addition reaction of a compound of the general Formula III is catalytically influenced by the presence of acid. So this reaction can for example catalytically accelerated by the presence of acetic acid, trichloroacetic acid or p-toluenesulfonic acid will. The use of such acids acting as catalysts should, however, if possible be avoided, since the oxazoles of the general formula IV used as starting compounds at the reaction temperatures used are sensitive to acids. It has now been found, however, that autocatalysis occurs in the addition reaction takes place, the end product of the general formula II being the addition reaction of a compound of the general formula III catalytically influenced with a compound of the general formula IV. This may be due to the acidic character of the compounds of general formula II be explained.

Wie bereits weiter oben angegeben wurde, können die aus der oben beschriebenen Additionsreaktion erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel I in äh sich bekannter Weise hydrolysiert werden. Die Hydrolyse kann unter Verwendung von Säuren durchgeführt werden. < . ' ' ', As already indicated above, the compounds of the general formula II obtained from the addition reaction described above can be hydrolyzed to compounds of the general formula I in a manner known per se. The hydrolysis can be carried out using acids. <. ''',

So erhält man durch Säurehydrölyse einer Verbindung der allgemeinen Formel H eihe entsprechendeAcid hydrolysis gives a compound corresponding to the general formula series

Verbindung der allgemeinen Formel I. Die Hydrolyse kann hierbei sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säureh durchgeführt werden. Als Säuren können beispielsweise Essigsäure, _v^äßrige' Salzsäure, alkoholische Salzsäure wie metnänolisch'e Salzsäure oder äthanolische Salzsäure," ferner ein Gemisch von Essigsäure und Perchlorsäure verwendet werden. Die Stärke der verwendeten Säure stellt hierbei kein kritisches Moment dar, es wird .jedoch die Reaktionsgeschwindigkeit der Hydrolyse mit steigender Stärke der verwendeten Säure größer. Am raschesten reagieren jene Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen beide Substitüenfeh R₂ und R₃ von Wasserstoff verschieden sind. JeneCompound of the general formula I. The hydrolysis can be carried out with both organic and inorganic acids. As acids, for example acetic acid, _v ^ äßrige 'hydrochloric acid, alcoholic hydrochloric acid, such as, further, a mixture of acetic acid and perchloric acid are used metnänolisch'e hydrochloric acid or ethanolic hydrochloric acid ". The strength of the acid used in this case is not a critical moment it is .However The rate of reaction of the hydrolysis increases with increasing strength of the acid used. Those compounds of the general formula II in which both substitutions R ₂ and R ₃ are different from hydrogen react most rapidly

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, zeigen eine geringere Bereitschaft zur Säurehydrolyse, und diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin sowohl R₂ als auch R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, reagieren am langsamsten. Obwohl die Säurehydrolyse bei jeder beliebigen Temperatur durchgeführt werden kann, ist es vorteilhaft, bei erhöhter Temperatur zu arbeiten, da dadurch die Geschwindigkeit der Hydrolysereaktion erhöht wird.Compounds of the general formula II in which one of the two substituents R ₂ and R ₃ denotes a hydrogen atom show less willingness to undergo acid hydrolysis, and those compounds of the general formula II in which both R ₂ and R _{3 denote} a hydrogen atom react on slowest. Although the acid hydrolysis can be carried out at any temperature, it is advantageous to operate at an elevated temperature as this increases the rate of the hydrolysis reaction.

Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können Verbindungen der allgemeinen Formel I direkt aus Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV hergestellt werden, ohne daß hierbei die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II isoliert werden. Dies heißt also, daß das Additionsprodukt einer Verbindung der allgemeinen Formel III und einer Verbindung der allgemeinen Formel IV der Säurehydrolyse in situ und ohne vorherige Isolierung unterworfen wird. Dies kann in einfacher Weise dadurch geschehen, daß man zum Reaktionsgemisch Säure zusetzt.According to one embodiment of the process according to the invention, compounds of the general Formula I can be prepared directly from compounds of the general formulas III and IV, without the intermediates of the general formula II being isolated. So this means that the addition product of a compound of the general formula III and a compound of the general Formula IV is subjected to acid hydrolysis in situ and without prior isolation. this can be done in a simple manner by adding acid to the reaction mixture.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher wenigstens einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Bei dieser Reaktion entsteht ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VIAccording to a preferred embodiment of the process according to the invention, a compound of the general formula III in which at least one of the two substituents R ₂ and R _{3 is} a hydrogen atom is reacted with a compound of the general formula IV. This reaction produces an intermediate of the general formula VI

verestert ist, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIis esterified, i.e. a compound of the general formula VII

C-riC-ri

VIVI

3535

4040

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R₅ ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkyl-, eine niedermolekulare Alkenyl- oder eine Arylgruppe bedeutet.in which R has the meaning given above and R ₅ denotes a hydrogen atom, a low molecular weight alkyl, a low molecular weight alkenyl or an aryl group.

Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI kann dann der Säurehydrolyse unterworfen werden, wodurch man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I erhält. Hierbei kann das Zwischenprodukt, wie oben ausgeführt wurde, vor der Säurehydrolyse isoliert werden, öder es kann die Säurehydrolyse in situ durchgeführt werden.The intermediate of the general formula VI can then be subjected to acid hydrolysis, whereby a corresponding compound of the general formula I is obtained. The intermediate product, as stated above, or it can be isolated prior to acid hydrolysis Acid hydrolysis can be carried out in situ.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von solchen Ausgangsverbindungen, welche zur Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI führen, in welcher R₅ ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare'Alkylgruppe, insbesondere die Isopropylgruppe, bedeutet.The use of those starting compounds which lead to the formation of compounds of the general formula VI in which R ₅ denotes a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl group, in particular the isopropyl group, is particularly preferred.

Gemäß einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion, einer Verbindung der allgemeinen Formel -III mit' einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines Acylierungsmittels, z. B. in Gegenwart eines niedermolekularen Alkanoylanhydrids, durchgeführt. Man erhält hierbei ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II, in der die 9-HydroxygruppeAccording to another embodiment of the method according to the invention, the reaction, a Compound of general formula III with a compound of general formula IV in the presence an acylating agent, e.g. B. in the presence of a low molecular weight alkanoyl anhydride carried out. This gives an intermediate of the general formula II in which the 9-hydroxyl group

(VII)(VII)

in der R, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben und R₆ eine niedermolekulare Alkanoylgruppe bedeutet.in which R, R ₂ and R _{3 have} the meaning given above and R _{6 is} a low molecular weight alkanoyl group.

Wenn man eine solche Verbindung der Säurehydrolyse unter denselben Bedingungen unterwirft, wie sie bei der Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel II zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I angewandt wurden, so zeigt sich, daß die 9-Alkanoyloxygruppe zu einer 9-Hydroxygruppe hydrolysiert wird. Diese gleichzeitige Hydrolyse des Dioxepinringes und der 9-Alkanoyloxygruppe kann mit oder ohne Isolierung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel VII erfolgen.If such a compound is subjected to acid hydrolysis under the same conditions, as in the hydrolysis of a compound of the general formula II to a compound of the general Formula I were applied, it is found that the 9-alkanoyloxy group to a 9-hydroxy group is hydrolyzed. This simultaneous hydrolysis of the dioxepine ring and the 9-alkanoyloxy group can be carried out with or without isolation of the corresponding compound of the general formula VII.

Das beschriebene neue Verfahren führt zur Bildung einer Anzahl von neuen Verbindungen. So sind beispielsweise einige der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III neue Substanzen. Weiter sind unter den durch Addition einer Verbindung der allgemeinen Formel IV erhaltenen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel V neue Verbindungen. Auch unter den Endprodukten' dieser Reaktion, d. h. unter den Verbindungen der allgemeinen Formel II, sind neue Substanzen. Die allgemeine Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel II umfaßt auch Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIThe new process described results in the formation of a number of new compounds. So are for example, some of the starting compounds of the general formula III are new substances. Are further among the intermediates obtained by adding a compound of the general formula IV of the general formula V new compounds. Also among the end products of this reaction, i. H. among the compounds of general formula II are new substances. The general group of Compounds of the general formula II also include compounds of the general formula VIII

(VIII)(VIII)

in der R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, und diese Verbindungen stellen eine bevorzugte Untergruppe dar.in which R, R ₁ and R _{2 have} the meaning given above, and these compounds represent a preferred subgroup.

Es wurde gefunden, daß dann, wenn das erfindungsgemäße Verfahren über.diese Zwischenprodukte geführt wird, und zwar sogfjO-hl mit als auch ohne Isolierung, besonders gute Ausbeuten an den Endprodukten der allgemeinen Formel I erzielt werden.It has been found that when the process according to the invention is carried out via these intermediate products is, namely sogfjO-hl with and without insulation, particularly good yields of the end products of the general formula I can be achieved.

example 1

a) 2,16 g 4-Methyl-5-cyan-oxazol, 2,4 g 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin und 50 mg Trichloressigsäure wurden vermischt, in einem Rohr eingeschlossen und 20 Stunden lang auf 150⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Rohres wurde dieses geöffnet und dasa) 2.16 g of 4-methyl-5-cyano-oxazol, 2,4 g of 4,7-dihydro-l, 3-dioxepin, and 50 mg of trichloroacetic acid were mixed, sealed in a tube and 20 hours at 150 ⁰ C. heated. After the tube had cooled down, it was opened and the

Reaktionsgemisch mit 200 ml Methylenchlorid behandelt. Der dabei verbleibende unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und verworfen. Die erhaltene Lösung wurde mittels eines rotierenden Verdampfers zur Trockene eingedampft, wobei teilweise ein kristalliner Rückstand erhalten wurde. Kristallisation dieses Rückstandes aus Äther ergab rohes l,5-Dihydro-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-oI. Durch Sublimation dieser Substanz im Hochvakuum erhielt man das gereinigte Material mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 176⁰C.Treated reaction mixture with 200 ml of methylene chloride. The insoluble residue which remained was filtered off and discarded. The resulting solution was evaporated to dryness using a rotary evaporator to partially give a crystalline residue. Crystallization of this residue from ether gave crude 1,5-dihydro-8-methylpyrido [3,4-e] [1,3] dioxepin-9-oil. Sublimation of this substance in a high vacuum gave the purified material with a melting point of 175 to 176 ^° C.

b) 100 mg l,5-Dihydro-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]-dioxepin-9-ol wurden in einer geringen Menge heißen absoluten Äthylalkohols gelöst. Nach Zusatz von äthanolischer Salzsäure und Äther und darauffolgender Abkühlung erhielt man l,5-Dihydro-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol-hydrochlorid. Durch Sublimieren dieser Substanz im Vakuum und Kristallisation aus absolutem Äthanol—Äther wurde das gereinigte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 208,5° C erhalten.b) 100 mg of 1,5-dihydro-8-methylpyrido [3,4-e] [1,3] -dioxepin-9-ol were dissolved in a small amount of hot absolute ethyl alcohol. After adding Ethanolic hydrochloric acid and ether and subsequent cooling gave 1,5-dihydro-8-methylpyrido [3,4-e] [1,3] dioxepin-9-ol hydrochloride. By subliming this substance in a vacuum and crystallizing it from absolute ethanol-ether, this became Purified product with a melting point of 208 to 208.5 ° C was obtained.

Example 2

1 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 6 g 4,7-Dihydro-1,3-dioxepin wurden in ein Rohr eingebracht, welches hierauf geschlossen und 17 Stunden auf 180⁰C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in einen 500-ml-Rundkolben gebracht, im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft und der Rückstand in heißer äthanolischer Salzsäure gelöst. Nach Zusatz von Äther und darauffolgender Abkühlung trat Kristallisation ein, und man erhielt rohes l,5-Dihydro-8-methylpyrido[3,4-e]-[l,3]dioxepin-9-ol-hydrochlorid. Durch wiederholte Kristallisation aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und Äther wurde das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 208,5⁰C erhalten.1 ml of 4-methyl-5-cyano-oxazole and 6 g of 4,7-dihydro-1,3-dioxepin were introduced into a tube closed thereto, and 17 hours, heated to 180 ⁰ C. After cooling, the reaction mixture was placed in a 500 ml round bottom flask, completely evaporated to dryness in a high vacuum and the residue was dissolved in hot ethanolic hydrochloric acid. After the addition of ether and subsequent cooling, crystallization occurred and crude 1,5-dihydro-8-methylpyrido [3,4-e] - [1,3] dioxepin-9-ol hydrochloride was obtained. By repeated crystallization from a mixture of absolute ethanol and ether, the pure product was obtained with a melting point of 208 to 208.5 ⁰ C.

Example 3

Es wurden 6 g 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin und 1 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol in einem geschlossenen Rohr 34 Stunden lang auf 180⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in einen 500-ml-Rundkolben eingebracht und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml heißem Essigsäureanhydrid aufgelöst und die Lösung 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand wiederholt mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden nach Behandlung mit Kohle und Magnesiumsulfat vollständig zur Trockene eingedampft. Durch Behandlung^des Rückstandes mit äthanolischer''Salzsäure und Äther wurde das reine Acetat von !,S-Dihydro-S-methylpyridoP^et-' [l,3]dioxepin-9-ol-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 195° C erhalten.6 g of 4,7-dihydro-1,3-dioxepin and 1 ml of 4-methyl-5-cyano-oxazole were ^{heated to 180 °} C. for 34 hours in a closed tube. After cooling, the reaction mixture was placed in a 500 ml round bottom flask and evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 250 ml of hot acetic anhydride and the solution was refluxed for 1 hour. After removal of the solvent under reduced pressure, the residue was extracted repeatedly with ether and the combined extracts were completely evaporated to dryness after treatment with charcoal and magnesium sulfate. By treating the residue with ethanolic hydrochloric acid and ether, the pure acetate of!, S-dihydro-S-methylpyridoP ^ et- '[l, 3] dioxepin-9-ol hydrochloride was obtained in the form of white crystals with a melting point from 194 to 195 ° C.

B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4

a) Es wurde 1 g des Acetats von l,5-Dihydro-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol-hydrochlorid in 20 ml Wasser aufgelöst,und derφΗ-Wert der Lösung mit Natriumhydroxydiauf 7 eingestellt. Die neutralisierte Lösung wurde hierauf wiederholt mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äther—Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60° C) kristallisiert, wobei das reine Acetat von 1,5-Dihydro-8 - methylpyrido[3,4 - e][l,3]dioxepin - 9 - öl vom Schmelzpunkt 86,5 bis 87,5° C erhalten wurde.a) There was 1 g of the acetate of l, 5-dihydro-8-methylpyrido [3,4-e] [l, 3] dioxepin-9-ol hydrochloride dissolved in 20 ml of water, and the φΗ value of the solution adjusted to 7 with sodium hydroxide. The neutralized solution was then repeated with ether extracted and the combined extracts were dried over magnesium sulfate. The solution obtained was evaporated to dryness and the residue from ether-petroleum ether (boiling point 30 to 60 ° C) crystallized, whereby the pure acetate of 1,5-dihydro-8 - methylpyrido [3,4 - e] [l, 3] dioxepin - 9 - oil from Melting point 86.5 to 87.5 ° C was obtained.

b) Es wurden 50 mg !,S-Dihydro-S-methylpyrido-[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol in einem Gemisch von 5 ml Essigsäure, 1 ml Wasser und 0,1 ml Perchlorsäure (72%) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus äthanolischer Salzsäure wurde rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197⁰C (unter Zersetzung) erhalten. Durch Umkristallisation aus Äthanol wurde die reine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 209⁰C (unter Zersetzung) erhalten.b) There were 50 mg of I, S-dihydro-S-methylpyrido- [3,4-e] [1,3] dioxepin-9-ol in a mixture of 5 ml of acetic acid, 1 ml of water and 0.1 ml of perchloric acid (72%) solved. The resulting solution was refluxed for 3 hours. After evaporation of the solvent in vacuo and crystallization of the residue from ethanolic hydrochloric acid crude pyridoxine hydrochloride was obtained with a melting point of 197 ⁰ C (with decomposition). The pure substance with a melting point of 208 to 209 ^° C. (with decomposition) was obtained by recrystallization from ethanol.

B' e i s ρ i e 1 5B 'e i s ρ i e 1 5

a) Es wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 25,6 g 4,7 - Dihydro - 2 - isopropyl -1,3 - dioxepin in einem geschlossenen Rohr 48 Stunden lang auf 180⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde in 800 ml Äther aufgelöst und der unlösliche Teil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Zusatz von Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60⁰C) trat Kristallisation ein, und man erhielt rohes l,5-Dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol.Nach zweimaligem Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel erhielt man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 164,5° C.a) There was added 3 ml of 4-methyl-5-cyano-oxazole and 25.6 g of 4,7 - dihydro - 2 - dioxepin heated in a sealed tube for 48 hours at 180 ⁰ C - isopropyl -1,3. After cooling, the reaction mixture was evaporated completely to dryness in a high vacuum. The residue obtained in this way was dissolved in 800 ml of ether and the insoluble part was filtered off and discarded. The filtrate was treated with charcoal and magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. After addition of petroleum ether (boiling point 30 to 60 ⁰ C) entered crystallization, and to yield crude l 5-dihydro-3-isopropyl-8-methyl-pyrido [3,4-e] [l, 3] dioxepin-9-ol After recrystallizing twice from the same solvent, the pure product was obtained with a melting point of 164 to 164.5 ° C.

b) Es wurden 500 mg 1,5 -Dihydro -3 - isopropyl 8-methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol in 300 ml Äther gelöst. Nach Zusatz von alkoholischer Salzsäure zu der erhaltenen Lösung trat Ausfällung von l,5-Dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]-dioxepin-9-ol-hydrochlorid ein. Durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhielt man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 191⁰C (unter Zersetzung).b) 500 mg of 1,5-dihydro -3 - isopropyl 8-methylpyrido [3,4-e] [1,3] dioxepin-9-ol were dissolved in 300 ml of ether. After the addition of alcoholic hydrochloric acid to the solution obtained, precipitation of 1,5-dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido [3,4-e] [1,3] -dioxepin-9-ol hydrochloride occurred. The pure product with a melting point of 190 to 191 ^° C. (with decomposition) was obtained by recrystallization from absolute ethanol.

c) 200 mg 1,5 - Dihydro - 3 - isopropyl - 8 - methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol wurden 30 Minuten lang mit Essigsäureanhydrid unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand in Äther aufgelöst, das Lösungsmittel mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wurde durch die ätherische Lösung Chlorwasserstoffgas geleitet, wobei man ein amorphes Hydrochlorid erhielt, welches aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und Äther auskristallisierte. Das so erhaltene kristalline Acetat von l,5-Dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido[3,4-e]-[l,3]dioxepin-9-öl-hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 173 bis 173,5⁰C.c) 200 mg of 1,5-dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido [3,4-e] [1,3] dioxepin-9-ol were refluxed with acetic anhydride for 30 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ether, the solvent was extracted with aqueous sodium bicarbonate solution, washed with water and dried over sodium sulfate. Hydrogen chloride gas was then passed through the ethereal solution, giving an amorphous hydrochloride which crystallized from a mixture of absolute ethanol and ether. The thus obtained crystalline acetate of l, 5-dihydro-3-isopropyl-8-methyl-pyrido [3,4-e] - [l, 3] dioxepin-9-oil-hydrochloride had a melting point of 173 to 173.5 ⁰ C .

d) Es -wurden 200mg l,5-Dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-pl in 20mld) There were 200 mg of 1,5-dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido [3,4-e] [1,3] dioxepin-9-pl in 20ml

1 η-Salzsäure gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde am Dampfbad 15 Minuten erhitzt und zur Trockene eingedampft, wobei man rohes PyridoxiiihydrochJorid erhielt. Dieses wurde durch Kristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt. ^! 1 η-hydrochloric acid dissolved. The resulting solution was heated on the steam bath for 15 minutes and evaporated to dryness to give crude pyridoxyhydrochloride. This was purified by crystallization from absolute ethanol. ^!

,,

Examples

a) Es wurden 1 ml 4-Methyl-5-cyan-dxazol und 10,6 g 4,7-Dihydro-2-phenyl-l,3-dioxepin in einema) There were 1 ml of 4-methyl-5-cyano-dxazole and 10.6 g of 4,7-dihydro-2-phenyl-1,3-dioxepin in one

009 546/418009 546/418

1 44b ÖÖZ1 44b ÖÖZ

geschlossenen Rohr 51 Stunden lang auf 180⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mit 500 ml Äther extrahiert, der unlösliche Teil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und im Vakuum unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert und das Produkt mit Äther eluiert. Durch Kristallisation aus Äther wurde !,S-Dihydro-S-methyl-S-phenylpyrido-[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol erhalten, welches durch zweimalige Umkristallisation aus Äther—Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60° C) gereinigt wurde. Der Schmelzpunkt des gereinigten Produktes betrug 160 bis 160,5° C.closed tube ^{heated to 180 0} C for 51 hours. After cooling, the reaction mixture was evaporated completely to dryness in a high vacuum. The residue obtained in this way was extracted with 500 ml of ether, and the insoluble part was filtered off and discarded. The filtrate was treated with charcoal and magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo using a rotary evaporator. The residue was chromatographed over silica gel and the product eluted with ether. Crystallization from ether gave!, S-dihydro-S-methyl-S-phenylpyrido- [3,4-e] [l, 3] dioxepin-9-ol, which was obtained by recrystallizing twice from ether-petroleum ether (boiling point 30 to 60 ° C). The melting point of the purified product was 160 to 160.5 ° C.

b) Es wurde eine Lösung von 100 mg 1,5-Dihydro-8 - methyl - 3 - phenylpyrido[3,4- e][l ,3]dioxepin - 9 - öl in 10 ml 1 n-Salzsäure 15 Minuten lang am Dampfbad erhitzt. Der nach dem Eindampfen der wäßrigen Lösung erhaltene Rückstand wurde aus absolutem Äthanol kristallisiert, wobei man kristallines rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 203⁰C erhielt, welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.b) A solution of 100 mg of 1,5-dihydro-8-methyl-3-phenylpyrido [3,4-e] [l, 3] dioxepin-9-oil in 10 ml of 1N hydrochloric acid was used for 15 minutes Steam bath heated. The residue obtained after evaporation of the aqueous solution was crystallized from absolute ethanol, resulting in crystalline crude pyridoxine hydrochloride with a melting point of 202 to 203 ^° C., which was purified by recrystallization from absolute ethanol.

Example 7

a) Es wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 30,3 g 4',7'- Dihydrospiro[cyclohexan -1,2'[1,3] - dioxepin] in einem geschlossenen Rohr 40 Stunden lang auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert, der unlösliche Teil wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Zusatz von Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60⁰C) trat Kristallisation ein, und man erhielt rohes l',5' - Dihydro - 8' - methylspiro[cyclohexan-3'-pyrido[3,4-e][l,3]dioxepin]-9'-ol. Durch Umkristallisation aus demselben Lösungsmittel erhielt man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 169° C (im Vakuum).a) There were 3 ml of 4-methyl-5-cyano-oxazole and 30.3 g of 4 ', 7'-dihydrospiro [cyclohexane -1,2' [1,3] - dioxepin] in a closed tube for 40 hours Heated to 180 ° C. After cooling, the reaction mixture was evaporated completely to dryness in a high vacuum. The residue obtained in this way was extracted with 800 ml of ether, the insoluble part was filtered off and discarded. The filtrate was treated with charcoal and magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. After addition of petroleum ether (boiling point 30 to 60 ⁰ C) crystallization occurred and there was obtained crude l ', 5' - dihydro - 8 '- methylspiro [cyclohexane-3'-pyrido [3,4-e] [l, 3 ] dioxepin] -9'-ol. Recrystallization from the same solvent gave the pure product with a melting point of 167 to 169 ° C. (in vacuo).

b) Es wurden 100 mg l',5'-Dihydro-8'-methylspiro-[cyclohexan - 3' - pyrido[3,4 - e][l,3]dioxepin] - 9' - öl in 10 ml 1 η-Salzsäure gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde am Dampfbad 15 Minuten erhitzt und hierauf zur Trockene eingedampft, wobei rohes Pyridoxinhydrochlorid erhalten wurde. Dieses wurde durch Kristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt.b) There were 100 mg of l ', 5'-dihydro-8'-methylspiro- [cyclohexane - 3 '- pyrido [3,4 - e] [l, 3] dioxepin] - 9' - oil dissolved in 10 ml of 1 η-hydrochloric acid. The solution thus obtained was heated on a steam bath for 15 minutes and then evaporated to dryness, leaving crude pyridoxine hydrochloride was obtained. This was purified by crystallization from absolute ethanol.

Beispiel ',^l,p;'- Example ', ^l , p;' -

In einem geschlossenen Rohr wurden 1 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 8,5 g 4,7-Dihydro-2-isopropyl-1,3-dioxepin 64 Stunden lang auf 180⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in einen 500-ml-Rundkolben eingebracht und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit Kohle behandelt und vollständig zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml heißer 1 η-Salzsäure aufgelöst und die Lösung zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes wurde kristallines rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 203⁰C (unter Zersetzung) erhalten, welches durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt wurde.In a sealed tube was added 1 ml of 4-methyl-5-cyano-oxazol and isopropyl-4,7-dihydro-2-1,3-dioxepin 8.5 g heated for 64 hours at 180 ⁰ C. After cooling, the reaction mixture was placed in a 500 ml round bottom flask and evaporated to dryness. The residue was dissolved in ethyl acetate, treated with charcoal and evaporated completely to dryness. The residue obtained in this way was dissolved in 50 ml of hot 1η hydrochloric acid and the solution was evaporated to dryness. Crystallization of the residue gave crystalline crude pyridoxine hydrochloride with a melting point of 202 to 203 ^° C. (with decomposition), which was purified by recrystallization from ethanol.

Example 9

In einem geschlossenen Rohr wurden 2 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 21,2g 4,7-Dihydro-2-phenyl-1,3-dioxepin 34 Stunden lang auf. 180⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft.In a closed tube, 2 ml of 4-methyl-5-cyano-oxazole and 21.2 g of 4,7-dihydro-2-phenyl-1,3-dioxepin were on for 34 hours. 180 ⁰ C heated. After cooling, the reaction mixture was evaporated completely to dryness in a high vacuum.

Der erhaltene Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert und der unlösliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und im Vakuum unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers zur Trokkene eingedampft. Die Behandlung des Rückstandes mit äthanolischer Salzsäure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199° C (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.The residue obtained was extracted with 800 ml of ether and the insoluble fraction was filtered off and discarded. The filtrate was treated with charcoal and magnesium sulfate, filtered and vacuumed Evaporated to dry using a rotating evaporator. Treatment of the residue with ethanolic hydrochloric acid gave directly crystalline, crude pyridoxine hydrochloride with a melting point from 197 to 199 ° C (with decomposition), which is purified by recrystallization from absolute ethanol would.

Beispiel 10Example 10

Es wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 30,3 g 4',7' - Dihydrospiro[cyclohexan -1,2'[1,3] - dioxepin] in einem geschlossenen Rohr 40 Stunden lang auf 180⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trokkene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert und der unlösliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Behandlung des Rückstandes mit äthanolischer Salzsäure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid ;- mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 203° C (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.3 ml of 4-methyl-5-cyano-oxazole and 30.3 g of 4 ', 7' - dihydrospiro [cyclohexane -1,2 '[1,3] - dioxepine] in a sealed tube long 40 hours 180 ⁰ C heated. After cooling, the reaction mixture was evaporated completely to dryness in a high vacuum. The remaining residue was extracted with 800 ml of ether and the insoluble fraction was filtered off and discarded. The filtrate was treated with charcoal and magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness using a rotary evaporator in vacuo. Treatment of the residue with ethanolic hydrochloric acid gave directly crystalline, crude pyridoxine hydrochloride - with a melting point of 201 to 203 ° C (with decomposition), which was purified by recrystallization from absolute ethanol.

.₀ Beispielll. ₀ example

In einem geschlossenen Rohr wurden 3 ml 4-Methyls'cyan-oxazol und 25,2 g 4,7-Dihydro-2-propenyl-1,3-dioxepin 17 Stunden lang auf 180⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert und der unlösliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers im Vakuum zur Trokkene eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert und das Produkt mit Äther eluiert. Es wurde^nicht versucht,,das Zwischenprodukt (,yyppypyPX^ß] dioxepin-9-ol) zu kristallisieren. Die Behandlurig*^!mit äthanolischer Salzsäure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 204⁰C (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde. - - ■In a sealed tube 3 mL of 4-oxazol-Methyls'cyan were Dihydro-2-propenyl-4,7-1,3-dioxepin heated and 25.2 g of 17 hours at 180 ⁰ C. After cooling, the reaction mixture was evaporated completely to dryness in a high vacuum. The remaining residue was extracted with 800 ml of ether and the insoluble fraction was filtered off and discarded. The filtrate was treated with charcoal and magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness using a rotary evaporator in vacuo. The residue was chromatographed over silica gel and the product eluted with ether. No attempt was made to crystallize the intermediate (, yyppypyPX ^ ß] dioxepin-9-ol). The treatment * ^! with ethanolic hydrochloric acid gave directly crystalline, crude pyridoxine hydrochloride with a melting point of 202 to 204 ⁰ C (with decomposition), which was purified by recrystallization from absolute ethanol. - - ■

Beispiel 12 ■ 'Example 12 ■ '

a) Es wurde ein Gemisch·'-von 300 g cis-2-Buten-a) There was a mixture of 300 g of cis-2-butene

1,4-diol, 3 1 Aceton, 200 g wasserfreiem Natriumsulfat und 13 ml konzentrierter Schwefelsäure 21 Stunt den lang gerührt. Hierauf wurde das Gemisch .durch1,4-diol, 3 liters of acetone, 200 g of anhydrous sodium sulfate and 13 ml of concentrated sulfuric acid 21 stunt stirred for a long time. The mixture was then .by

.. Zugabe von 500 g Bleicarbonat · unter 20stündigem Rühren neutralisiert. Dann wurden die.. Addition of 500 g lead carbonate · less than 20 hours Stirring neutralized. Then the

geschiedenen anorganischen Salze abfiltriert, und das Filtrat wurde mit 125 g wasserfreiem Kaliumcarbonat IV2 Stunden lang gerührt. Die filtrierte Lösung wurde unter Normaldruck eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Die bei 45 bis 51,5°C/20,5bis22mmHg siedende Fraktion wurde gesammelt und bei Normaldruck fraktioniert, wobei man 4,7-Dihydro-2,2-dimethyl-l,3-dioxepin in Form einer farblosen Flüssigkeit erhielt. Siedepunkt 144,5 bis 147°C/755 mm Hg, nf⁵= 1,4465.separated inorganic salts were filtered off, and the filtrate was stirred with 125 g of anhydrous potassium carbonate IV for 2 hours. The filtered solution was evaporated under normal pressure and the residue obtained was distilled in vacuo. The fraction boiling at 45 to 51.5 ° C / 20.5 to 22 mmHg was collected and fractionated at normal pressure, 4,7-dihydro-2,2-dimethyl-1,3-dioxepin being obtained in the form of a colorless liquid. Boiling point 144.5 to 147 ° C / 755 mm Hg, nf ⁵ = 1.4465.

b) In einem geschlossenen Rohr wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 23,1 g 4,7-Dihydro-2,2-dimethyl-l,3-dioxepin 34 Stunden lang auf 18O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert und der unlösliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers im Vakuum zur Trockene eingedampft. Es wurde nicht versucht, das Zwischenprodukt (l,5-Dihydro-3,3,8-trimethylpyrido[3,4 - e][ 1,3]dioxepin - 9 - öl) auszukristallisieren. Die Behandlung mit äthanolischer Salzsäure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 202,5° C (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.b) In a sealed tube were-methyl-5-cyano-oxazol 4 and 23.1 g of 4,7-dihydro-2,2-dimethyl-l heated for 3 ml, 3-dioxepin for 34 hours at 18O ⁰ C. After cooling, the reaction mixture was evaporated completely to dryness in a high vacuum. The remaining residue was extracted with 800 ml of ether and the insoluble fraction was filtered off and discarded. The filtrate was treated with charcoal and magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness using a rotary evaporator in vacuo. No attempt was made to crystallize out the intermediate product (1,5-dihydro-3,3,8-trimethylpyrido [3,4 - e] [1,3] dioxepin - 9 - oil). Treatment with ethanolic hydrochloric acid gave directly crystalline, crude pyridoxine hydrochloride with a melting point of 202 to 202.5 ° C. (with decomposition), which was purified by recrystallization from absolute ethanol.

B e i s ρ i e1 13B e i s ρ i e1 13

In einem Autoklav wurde ein Gemisch aus 4-Methyl-5-äthoxyoxazol (6,4 g) und 4,7-Dihydro-2-isopropyl-1,3-dioxepin (42,6 g) 30 Stunden lang auf 180⁰C erhitzt. Nach dem-,Abkühlen wurde der Autoklav mit etwa 135 ml Methanol ausgespült. Man erhielt auf diese Weise eine dunkle Lösung von 1,5-Dihydro-3-isopropyl - 8 - methylpyrido[3,4 - e][l,3]dioxepin - 9 - öl, welche im Vakuum eingeengt wurde. Der verbleibende dunkle viskose Rückstand wurde in 25 ml 2n-Salzsäure aufgelöst und die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit 25 ml äthanolischer Salzsäure (37%) und 7 ml Wasser versetzt. Es trat sofort Kristallisation von Pyridoxinhydrochlorid ein. Hierauf wurde das Gemisch auf O⁰C abgekühlt, mehrere Stunden lang bei dieser Temperatur belassen und filtriert. Das so erhaltene Pyridoxinhydrochlorid wies einen Schmelzpunkt von 194,5 bis 196° C (nicht korrigiert) auf.In an autoclave, a mixture of 4-methyl-5-äthoxyoxazol (6.4 g) and 4,7-isopropyl-1,3-dihydro-2-dioxepin was (42.6 g) was heated for 30 hours at 180 ⁰ C. . After cooling, the autoclave was rinsed out with about 135 ml of methanol. In this way, a dark solution of 1,5-dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido [3,4-e] [1,3] dioxepin-9-oil, which was concentrated in vacuo. The remaining dark, viscous residue was dissolved in 25 ml of 2N hydrochloric acid and the resulting solution was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 25 ml of ethanol and 25 ml of ethanolic hydrochloric acid (37%) and 7 ml of water were added to the solution. Crystallization of pyridoxine hydrochloride occurred immediately. The mixture was then ^{cooled to 0} ° C., left at this temperature for several hours and filtered. The pyridoxine hydrochloride obtained in this way had a melting point of 194.5 to 196 ° C. (uncorrected).

Beispiel 14Example 14

Es wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 18 g 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin 7 Tage lang auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft und der verbleibende Rückstand in heißer.,s|thanolischer Salzsäure aufgelöst. Nach Zugabe¹'von Äther und darauffolgendem Abkühlen kristallisierte rohes 1,5 - Dihydro - 8 - methylpyrido-[3,4-e][l,4]dioxepin-9-ol-hydrochlorid aus. Wiederholte Kristallisation aus einem Gemisch yon absolutem Äthanol und Äther ergab das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 208,5⁰C.3 ml of 4-methyl-5-cyano-oxazole and 18 g of 4,7-dihydro-l, 3-dioxepin 7 days heated to 100 ⁰ C long. After cooling, the reaction mixture was completely evaporated to dryness in a high vacuum and the residue that remained was dissolved in hot, ethanolic hydrochloric acid. After adding ¹ 'of ether and subsequent cooling, crude 1,5-dihydro-8-methylpyrido- [3,4-e] [1,4] dioxepin-9-ol hydrochloride crystallized out. Repeated crystallization from a mixture of absolute ethanol and yon ether gave the pure product with a melting point of 208 to 208.5 ⁰ C.

65 Beispiel 15 65 Example 15

Es wurden 400 mg des Acetats von 1,5-Dihydro-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol-hydrochlo- rid in 20 ml einer 12normalen methanolischen Salzsäure aufgelöst und die Lösung 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisierte Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 208⁰C (unter Zersetzung) aus.400 mg of the acetate of 1,5-dihydro-8-methylpyrido [3,4-e] [1,3] dioxepin-9-ol hydrochloride were dissolved in 20 ml of 12 normal methanolic hydrochloric acid and the solution was dissolved for 16 hours heated under reflux for a long time. After cooling, pyridoxine hydrochloride crystallized out with a melting point of 207 to 208 ^° C. (with decomposition).

Beispiel 16Example 16

IO In einem Autoklav wurde eine Lösung von 24,0 g 4-Methyl-5-methoxyoxazol in 180,9 g 4,7-Dihydro-2-isopropyl-l,3-dioxepin 24 Stunden lang auf 180⁰C erhitzt. Das sich intermediär bildende 1,5-Dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol wurde nicht isoliert, sondern es wurde vielmehr das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, um das überschüssige 2-Isopropyl-l,3-dioxep-5-en zu entfernen. Der verbleibende dunkle Rückstand wurde mit 150 ml einer 3 η-Salzsäure versetzt. Hierauf wurde das Gemisch am Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde in 200 ml alkoholischer Salzsäure (18%) gelöst und auf 0⁰C abgekühlt. Nach Filtration wurde Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 196° C (nicht korrigiert) erhalten, welches den Schmelzpunkt einer authentischen Probe von Pyridoxinhydrochlorid nicht veränderte. IO In an autoclave, a solution of 24.0 g of 4-methyl-5-methoxyoxazole in 180.9 g of 4,7-dihydro-2-isopropyl-l, 3-dioxepin 24 hours was heated to 180 ⁰ C long. The intermediate 1,5-dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido [3,4-e] [1,3] dioxepin-9-ol was not isolated, but rather the reaction mixture was evaporated in vacuo to remove the Remove excess 2-isopropyl-1,3-dioxep-5-ene. The remaining dark residue was mixed with 150 ml of a 3η hydrochloric acid. The mixture was then heated on the steam bath for 30 minutes and evaporated in vacuo. The remaining residue was dissolved in 200 ml of alcoholic hydrochloric acid (18%) and cooled to 0 ⁰ C. After filtration, pyridoxine hydrochloride with a melting point of 195 to 196 ° C. (uncorrected) was obtained, which did not change the melting point of an authentic sample of pyridoxine hydrochloride.

Das im obigen Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 4-Methyl-5-methoxyoxazol kann wie folgt erhalten werden: Es werden 20 g des Methylesters von N-Formyl-alanin in 200 ml trockenem Chloroform mit 80 g Phosphorpentoxyd versetzt, worauf am Rückfluß 5 Stunden lang gerührt wird. Das erhaltene Gemisch wird hierauf mit Eis.und 2 n-Natronlauge zersetzt, und es wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand destilliert, und man erhält 3,24 g 4-Methyl-5-methoxyoxazol mit einem Siedepunkt von 140 bis 142°C/760mm.The 4-methyl-5-methoxyoxazole used as the starting compound in the above example can be as follows are obtained: There are 20 g of the methyl ester of N-formylalanine in 200 ml of dry chloroform 80 g of phosphorus pentoxide are added and the mixture is stirred under reflux for 5 hours. The received The mixture is then decomposed with ice and 2N sodium hydroxide solution, and it is extracted twice with chloroform. After the chloroform has been evaporated off, the residue is distilled, and 3.24 g of 4-methyl-5-methoxyoxazole are obtained with a boiling point of 140 to 142 ° C / 760mm.

Claims

Patent claims:
1. Process for the preparation of pyridine derivative

45 th of the general formula I CH ₇ OH

in which R is a low molecular weight alkyl group and acid addition salts thereof, characterized in that a 4,7-dihydro-l, 3-dioxepin of the general formula III, - ,,.

(in)(in)

/CH₂^-O R₂ / CH ₂ ^ -OR ₂

HC \ /HC \ /

Il cIl c

HC / \HC / \

^XCH₂— O R₃ ^X CH ₂ - OR ₃

in which R ₂ and R ₃ each represent a hydrogen atom, a low molecular weight alkyl, low molecular weight alkenyl or aryl group or the two substituents R ₂ and R ₃ together are a low molecular weight

1 445 88z

Alkylene group mean with an oxazole the general formula IV

N-

-R

(IV)

in which R is a low molecular weight alkyl group and R _{4 is} a low molecular weight alkoxy group or the cyano group, implemented by subjecting the reaction product to acid hydrolysis in a known manner υM

holder-.' Base, if appropriate, in an acid addition compound convicted.

2. The method according to claim 1, characterized in that that the reaction is carried out under the conditions of hydrolysis, the Reaction product is not isolated.

3. The method according to claim 1, characterized in that that the reaction is carried out in the presence of a low molecular weight acylating agent will.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the reaction at an elevated temperature, preferably at a temperature above about 80 ⁰ C, but below about 250 ⁰ C, is carried out.