DE1002757B

DE1002757B - Process for the preparation of 4, 17 (20) -Pregnadien-11ª ‡, 21-diol-3-one and its acylates

Info

Publication number: DE1002757B
Application number: DEU2374A
Authority: DE
Inventors: John Alexander Hogg; Philip Franklin Beal; Frank Harris Lincoln Jun
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1952-08-30
Filing date: 1953-08-29
Publication date: 1957-02-21

Description

Verfahren zur Herstellung von 4, 17(20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on und dessen Acylaten Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des neuen 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-ons und seiner Acylate.Process for the preparation of 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one and its acylates. The present invention relates to a method for Preparation of the new 4, 17 (20) -pregnadien-11 a, 21-diol-3-one and its acylates.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden: in dem R, R' und R" Wasserstoff oder Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.The process according to the invention can be represented by the following reaction scheme: in which R, R 'and R "denote hydrogen or alkyl radicals with preferably 1 to 8 carbon atoms inclusive.

Das erfindungsgemäß erhältliche 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on und dessen Acylate werden durch die folgende Formel CH, - O -. R' I i CH _ CH31 R0 i CH, _ 0 V dargestellt, in der R und R' Wasserstoff oder Acylreste von Carbonsäuren mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.The 4, 17 (20) -pregnadien-11a, 21-diol-3-one obtainable according to the invention and its acylates are obtained by the following formula CH, - O -. R ' I. i CH _ CH31 R0 i CH, _ 0 V in which R and R 'are hydrogen or acyl radicals of carboxylic acids having 1 to 8 carbon atoms inclusive.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine 4,17(20)-Pregnadien-lla-ol-3-on-21-carbonsäure oder deren Alkylester (I) mit einem Alkan-a-diol oder einem Alkan=ß-diol, z. B. einem Glykol, in Anwesenheit eines Säurekatalysators zu einen in 3-Stellung cyclisch ketalisierten 4, 17(20)-Pregnadien-lla-ol-3-on-21-carbonsäure bzw. deren Ester umgesetzt. Die in einem organischen Lösungsmittel erfolgende Umsetzung der ketalisierten Verbindung mit Lithiümaluminiumhydrid und nachfolgende milde wäßrige, Hydrolyse des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids oder organischen Lithiumkomplexes ergibt ein in 3-Stellung cyclisch ketalisiertes 4, 17 (20)-Pregnadien-11a, 21-diol-3-on (III), welches zur Reinigung, Identifizierung oder für. andere Zwecke isoliert werden kann. Die Hydrolyse dieser Verbindung mit wäßriger Säure führt zum 4, 17 (20)-Pregnadienlla, 21-diol-3-on (IV).A 4,17 (20) -Pregnadien-lla-ol-3-one-21-carboxylic acid is obtained by the process according to the invention or their alkyl esters (I) with an alkane-α-diol or an alkane = β-diol, e.g. B. a glycol, cyclic to one in the 3-position in the presence of an acid catalyst ketalized 4, 17 (20) -Pregnadien-lla-ol-3-one-21-carboxylic acid or its ester reacted. The reaction of the ketalized compound in an organic solvent with lithium aluminum hydride and subsequent mild aqueous hydrolysis of the excess Lithium aluminum hydride or organic lithium complex gives one in the 3-position cyclically ketalized 4, 17 (20) -Pregnadien-11a, 21-diol-3-one (III), which is used for Cleaning, identification or for. other purposes can be isolated. The hydrolysis this compound with aqueous acid leads to 4, 17 (20) -Pregnadienlla, 21-diol-3-one (IV).

Dieses oder seine Acylate können in Cortison umgewandelt werden, und zwar durch Behandlung mit Osmiumtetroxyd (Prins und Reichstein, Helv. Chim. Acta, Bd.25, 1942, S.300; Ruzicka und Mueller, Helv. Chim. Acta, Bd.22, 1939, S.755) und nachfolgende Oxydation der 11 a-ständigen Oxygruppe mit Chromsäure.This or its acylates can be converted into cortisone, and by treatment with osmium tetroxide (Prins and Reichstein, Helv. Chim. Acta, Vol. 25, 1942, p.300; Ruzicka and Mueller, Helv. Chim. Acta, Vol. 22, 1939, p.755) and subsequent oxidation of the 11 a oxy group with chromic acid.

Es ist zwar bekannt, daß man Steroidketone ketalisieren und die erhaltenen -Ketale unter Rückbildung der Ketalgruppe hydrolysieren kann. Ebenso ist bekannt, daß man durch Reduktion einer Carboxylgruppe einen primären Alkohol erhalten kann. Die zum Schutz der 3ständigen Ketogruppe durchgeführte Ketalisierung einer 4,17 (20)-Pregnadien-lla-ol-3-on-21-carbonsäure oder ihrer Ester mit nachfolgender Reduktion der 21ständigen Carboxylgruppe und Hydrolyse der 3ständigen Ketalgruppe war jedoch nicht bekannt. Das auf dem erfindungsgemäßen Wege erhaltene neue 4,17 (20)-PregDadien-11 a, 21-diol-3-on stellt einen außerordentlich günstigen Ausgangsstoff für die Synthese des Cortisons dar. Unter Verwendung dieser neuen Verbindung kann Cortison auf wesentlich kürzerem Wege dargestellt werden, als dies bisher aus billigen und leicht zugänglichen Ausgangsstoffen möglich war, so daß das erfindungsgemäße Verfahren bei der Herstellung von Cortison zu einer erheblichen Ersparnis an Arbeits- und Kostenaufwand führt.It is known that one ketalize steroid ketones and the obtained - Can hydrolyze ketals with regression of the ketal group. It is also known that one can obtain a primary alcohol by reducing a carboxyl group. The ketalization carried out to protect the 3-position keto group of a 4.17 (20) -Pregnadien-lla-ol-3-one-21-carboxylic acid or its esters with subsequent reduction of the 21-position carboxyl group and hydrolysis of the 3-position ketal group was not known. The new 4,17 (20) -PregDadien-11 obtained by the route according to the invention a, 21-diol-3-one is an extremely favorable starting material for the synthesis of cortisone. Using this new compound, cortisone can act on essential can be presented in a shorter way than previously from cheap and easily accessible Starting materials was possible, so that the process according to the invention in the production of cortisone leads to a considerable saving in labor and costs.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäureester (I) werden hergestellt, indem man 11 a-Oxyprogesteron, z. B. mit Athyloxalat in Gegenwart einer kleinen Menge Natrium, zum Natriumenolat des 11 a-oxy-21-äthoxyoxalylprogesterons umsetzt. Diese Verbindung kann durch tropfenweise Zugabe von z. B. 2 Moläquivalenten Brom dihalogeniert werden. Das erhaltene 11 a-Oxy-21, 21-dihalogen-21-carbonyl-oxy-progesteron der Formel in der X ein Halogen mit einem Atomgewicht von 35 bis 127 einschließlich, d. h. Chlor, Brom oder Jod, und R Wasserstoff oder einen Rest mit der Formel bedeutet, in der R' ein Kohlenwasserstoffrest ist, mit einer Base, z. B. einem Alkalimetallalkoholat in Anwesenheit von Hydroxyl- oder Alkoxyionen, unter Bildung des als Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäureestern (I) umsetzt.The 4, 17 (20) -pregnadien-11-ol-3-one-21-carboxylic acid esters (I) used as starting material are prepared by adding 11 a-oxyprogesterone, e.g. B. with ethyloxalate in the presence of a small amount of sodium, to the sodium enolate of 11-a-oxy-21-ethoxyoxalylprogesterone. This compound can be prepared by adding dropwise e.g. B. 2 molar equivalents of bromine are dihalogenated. The obtained 11 a-Oxy-21, 21-dihalogen-21-carbonyl-oxy-progesterone of the formula in which X is a halogen with an atomic weight of 35 to 127 inclusive, ie chlorine, bromine or iodine, and R is hydrogen or a radical having the formula means in which R 'is a hydrocarbon radical, with a base, e.g. B. an alkali metal alcoholate in the presence of hydroxyl or alkoxy ions, with the formation of the 4, 17 (20) -Pregnadien-11-ol-3-one-21-carboxylic acid esters (I) used as starting material for the process according to the invention.

Bei der Durchführung der ersten Verfahrensstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das vorstehend beschriebene Ausgangssteroid (I) in bekannter Weise in Anwesenheit eines Säurekatalysators, z. B. von Chlorwasserstoff, und vorteilhaft eines inerten organischen Reaktionsmediums bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels etwa'-/, Stunde bis etwa 18 Stunden oder länger mit einem Alkan-a-diol oder einem Alkan-ß-diol in Berührung gebracht, wobei man einen in 3-Stellung cyclisch ketalisierten 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäureester (1I) erhält. Wird das während der Reaktion gebildete Wasser fortlaufend entfernt, dann bevorzugt man als Reaktionszeit diejenige, die erforderlich ist, um etwa 1 Moläquivalent Wasser je 12o1 Steroid aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Wenn das Ausgangssteroid eine freie Säure ist, kann die Säuregruppe dabei bis zu einem gewissen Grade durch das Alkandiol zu einem Glykolester verestert werden. Durch die Behandlung des Reaktionsgemisches mit wäßriger oder alkoholischer Base, vorzugsweise mit einer Alkalimetallbase, und anschließende Freisetzung der freien Säure aus dem so erhaltenen Salz, wobei die Hydrolyse des Ketalrestes sorgfältig vermieden wird, erhält man das im wesentlichen reine Produkt (II), in dem R Wasserstoff bedeutet, d. h., man erhält eine freie Säure.When carrying out the first process stage of the invention The above-described starting steroid (I) is processed in a known manner in the presence of an acid catalyst, e.g. B. of hydrogen chloride, and advantageous an inert organic reaction medium at a temperature between about room temperature and the boiling point of the solvent used from about 1/2 hour to about 18 hours or brought into contact with an alkane-a-diol or an alkane-ß-diol for a longer period of time, a 4, 17 (20) -pregnadien-11-ol-3-one-21-carboxylic acid ester cyclically ketalized in the 3-position (1I) receives. If the water formed during the reaction is continuously removed, then the preferred reaction time is that which is required to be about 1 To remove molar equivalent of water per 12o1 steroid from the reaction mixture. if The starting steroid is a free acid, the acid group can be up to one can be esterified to a certain extent by the alkanediol to form a glycol ester. By treating the reaction mixture with an aqueous or alcoholic base, preferably with an alkali metal base, and subsequent release of the free acid from the salt thus obtained, carefully avoiding hydrolysis of the ketal residue, the essentially pure product (II), in which R is hydrogen, is obtained d. i.e., a free acid is obtained.

Ein geeignetes Verfahren zur Durchführung der zuvor beschriebenen Verfahrensstufe der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man das Ausgangssteroid und das ausgewählte Glykol, vorzugsweise Äthylenglykol, in dem ausgewählten Lösungsmittel, vorzugsweise einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Tetrachlorkohlenstoff,löst und die Reaktionsmischung danach auf ihre Rückflußtemperatur in Anwesenheit eines Reaktionskatalysators unter gleichzeitiger Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers erhitzt, bis etwa 1 Moläquivalent Wasser je Mol Steroid aus der Mischung abgetrennt worden sind. Reaktionszeiten von etwa 1/, Stunde bis zu mehreren Tagen können manchmal erforderlich sein, um die Ketalisierung in ausreichendem Maße abzuschließen. Die Isolierung des erhaltenen ketalisierten Steroids (II) erreicht man einfach, indem man die Reaktionsmischung mit einer verdünnten Base, z. B. mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, methanolischem Natriumhydroxyd, Natriummethylat od. dgl., wäscht und die Mischung dann zur Trockne destilliert. Wenn das Reaktionslösungsmittel im wesentlichen wasserlöslich ist, kann die Waschung mit Base durchgeführt werden, nachdem das Lösungsmittel entfernt worden ist, oder die Destillation kann ausgelassen und statt dessen das Steroid aus der Mischung durch den Zusatz eines großen Volumens Wasser ausgefällt werden, das vorzugsweise ausreichend Base enthält, um den Katalysator zu neutralisieren.A suitable method for performing the above The process step of the present invention is that the parent steroid and the selected glycol, preferably ethylene glycol, in the selected solvent, preferably a water-immiscible solvent such as benzene or toluene or carbon tetrachloride, and then the reaction mixture to its reflux temperature in the presence of a reaction catalyst with simultaneous removal of the during The water formed in the reaction is heated to about 1 molar equivalent of water per mole Steroids have been separated from the mixture. Response times of about 1 /, hour up to several days may sometimes be required for ketalization to occur to a sufficient degree. Isolation of the obtained Ketalized steroid (II) is achieved simply by adding the reaction mixture with a dilute base, e.g. B. with dilute aqueous sodium bicarbonate, sodium carbonate, Potassium hydroxide, methanolic sodium hydroxide, sodium methylate or the like. Washes and then the mixture is distilled to dryness. When the reaction solvent is im is substantially water-soluble, the washing can be carried out with base, after the solvent has been removed or the distillation can be skipped and instead the steroid from the mixture by adding a large volume Water to be precipitated, which preferably contains sufficient base to make the catalyst to neutralize.

Die nächste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man eine in 3-Stellung cyclisch ketalisierte 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäure oder einen ihrer Ester (II) unter Bildung eines in 3-Stellung cyclisch ketalisierten 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-ons (III) mit Lithiumaluminiumhydrid in bekannter Weise behandelt.The next stage of the process according to the invention consists in that a 4, 17 (20) -pregnadien-11-ol-3-one-21-carboxylic acid is cyclically ketalized in the 3-position or one of its esters (II) with the formation of a cyclically ketalized one in the 3-position 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-ons (III) with lithium aluminum hydride in known Treated wisely.

Die Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid wird gewöhnlich durchgeführt, indem man eine Lösung der in 3-Stellung cyclisch ketalisierten 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-21-carbonsäure oder einen ihrer Alkylester in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig ist, einer Lösung oder Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in Äther zusetzt. Andere verwendbare Lösungsmittel sind beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran od. dgl. sowie andere Lösungsmittel, die gewöhnlich für Lithiumaluminiumhydridreduktionen verwendet werden. Bei Verwendung von Äther wird die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Äthers durchgeführt; es können aber auch wesentlich unterhalb Raumtemperatur liegende Temperaturen, beispielsweise von -10° bis etwa +10° mit Erfolg angewendet werden; diese Temperaturen ergeben manchmal eine höhere Ausbeute an dem angestrebten Produkt.The reduction by means of lithium aluminum hydride is usually carried out by adding a solution of the 4, 17 (20) -pregnadiene-11 a-ol-21-carboxylic acid or one of its alkyl esters in an organic solvent, which is not reactive under the reaction conditions, a solution or suspension of lithium aluminum hydride in ether. Other solvents that can be used are For example, dioxane, tetrahydrofuran or the like. As well as other solvents that usually used for lithium aluminum hydride reductions. Using of ether, the reaction will usually occur at a temperature between about room temperature and the boiling point of the ether carried out; but it can also be significantly below Temperatures lying room temperature, for example from -10 ° to about + 10 ° with Success applied; these temperatures sometimes give a higher yield on the desired product.

Lithiumaluminiumhydrid wird gewöhnlich in einem wesentlichen stöchiometrischen Überschuß verwendet, um optimale Ausbeuten an dem angestrebten Produkt sicherzustellen. Nachdem das Steroid und das Lithiumaluminiumhydrid gründlich gemischt worden sind und die Entwicklung der Reaktionswärme nachgelassen hat, ist die Reaktion im wesentlichen vollständig. Fortgesetztes Rühren oder Erhitzen oder beides wird jedoch gewöhnlich angewendet, um den vollständigen Abschluß der Reaktion sicherzustellen. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid und ein etwa vorhandener organischer Lithiumkomplex kann durch die sorgfältige Zugabe von Wasser zur Reaktionsmischung zersetzt werden. Falls die Reaktionsmischung bei einem alkalischen pH-Wert gehalten wird, d. h., falls während der Zersetzung des Lithiumaluminiumhydrids oder anschließend an diese Zersetzung keine Säure zugesetzt wird, oder falls eine organische Säure, wie Essigsäure, Propionsäure od. dgl., bei der Hydrolyse verwendet wird, kann das in 3-Stellung cyclisch ketalisierte 4, 17 (20)-Pregnadien-11, 21-diol-3-on unmittelbar aus der Reaktionsmischung isoliert werden. Dies hat oft Vorteile, da das in 3-Stellung cyclisch ketalisierte Steroid manchmal leichter zu reinigen ist als das hydrolysierte freie Keton. Durch die Abtrennung der organischen Phase von der wäßrigen Phase der zersetzten Reaktionsmischung und Abdestillieren des Lösungsmittels aus dieser Phase erhält man einen Destillationsrückstand, der im wesentlichen aus dem angestrebten Produkt besteht. Das erhaltene in 3-Stellung cyclisch ketalisierte 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on (III) kann auf die vorstehend beschriebene Weise isoliert werden oder ohne Isolierung weiter umgesetzt werden, wie nachfolgend eingehender beschrieben wird.Lithium aluminum hydride is usually used in a substantial stoichiometric amount Excess used to ensure optimum yields of the desired product. After the steroid and lithium aluminum hydride are thoroughly mixed and the heat of reaction has subsided, the reaction is substantial Completely. However, continued stirring or heating, or both, becomes common applied to ensure complete completion of the reaction. The excess Lithium aluminum hydride and any organic lithium complex that may be present be decomposed by the careful addition of water to the reaction mixture. If the reaction mixture is maintained at an alkaline pH, d. i.e., if during or subsequent to the decomposition of lithium aluminum hydride no acid is added, or if an organic acid such as acetic acid, propionic acid or the like, is used in the hydrolysis, which can be cyclically ketalized in the 3-position 4, 17 (20) -Pregnadien-11, 21-diol-3-one isolated directly from the reaction mixture will. This often has advantages, since the steroid is cyclically ketalized in the 3-position is sometimes easier to purify than the hydrolyzed free ketone. By separating the organic phase from the aqueous phase of the decomposed reaction mixture and Distilling off the solvent from this phase gives a distillation residue, which essentially consists of the desired product. The obtained in 3-position cyclically ketalized 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one (III) can be applied to the are isolated manner described above or reacted further without isolation as described in more detail below.

Das freie 3-Keton, das 4,17 (20)-Pregnadien-11a, 21-diol-3-on (IV) wird hergestellt, indem man eine Lösung des rohen oder gereinigten, in 3-Stellung cyclisch ketalisierten 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-ons in einem organischen Lösungsmittel gewöhnlich bei etwa Raumtemperatur für die Dauer etwa 1/2 Stunde bis zu etwa 72 Stunden mit verdünnter wäßriger Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, behandelt. Die Menge der verwendeten Säure beträgt gewöhnlich zwischen einer Spur bis zu einem großen molekularen Überschuß, und man kann außerordentlich verdünnte und ziemlich hohe Konzentrationen anwenden, da die Säure lediglich als Katalysator für die Hydrolyse wirkt. Die Hydrolyse des cyclischen 3-Ketals kann unter ziemlich rigorosen Bedingungen, d. h. bei einer verhältnis-. mäßig hohen Säurekonzentration und bei wesentlich oberhalb Raumtemperatur liegenden Temperaturen durchgeführt werden, da die 11 a-ständige Hydroxylgruppe in Anwesenheit von Säure nicht leicht dehydratisiert wird. Die zum Abschluß der Hydrolyse erforderliche Reaktionstemperatur und Reaktionszeit hängt in gewissem Maße von der besonderen im Steroid vorliegenden 3ständigen Ketalgruppe ab. Die Isolierung des freien 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-ons wird vorteilhafter durchgeführt, indem man die Reaktionsmischung neutralisiert, das Lösungsmittel aus ihr abdestilliert, oder, falls das Lösungsmittel wassermischbar ist, ein großes Volumen Wasser zusetzt und das auf diese Weise ausgefällte Produkt dann entfernt. Das so isolierte 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on (IV) braucht nach dem Trocknen für nachfolgende Reaktionen gewöhnlich nicht gereinigt zu werden, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete cyclische 3-Ketal rein war.The free 3-ketone, 4,17 (20) -pregnadien-11a, 21-diol-3-one (IV) is made by putting a solution of the crude, or purified, in 3-position cyclically ketalized 4, 17 (20) -pregnadien-11 a, 21-diol-3-ons in an organic Solvent usually at about room temperature for a period of about 1/2 hour to for about 72 hours with dilute aqueous acid, preferably a mineral acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid. The amount of acid used is usually between a trace to a large molecular excess, and one can use extremely dilute and fairly high concentrations, since the Acid only acts as a catalyst for hydrolysis. The hydrolysis of the cyclic 3-Ketals can be used under fairly rigorous conditions; H. at a ratio. moderately high acid concentration and at significantly above room temperature Temperatures are carried out because the 11 a-hydroxyl group is in the presence is not easily dehydrated by acid. The one required to complete the hydrolysis Reaction temperature and reaction time depend to some extent on the particular 3-position ketal group present in the steroid. Isolation of the free 4, 17 (20) -Pregnadien-11a, 21-diol-3-ons is more advantageously carried out by the reaction mixture is neutralized, the solvent is distilled off from it, or, if the solvent is water-miscible, add a large volume of water and the product precipitated in this way is then removed. The 4, 17 (20) -pregnadiene-11 isolated in this way After drying, a, 21-diol-3-one (IV) usually needs for subsequent reactions not to be purified if the cyclic 3-ketal used as the starting material was pure.

Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung von 4, 17(20)-Pregnadien-lla, 21-diol-3-ons (IV) aus 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäure oder einem ihrer Alkylester (I) besteht darin, daß man die als Ausgangsverbindung verwendete 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäure oder einen ihrer Alkylester, die bzw. der in 3-Stellung durch eine 3ständige Ketalgruppe, vorzugsweise eine 3ständige Äthylenglykolketalgruppe geschützt ist (1I; R' und R" = H, n = 1), nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt und dann nach der Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser die 3ständige Ketalgruppe des Reaktionsproduktes ohne Isolierung hydrolysiert. Dies erreicht man zweckmäßigerweise dadurch, daß man der Reaktionsmischung eine Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, zusetzt, um sie schwach sauer zu stellen, und die sauergestellte Reaktionsmischung danach etwa 1/2 Stunde bis zu etwa 72 Stunden rührt, um die schützenden Gruppen aus der 3-Stellung zu entfernen. Die Isolierung des so erhaltenen 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-ons erreicht man einfach dadurch, daß man die organische Schicht von der Reaktionsmischung abtrennt, diese Schicht mit Wasser oder einer Base wäscht und das Lösungsmittel dann unter Zurücklassung eines Destillationsrückstandes aus im wesentlichen reinem 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on (IV) abdestilliert.A suitable process for the production of 4, 17 (20) -Pregnadiene-Ila, 21-diol-3-ons (IV) from 4, 17 (20) -Pregnadien-11a-ol-3-one-21-carboxylic acid or a their alkyl esters (I) consists in that one used as the starting compound 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a-ol-3-one-21-carboxylic acid or one of its alkyl esters, the or that in the 3-position by a 3-position ketal group, preferably a 3-position Ethylene glycol ketal group is protected (1I; R 'and R "= H, n = 1), according to the above The process described is reacted with lithium aluminum hydride and then after the decomposition of the excess lithium aluminum hydride with water the 3-position ketal group of the reaction product is hydrolyzed without isolation. This is expediently achieved by adding a mineral acid, preferably hydrochloric acid, to the reaction mixture adds to make them weakly acidic, and the acidified reaction mixture then stir for about 1/2 hour to about 72 hours to protect the protective groups to remove from the 3 position. The isolation of the 4, 17 (20) -pregnadiene-11 thus obtained a, 21-diol-3-ons can be achieved simply by removing the organic layer from the reaction mixture is separated off, this layer is washed with water or a base and then off the solvent, leaving a distillation residue essentially pure 4, 17 (20) -pregnadien-11a, 21-diol-3-one (IV) distilled off.

Die neuen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Ester, d. h. die durch die Formel V wiedergegebenen Verbindungen, in der R und/oder R" Acylreste von Carbonsäuren mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, werden durch Umsetzung von 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on mit Ameisen-oder Essigsäure in Anwesenheit eines Veresterungskatalysators mit dem Säurechlorid oder Säureanhydrid der Propion-, Dimethylessig-, Trimethylessig-, Butter-, Valerian-, Hexan-, ß-Cyclopentylpropion-, Cyclopentylameisen-, Cyclohexylameisen-, Benzoe-, Heptan-, Octansäure od. dgl. in Anwesenheit von z. B. Pyridin oder Eisessig oder durch andere geeignete Veresterungsverfahren hergestellt. Falls der 21-Monoester der in erster Linie angestrebte Ester ist, beträgt das molare Verhältnis von Acylierungsmittel zu Steroid vorzugsweise etwa 1 oder weniger. Wenn der 11a, 21-Diester das angestrebte Produkt ist, verwendet man vorzugsweise mehr als 1 Moläquivalent, vorzugsweise 2 oder mehrere MoläquivalenteAcylierungsmittel je Mol Steroid. Die Behandlung von 21-Formyloxy-4, 17 (20)-pregnadien-11 a-ol-3-on z. B. mit Trimethylacetylchlorid in Pyridin unter Bildung von 21-Formyloxy-4, 17 (20)-pregnadien-11 a-ol-3-on-11 a-trimethylacetat und anschließende milde 'Hydrolyse des so erhaltenen gemischten Diesters ergibt 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on-11 a-trimethylacetat. Andere Mono- und Diester des 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-ons werden auf ähnliche Weise hergestellt.The new esters which can be prepared by the process according to the invention, d. H. the compounds represented by the formula V, in which R and / or R " Mean acyl radicals of carboxylic acids with 1 to 8 carbon atoms inclusive, are made by reacting 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one with ants or Acetic acid in the presence of an esterification catalyst with the acid chloride or Acid anhydride der Propionic, dimethyl acetic, trimethyl acetic, butter, Valerian, hexane, ß-cyclopentylpropion, cyclopentyl ant, cyclohexyl ant, Benzoic, heptanoic, octanoic acid or the like. In the presence of z. B. pyridine or glacial acetic acid or prepared by other suitable esterification processes. If the 21 monoester is the primary ester sought, the molar ratio of acylating agent is to steroid preferably about 1 or less. If the 11a, 21-diester is the desired Is product, it is preferred to use more than 1 molar equivalent, preferably 2 or several molar equivalents of acylating agent per mole of steroid. Treatment of 21-formyloxy-4, 17 (20) -pregnadien-11 a-ol-3-one e.g. B. with trimethylacetyl chloride in pyridine to form 21-formyloxy-4, 17 (20) -pregnadien-11 a-ol-3-one-11 a-trimethylacetate and subsequent mild hydrolysis of the resulting mixed Diester gives 4, 17 (20) -pregnadien-11a, 21-diol-3-one-11a-trimethylacetate. Other Mono- and diesters of 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one are based on similar Way made.

Die Isolierung und Reinigung der so erhaltenen Ester kann auf übliche Weise durch fraktionierte Kristallisation, chromatographische Trennung oder ähnliche Verfahren durchgeführt werden.The isolation and purification of the esters obtained in this way can be carried out in a customary manner Way by fractional crystallization, chromatographic separation or the like Procedures are carried out.

Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann man ein Steroid mit einer d 4-3-Ketogruppe und einer 21ständigen Carboxyloxygruppe in ein Steroid umwandeln, daß die d 4-3-Ketogruppe noch enthält, bei dem aber die 21ständige Carboxyloxygruppe in eine 21ständige Hydroxylgruppe umgewandelt worden ist. Die bisher bekannten Verfahren würden die Ketogruppe in eine Hydroxylgruppe umgewandelt und die Carboxylgruppe unverändert gelassen haben oder würden sowohl die Ketogruppe als auch die Carboxylgruppe oder aber auch gleichfalls die 4ständige Doppelbindung reduziert haben.According to the method of the present invention, one can produce a steroid with a d 4-3-keto group and a 21-position carboxyloxy group into a steroid convert that the d 4-3-keto group still contains, but in which the 21-position carboxyloxy group has been converted to a 21 hydroxyl group. The previously known procedures the keto group would be converted to a hydroxyl group and the carboxyl group left unchanged or would have both the keto group and the carboxyl group or also have also reduced the 4-position double bond.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren der vorliegenden Erfindung.The following examples illustrate the process of the present invention Invention.

Beispiel 1 a) Ketahsierung Äthylenglykolketal des 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäuremethylesters Einer Lösung von 1,5 g (0,0042 Mol) 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäuremethylester in 150 cm3 Benzol wurden 7,5 cm3 Äthylenglykol und 0,150 g para-Toluolsulfonsäure zugesetzt, und das Ganze wurde dann 5,5 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde dann mit 100 cm3 einer 1prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, und die gewaschene Lösung wurde über eine Säule aus 200 g synthetischem Magnesiumsilikat gegossen. Die Säule wurde mit jeweils 200 cm3 Lösungsmitteln der folgenden Zusammensetzung und Reihenfolge entwickelt viermal mit Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter der Handelsbezeichnung Skellysolve B) + 4 ° J, Aceton, viermal mit »Skellysolve B« + 6°% Aceton, viermal mit »Skellysolve B« -f- 10°% Aceton, viermal mit »Skellysolve B « -[- 15°(o Aceton und schließlich zweimal mit Aceton. Das letzte mit »Skellysolve B« + 10°% Aceton erhaltene Eluat und die ersten drei mit »Skellysolve B« -f- 150f, Aceton erhaltenen Eluatfraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel wurde aus ihnen entfernt und das zurückbleibende 3-Äthylenglykolketal des 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäuremethylesters aus einer Mischung von Äthylacetat und «Skellysolve B« umkristallisiert. Es ergab 1,46 g bei 181 bis 185° schmelzende Kristalle. Die weitere Umkristallisation dieser Kristalle ergab 1,25 g des 3-Äthylenglykolketals des 4, 17(20)-Pregnadien-lla-ol-3-on-21-carbonsäuremethylesters, das bei 184 bis 188° schmolz. Analyse Berechnet für C24H3405. C=71,65, H = 8,52; gefunden . . . . . . . . . . . . : C=71,69, H=8,40, C = 71,86,H = 8,40. Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren ergibt die Umsetzung des 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-ol-3-on-21-carbonsäureäthylesters mit mehr als etwa einem Moläquivalent Äthylenglykol in Anwesenheit von para-Toluolsulfonsäure das 3-Äthylenglykolketal des 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäureäthylesters.Example 1 a) Ketahsierung ethylene glycol ketal of 4, 17 (20) -Pregnadien-11-a-ol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester A solution of 1.5 g (0.0042 mol) 4, 17 (20) -Pregnadiene- 11 a-ol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester in 150 cm3 of benzene were added 7.5 cm3 of ethylene glycol and 0.150 g of para-toluenesulfonic acid, and the whole was then refluxed with stirring for 5.5 hours. The cooled solution was then washed with 100 cc of a 1 percent aqueous sodium bicarbonate solution, and the washed solution was poured over a column of 200 g of synthetic magnesium silicate. The column was developed with 200 cm3 solvents of the following composition and sequence four times with hexane hydrocarbons (known under the trade name Skellysolve B) + 4 ° J, acetone, four times with "Skellysolve B" + 6 °% acetone, four times with "Skellysolve B" -f- 10% acetone, four times with "Skellysolve B" - [- 15 ° (o acetone and finally twice with acetone. The last eluate obtained with "Skellysolve B" + 10% acetone and the first three with "Skellysolve B «-F- 150f, acetone obtained eluate fractions were combined, the solvent was removed from them and the remaining 3-ethylene glycol ketal of 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a-ol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester from a mixture of Recrystallized ethyl acetate and "Skellysolve B." It gave 1.46 g of crystals melting at 181 ° to 185 ° C. Further recrystallization of these crystals gave 1.25 g of the 3-ethylene glycol ketal des 4, 17 (20) -Pregnadien-lla-ol- 3-on-21-carboxylic acid methyl ester, which is at 184 to 188 ° melted. Analysis calculated for C24H3405. C = 71.65, H = 8.52; found . . . . . . . . . . . . : C = 71.69, H = 8.40, C = 71.86, H = 8.40. According to the process described above, the reaction of 4, 17 (20) -Pregnadien-11-a-ol-3-ol-3-one-21-carboxylic acid ethyl ester with more than about one molar equivalent of ethylene glycol in the presence of para-toluenesulfonic acid gives the 3- Ethylene glycol ketal of 4, 17 (20) -Pregnadien-11-a-ol-3-one-21-carboxylic acid ethyl ester.

Man kann auch eine Mischung aus 7,5 g (0,0215 Mol) des 4,17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäuremethylesters, 37,5 eins Äthylenglykol und 0,75 g para-Toluolsulfonsäure in 750 cm3 trockenem Benzol unter gleichzeitiger Entfernung des Reaktionswassers 5,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzen. Die gekühlte Mischung wurde dann 5 Minuten mit 500 cm3 einer 1prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gerührt, worauf die Benzolschicht entfernt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann aus der getrockneten Lösung durch Destillation bei reduziertem Druck entfernt wurde. Die zurückbleibenden Feststoffe wurden in 50 cm3 heißem Äthylacetat gelöst, dem 400 cm3 heißes »Skellysolve B« zugegeben wurde. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung 4 Stunden im Kühlschrank bei 4° aufbewahrt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert, im Vakuum getrocknet und ergaben 5,8 g des 3-Äthylenglykolketals des 4,17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäuremethylesters, das bei 175 bis 182° schmolz. Die Umkristallisation dieses Materials aus Äthylacetat und »Skellysolve B« erhöhte den Schmelzpunkt auf 183 bis 186°. Das Drehvermögen [a] D des Produktes in Aceton betrug 23°.You can also use a mixture of 7.5 g (0.0215 mol) of 4,17 (20) -Pregnadiene-11 a-ol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester, 37.5 one ethylene glycol and 0.75 g para-toluenesulphonic acid in 750 cm3 of dry benzene with simultaneous removal of the water of reaction Heat on the reflux condenser for 5.5 hours. The cooled mixture was then 5 minutes stirred with 500 cm3 of a 1 percent aqueous sodium bicarbonate solution, whereupon removed the benzene layer, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent then removed from the dried solution by distillation under reduced pressure became. The remaining solids were dissolved in 50 cm3 of hot ethyl acetate, 400 cm3 of hot "Skellysolve B" was added. After cooling to room temperature the mixture was stored in the refrigerator at 4 ° for 4 hours. The unusual Solids were filtered off, dried in vacuo to give 5.8 g of the 3-ethylene glycol ketal of the 4,17 (20) -Pregnadien-11 a-ol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester, which at 175 to 182 ° melted. The recrystallization of this material from ethyl acetate and Skellysolve B «raised the melting point to 183 to 186 °. The rotatability [a] D of the product in acetone was 23 °.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man durch Umsetzung des 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäuremethylesters mit Trimethylenglykol in Anwesenheit von para-Toluolsulfonsäure das 3-Trimethylenglykolketal des 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäuremethylesters.According to the process described above, reaction is obtained of 4, 17 (20) -Pregnadien-11-a-ol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester with trimethylene glycol in the presence of para-toluenesulfonic acid, the 3-trimethylene glycol ketal of 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a-ol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester.

Man kann ferner das 3-Äthylenglykolketalder 4,17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäure dadurch herstellen, daß man eine Mischung der 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäure und eines großen molekularen Überschusses an Äthylenglykol, dem eine kleine Menge para-Toluolsulfonsäure zugesetzt worden ist, bei Raumtemperatur 48 Stunden stehenläßt. Das überschüssige Äthylenglykol wird dann bei reduziertem Druck abdestilliert und der Destillationsrückstand mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und sauergestellt, wodurch das 3-Äthylenglykolketal der 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäure zusammen mit kleinen Mengen des Ausgangsmaterials ausgefällt wird, das von dem Verfahrensprodukt durch wiederholtes Umkristallisieren der Mischung abgetrennt wird. Das mit verdünnter Base nicht extrahierte Material enthält eine gewisse Menge Steroid, dessen Säureradikal durch das Äthylenglykol verestert ist. Die Behandlung dieses Materials mit verdünntem Natriumhydroxyd in Methanol und Wasser und nachfolgende Freisetzung der freien Säure durch Neutralisation der Mischung mit sehr verdünnter Säure ergibt das 3-Äthylenglykolketal der 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäure, das auf die gleiche Weise gereinigt werden kann wie das vorstehend beschriebene ausgefällte Reaktionsprodukt.One can also use the 3-ethylene glycol ketalder 4,17 (20) -Pregnadiene-11 Prepare a-ol-3-one-21-carboxylic acid by adding a mixture of the 4, 17 (20) -pregnadiene-11 a-ol-3-one-21-carboxylic acid and a large molecular excess of ethylene glycol, to which a small amount of para-toluenesulfonic acid has been added, at room temperature Let stand 48 hours. The excess ethylene glycol is then reduced at Pressure distilled off and the distillation residue with dilute sodium hydroxide washed. The aqueous layer is separated and acidified, whereby the 3-ethylene glycol ketal of 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a-ol-3-one-21-carboxylic acid together with small amounts of the starting material is precipitated from the process product by repeated Recrystallization of the mixture is separated. That not extracted with dilute base Material contains a certain amount of steroid, the acid radical of which is due to the ethylene glycol is esterified. Treatment of this material with dilute sodium hydroxide in Methanol and water and subsequent release of the free acid by neutralization the mixture with very dilute acid gives the 3-ethylene glycol ketal of 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a-ol-3-one-21-carboxylic acid, which is purified in the same way can be like the precipitated reaction product described above.

Entsprechend werden andere 3-Glykolketale der 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäure hergestellt, indem, man das ausgewählte 3-Glykolketal der 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäure anStelle des 3-Äthylenglykolketals dieser Säure in der vorstehend beschriebenen Reaktion verwendet.Other 3-glycol ketals of 4, 17 (20) -pregnadiene-11 are correspondingly a-ol-3-one-21-carboxylic acid prepared by adding the selected 3-glycol ketal of the 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a-ol-3-one-21-carboxylic acid instead of 3-ethylene glycol ketal this acid is used in the reaction described above.

b) Reduktion 3-Äthylenglykolketal des 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-ons Eine Lösung von 4,025 g (0,011 Mol) des 3-Äthylenglykolketals des 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäurernethylesters in 100 cm3 Benzol wurde langsam zu einer Lösung von 0,48 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 wasserfreiem Äther gegeben. Danach wurde das Ganze 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde zersetzt, indem man der gekühlten Reaktionsmischung Wasser zusetzte; die Reaktionsmischung wurde danach mit Diatomeenerde als Filtrierhilfsmittel vermischt und dann filtriert. Die Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt; der Filterkuchen und die wäßrige Schicht wurden zweimal mit jeweils 25 cm3 Benzol gewaschen, das darauf der Lösungsmittelschicht zugegeben wurde. Die vereinigten Lösungsmittel wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die getrocknete Lösung bei reduziertem Druck unter Zurücklassung eines Rückstandes von 4 g Feststoffen destilliert, welche aus Äthylacetat -+- »Skellysolve B« umkristallisiert wurden und 2,86 g des bei 205 bis 208° schmelzenden 3-Äthylenglykolketals des 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-ons ergaben.b) reduction of 3-ethylene glycol ketal of 4, 17 (20) -pregnadiene-11 a, 21-diol-3-ons A solution of 4.025 g (0.011 mol) of the 3-ethylene glycol ketal des 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a-ol-3-one-21-carboxylic acid ethyl ester in 100 cm3 benzene slowly became a solution of 0.48 g of lithium aluminum hydride in 100 cm3 of anhydrous Ether given. The whole was then refluxed for 1 hour. The excess Lithium aluminum hydride was decomposed by adding the cooled reaction mixture Added water; the reaction mixture was then washed with diatomaceous earth as a filter aid mixed and then filtered. The solvent layer was separated; the filter cake and the aqueous layer were washed twice with each 25 cm 3 of benzene, the was then added to the solvent layer. The combined solvents were dried over anhydrous sodium sulfate and the dried solution at reduced Pressure distilled, leaving a residue of 4 g of solids, which were recrystallized from ethyl acetate - + - "Skellysolve B" and 2.86 g of the at 205 3-ethylene glycol ketal of 4, 17 (20) -pregnadien-11 a, 21-diol-3-one, which melts up to 208 ° revealed.

Analyse Berechnet für C"H3404. C = 73,75,H = 9,15, C = 73,10,H = 9,22.Analysis Calculated for C "H3404. C = 73.75, H = 9.15, C = 73.10, H = 9.22.

Man kann auch eine gerührte Lösung von 0,25 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm3 absolutem Äther tropfenweise mit einer Lösung von 0,4025 g (0,001 Mol) des 3-Äthylenglykolketals des 4, 17 (20)-Pregnadien-11 aol-3-on-21-carbonsäuremethylesters in 75 cm3 absolutem Äther vorsetzen. Die Reaktionsmischung wurde nach erfolgter Zugabe 1/2 Stunde am Rückflußkühler erhitzt, danach ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen. Nachdem die Reaktionsmischung eine weitere Stunde auf Raumtemperatur gehalten worden war, wurden das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid und dessen Komplexe durch tropfenweise Zugabe von 100 cm3 Wasser zur Reaktionsmischung zersetzt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel aus der getrockneten Lösung durch Destillation entfernt. Der Rückstand bestand im wesentlichen aus reinem 3-Äthylenglykolketal des 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-ons.One can also use a stirred solution of 0.25 g of lithium aluminum hydride in 50 cm3 of absolute ether drop by drop with a solution of 0.4025 g (0.001 mol) of the 3-ethylene glycol ketal of 4, 17 (20) -Pregnadien-11-aol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester place in 75 cm3 of absolute ether. The reaction mixture was after The addition was heated at the reflux condenser for 1/2 hour, then the reaction mixture was left cool to room temperature. After the reaction mixture is on for another hour Was kept room temperature, the excess lithium aluminum hydride and its complexes by adding 100 cm3 of water dropwise to the reaction mixture decomposed. The ether layer was separated off and dried with anhydrous sodium sulfate and removing the solvent from the dried solution by distillation. Of the The residue consisted essentially of pure 3-ethylene glycol ketal des 4, 17 (20) -pregnadiene-11 a, 21-diol-3-one.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird das 3-Trimethylenglykolketal des 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-ons hergestellt, indem man das 3-Trimethylenglykolketal eines Alkylesters der 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäure, das nach wie unter a) beschriebenen hergestellt worden war, mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther umsetzt.According to the procedure described above, the 3-trimethylene glycol ketal des 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one prepared by the 3-trimethylene glycol ketal of an alkyl ester of 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a-ol-3-one-21-carboxylic acid, which after was prepared as described under a), with lithium aluminum hydride in Ether converts.

c) Hydrolyse 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on Verwendet man in der vorstehend beschriebenen Verfahrensstufe an Stelle des Wassers zur Zersetzung des Lithiumaluminiumhydrids 100 cm3 verdünnte Salzsäure, so erhält man 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on. Die Destillation der getrockneten Ätherschicht nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren ergibt die theoretischen 0,330g 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on vom Schmelzpunkt 211 bis 220°.c) Hydrolysis 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one is used in the process step described above instead of the water for decomposition of the lithium aluminum hydride, hydrochloric acid diluted 100 cm3, this gives 4, 17 (20) -pregnadiene-11 a, 21-diol-3-one. The distillation of the dried ether layer after the above described method gives the theoretical 0.330g 4, 17 (20) -Pregnadiene-11 a, 21-diol-3-one with a melting point of 211 to 220 °.

Man kann auch eine Lösung von 2,4 g (0,0642 Mol) des 3-Äthylenglykolketals des 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-ons in 160 cm3 Aceton mit 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 40 cm3 Wasser versetzen und die Mischung dann 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzen. Die gekühlte Lösung wurde durch Zusatz einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und das Aceton dann durch Destillation bei reduziertem Druck entfernt. Das ausgefallene Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, das anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, nachdem es von der wäßrigen Schicht abgetrennt worden war. Die getrocknete Methylenchloridlösung wurde bei reduziertem Druck zur Trockne destilliert und ließ 1,96 g (93 °/o der theoretischen Menge) eines Produktes zurück, das im wesentlichen aus 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on vom F. = 211 bis 220° bestand.You can also use a solution of 2.4 g (0.0642 mol) of 3-ethylene glycol ketal des 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one in 160 cm3 of acetone with 4 drops of concentrated Add sulfuric acid in 40 cm3 of water and then put the mixture on the reflux condenser for 2 hours heat. The cooled solution was made by adding a dilute aqueous solution of sodium bicarbonate neutralized and the acetone then removed by distillation under reduced pressure. The precipitated product was extracted with methylene chloride, which then dried over anhydrous sodium sulfate after removing it from the aqueous layer had been severed. The dried methylene chloride solution was at reduced Pressure distilled to dryness and left 1.96 g (93% of the theoretical amount) of one Product back, which essentially consists of 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one from the F. = 211 to 220 ° existed.

d) Veresterung 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on-21-acetat 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on-21-acetat wird hergestellt, indem man 90,5 mg 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on in 2 cm3 trockenem Benzol löst, dem man dann 0,03 cm3 undestilliertes Essigsäureanhydrid in 1 cm3 Pyridin zusetzt. Das Ganze wird 16 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und dann mit 50 cm3 Wasser verdünnt. Die wäßrige Schicht wird fünfmal mit jeweils 25 cm 3 Äther extrahiert, der dann der zuvor abgetrennten Ätherschicht der verdünnten Reaktionsmischung zugesetzt wird. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit verdünnter Salzsäure gewaschen, bis kein Pyridin in der Ätherschicht mehr ist. Anschließend werden sie zweimal mit einer 2prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Ätherextrakte werden dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel aus der getrockneten Lösung entfernt, wobei als Destillationsrückstand 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on-21-acetat zurückbleibt. Dieser Rückstand wird dann in 10 cm3 Benzol gelöst, das über 5 g »Florisil« gegossen wird. Die Säule wird mit »Skellysolve B« mit wachsenden Prozentsätzen Aceton entwickelt. Die die größte Fraktion der gesamten Feststoffe enthaltende Fraktion enthält im wesentlichen reines 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on-21-acetat vom F. = 211 bis 216°.d) Esterification 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one-21-acetate 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one-21-acetate is prepared by adding 90.5 mg 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one dissolves in 2 cm3 dry benzene, the then 0.03 cm3 of undistilled acetic anhydride in 1 cm3 of pyridine is added. That The whole is kept at room temperature for 16 hours and then diluted with 50 cm3 of water. The aqueous layer is extracted five times with 25 cm 3 of ether each time, which then the previously separated ether layer is added to the dilute reaction mixture. The combined ether extracts are washed with dilute hydrochloric acid until no There is more pyridine in the ether layer. Then they are twice with a 2 percent aqueous sodium bicarbonate solution and finally washed with water. The ether extracts are then dried with anhydrous sodium sulfate and that Solvent removed from the dried solution, leaving as distillation residue 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one-21-acetate remains. This residue is then dissolved in 10 cm3 of benzene, which is poured over 5 g of "Florisil". The pillar is developed with »Skellysolve B« with increasing percentages of acetone. The those largest fraction of the total solids-containing fraction contains essentially Pure 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one-21-acetate with a mp = 211 to 216 °.

4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on-11 a, 21-diacetat Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von 0,3 cm' Essigsäureanhydrid und 8stündigem Erhitzen der Mischung auf 50° erhält man nach der Chromatographie über »Florisil«, wie sie vorstehend beschrieben worden ist, im wesentlichen reines 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on-11 a, 21-diacetat.4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one-11 a, 21-diacetate According to the procedure described above, but using 0.3 cm 'acetic anhydride and heating the mixture at 50 ° for 8 hours after chromatography on "Florisil" as described above, essentially pure 4, 17 (20) -pregnadien-11a, 21-diol-3-one-11a, 21-diacetate is obtained.

4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on-11 a-trimethylacetat brach dem vorstehend beschriebenen Verfahren ergibt die Umsetzung von 21-Formyloxy-4, 17 (20)-pregnadien-11 a-ol-3-on mit einem moläquivalenten Überschuß an Trimethylacetylchlorid in Pyridin 21-Formyloxy-4, 17 (20)-pregnadien-11 a-ol-3-on-11 a-trimethylacetat, das nach der in Methanol in Anwesenheit einer katalytischen Menge Salzsäure einige Stunden bei Raumtemperatur erfolgenden Umsetzung mit Wasser 4,17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on-11 a-trimethylacetat ergibt.4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one-11 a-trimethylacetate broke the process described above results in the conversion of 21-formyloxy-4, 17 (20) -pregnadien-11 a-ol-3-one with a molar equivalent excess of trimethylacetyl chloride in pyridine 21-formyloxy-4, 17 (20) -pregnadien-11 a-ol-3-one-11 a-trimethylacetate, that after some in methanol in the presence of a catalytic amount of hydrochloric acid Reaction with water 4,17 (20) -Pregnadien-11, which takes place at room temperature for hours a, 21-diol-3-one-11 a-trimethylacetate gives.

Entsprechend werden andere 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on-11 a-acylate, bei denen die Acyloxygruppe der Acyloxygruppe des als Ausgangsverbindung verwendeten 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on-11 a, 21-diacylats entspricht, hergestellt, indem man ein 4, 17 (20)-Pregnadien-11 a, 21-diol-3-on-11 a, 21-diacylat, dessen Acylgruppe in 21-Stellung leichter hydrolysierbar ist als die Acyloxygruppe in 11 -Stellung, mit einem sauren oder basischen Hydrolysierungsmittel unter verhältnismäßig milden Bedingungen umsetzt.Similarly, other 4, 17 (20) -pregnadien-11 a, 21-diol-3-one-11 a-acylates, in which the acyloxy group of the acyloxy group is used as the starting compound 4, 17 (20) -pregnadien-11 a, 21-diol-3-one-11 a, 21-diacylate used, prepared by a 4, 17 (20) -Pregnadien-11 a, 21-diol-3-one-11 a, 21-diacylate, whose acyl group in the 21-position is easier to hydrolyze than the acyloxy group in the 11 position, with a sour or basic hydrolyzing agents implemented under relatively mild conditions.

Claims

PATE NTANSPRIJGHB: 1. Process for the preparation of 4, 17 (20) -Pregnadien-11a, 21-diol-3-one and its acylates, characterized in that 4, 17 (20) -Pregnadien-11aol-3 -on-21-carboxylic acid or its alkyl ester of Formula. O 1I COR CH CH3 HO i 0 -

in which R denotes hydrogen or an alkyl radical, is reacted in a known manner with an alkane-α-diol or an alkane-ß-diol, reduced with lithium aluminum hydride in a known manner, any organic lithium complex compounds and any excess lithium aluminum hydride present is hydrolyzed, the resulting 4, 17 (20) -Pregnadien-11a, 21-diol-3-one-3-ketal is hydrolyzed with acid in a likewise known manner and then optionally esterified.

2. The method according to claim 1, characterized in that that one uses ethylene glycol as the alkane-a-diol. Documents considered U.S. Patent Nos. 2,356,154, 2,378,918; Reports of the German chem. Ges., Vol. 71, 1938, p. 1766; Journ. Amer. Chem. Sog., Vol. 72, 1950, p. 367, Vol. 71, 1949, P. 756; Chimia, Vol. 5, 1951, p. 25.