DE961536C

DE961536C - Process for the preparation of 20-keto-21-formyl steroids of the pregnane series

Info

Publication number: DE961536C
Application number: DEU2373A
Authority: DE
Inventors: John Alexander Hogg; Frank Harris Lincoln Jun
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1952-08-30
Filing date: 1953-08-30
Publication date: 1957-04-11

Description

AUSGEGEBEN AM 11. APRIL 1957ISSUED APRIL 11, 1957

U 2373 IVb 112 οU 2373 IVb 112 ο

der Pregnanreihethe Pregnan series

Die Erfindung bezieht.sich auf ein Verfahren zur Herstellung von ao-Keto-zi-formylsteroiden und deren Alkalimetallenolaten, die in ihrer Enolform durch die FormelThe invention relates.sich to a process for the production of ao-keto-zi-formyl steroids and their Alkali metal enolates, which in their enol form by the formula

Ο —ΜΟ —Μ

St — C-CH = CHSt - C-CH = CH

(I)(I)

wiedergegeben werden können; in dieser Formel bedeutet M Wasserstoff oder ein Alkalimetall, St einen Cyclopentanopolyhydrophenanthrenkern, der mit dem Kohlenstoffatom ΐγ an die vorstehend angegebene Seitenkette gebunden ist. Die neuen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen können wahlweise oder können nicht die in Winkelstellung befindlichen Methylgruppen an den Kohlenstoffatomen 10 oder 13 enthalten, und der Steroidkern kann eine a- oder ^-ständige Hydroxylgruppe, in diese Gruppen hydrolysierbare oder umwandelbare Gruppen, wie Acyloxygruppen oder Äthergruppen, oder ketonischen Sauerstoff oder dazu hydrolysierbare oder umwandelbare Gruppen, wie eine Dialkylketal-, eine Glykolketal-, eine Enolacylat-, eine Enoläther- oder eine Enamingruppe, an einem der Kohlenstoff atome 3 oder 11 oder an beiden enthalten. Darüber hinaus kann der Steroidkern ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, erne Oxidogruppe, ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder Jod, oder eine Doppelbindung oder irgendeine andere nicht reagieren-can be reproduced; In this formula, M denotes hydrogen or an alkali metal, St denotes a cyclopentanopolyhydrophenanthrene nucleus which is bonded with the carbon atom ΐγ to the abovementioned side chain. The new compounds prepared by the process according to the invention may or may not contain the angular methyl groups on carbon atoms 10 or 13, and the steroid nucleus may contain an a- or ^ -hydroxyl group, groups which can be hydrolyzed or converted into these groups, such as acyloxy groups or ether groups, or ketonic oxygen or groups hydrolyzable or convertible thereto, such as a dialkyl ketal, a glycol ketal, an enol acylate, an enol ether or an enamine group, on one of the carbon atoms 3 or 11 or on both. In addition, the steroid nucleus can contain a hydrogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a halogen atom, e.g. B. chlorine, bromine or iodine, or a double bond or any other non-reacting-

de Gruppe am Kohlenstoffatom 17 oder in irgendeiner anderen Stellung des Steroidkerns enthalten.de group on carbon atom 17 or in any other position of the steroid nucleus.

Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung mit der FormelAccording to the method of the present invention, a compound having the formula

St-C-CH₃ . (II)St-C-CH ₃ . (II)

in der St die für die Formel (I) angegebene Bedeutung hat, in Anwesenheit einer Alkalimetallbase mit einem Alkylester der Ameisensäure zu einem Alkalimetallenolat eines 2O-Keto-2i-formylsteroids (I) umgesetzt. Durch Sauerstellung einer Lösung eines Alkalimetallenolats eines 2O-Keto-2i-formylsteroids der vorliegenden Erfindung [(I); M = Alkalimetall] wird das entsprechende freie 20-Keto-2i-formylsteroid [(I); M = Wasserstoff] erhalten.in the St the meaning given for the formula (I) has, in the presence of an alkali metal base, with an alkyl ester of formic acid to form an alkali metal enolate of a 2O-keto-2i-formylsteroid (I) implemented. By acidifying a solution of an alkali metal enolate of a 2O-keto-2i-formyl steroid of the present Invention [(I); M = alkali metal] becomes the corresponding free 20-keto-2i-formyl steroid [(I); M = hydrogen].

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung bekannter und neuer Verbindungen, von denen viele physiologisch aktiv sind. Zum Beispiel ergibt die Behandlung von 1 i-Keto-21-formylprogesteron oder eines seiner Alkalimetallenolate mit etwa zwei Moläquivalenten Brom in Methanol, vorzugsweise in Gegenwart von z. B. Kaliumacetat, ii-Keto-21,2i-dibrom-2i-formylprogesteron, das nach der Behandlung mit Natriummethylat in Methanol den 4, i7(2o)-Pregnadien-3,11-dion-21-carbonsäuremethylester ergibt. Nachdem man die 3ständige Ketogruppe der letzteren Verbindungen durch Überführung in eine Ketalgruppe, z. B. in das 3-Äthylenglykolketal, geschützt hat, das durch Umsetzung von 4, i7(2o)-Pregnadien-3, ii-dion-21-carbonsäuremethylester mit Äthylenglykol in Anwesenheit eines Säurekatalysators hergestellt wird, wird diese Verbindung durch Behandlung mit LitMumalurniniurnhydrid in Äther und nachfolgende milde Hydrolyse mittels Säure in 4, i7(2o)-Pregnadien-ii/3, 2i-dioI-3-on umgewandelt. Diese letztere Verbindung oder einer ihrer 21-Acyloxyester kann mittels Osmiumtetroxyd und Wasserstoffsuperoxyd oder eines äquivalenten Oxydationsmittels nach bekannten Verfahren (Prins und Reichstem, HeIv. Chim. Acta, Bd. 25, 1942, S. 300; Ruzicka und Mueller, daselbst, Bd. 22, 1939, S. 755) in das physiologisch aktive 4-Pregnen- ττβ, 17 α, 2i-triol-3, 20-dion (Kendalls Verbindung F) umgewandelt werden.The compounds which can be prepared by the process of the invention are useful intermediates for the preparation of known and new compounds, many of which are physiologically active. For example, treatment of 1 i-keto-21-formylprogesterone or one of its alkali metal enolates with about two molar equivalents of bromine in methanol, preferably in the presence of e.g. B. potassium acetate, ii-keto-21,2i-dibromo-2i-formylprogesterone, which after treatment with sodium methylate in methanol gives the 4, i7 (2o) -pregnadiene-3,11-dione-21-carboxylic acid methyl ester. After the 3-position keto group of the latter compounds by conversion into a ketal group, z. B. in the 3-ethylene glycol ketal, which is prepared by reacting 4, i7 (2o) -Pregnadiene-3, ii-dione-21-carboxylic acid methyl ester with ethylene glycol in the presence of an acid catalyst, this compound is prepared by treatment with LitMumalurniniurnhydrid in Ether and subsequent mild hydrolysis by means of acid converted into 4, i7 (2o) -Pregnadien-ii / 3, 2i-dioI-3-one. This latter compound or one of its 21-acyloxy esters can be prepared using osmium tetroxide and hydrogen peroxide or an equivalent oxidizing agent by known methods (Prins and Reichstem, HeIv. Chim. Acta, Vol. 25, 1942, p. 300; Ruzicka and Mueller, there, Vol. 22, 1939, p. 755) can be converted into the physiologically active 4-pregnen- ττβ, 17α, 2i-triol-3, 20-dione (Kendall's compound F).

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 21-Formylsteroide können ferner in vieleThose producible by the process according to the invention 21-formyl steroids can also be found in many

bekannte und neue Ätiocholansäuren durch Behandlung mit Wasserstoffsuperoxyd in Methanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel umgewandelt werden. So erhält man durch Umsetzung von 21-Formylpregnan-3a-ol-ii, 20-dion mit einem Moläquiva-known and new Ätiocholansäuren by treatment with hydrogen peroxide in methanol or another suitable solvent. For example, by reacting 21-formylpregnan-3a-ol-ii, 20-dione with a molar equiva-

lent oder einem Überschuß 3oprozentigen Wasserstoffsuperoxyds bei Raumtemperatur, z. B. die bekannte 3ct-Oxy-ii-ketoätiocholansäure (Gallagher und Belleau, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 74, 1952, S- 2819). Diese Ätiocholansäuren ergeben nach aufeinanderfolgender Umsetzung mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, Diazomethan und schließlich Essigsäure 2O-Keto-2i-acetoxysteroide, von denen einige, wie Corticosteronacetat, physiologisch aktiv sind.lent or an excess of 3% hydrogen peroxide at room temperature, e.g. B. the well-known 3ct-Oxy-II-ketoätiocholanäure (Gallagher and Belleau, Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 74, 1952, S-2819). These etiocholanic acids give successively Reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride, diazomethane and finally acetic acid 2O-keto-2i-acetoxysteroids, some of which, like corticosterone acetate, are physiologically active.

Die bevorzugten Steroide unter den neuen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindüngen können durch die folgende Formel wiedergegeben werden:The preferred steroids among the new compounds which can be prepared by the process according to the invention can be represented by the following formula:

Ο —ΜΟ —Μ

CH = CHCH = CH

C-OC-O

(HI)(HI)

in der R Wasserstoff, eine α- oder ß-ständige Hydroxylgruppe oder ketonischen Sauerstoff (= O) und M Wasserstoff oder ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium oder Kalium, bedeutet. Da der Ring A des vorstehend beschriebenen Steroids eine in 4-Stellung ungesättigte 3-Ketongruppierung enthält, die typisch für die physiologisch aktiven Rindenhormone ist, lassen sich diese Verbindungen leicht auf vorstehend beschriebene Weise in physiologisch aktive Steroide umwandeln.in which R is hydrogen, an α- or ß-hydroxyl group or ketonic oxygen (= O) and M hydrogen or an alkali metal, preferably sodium or potassium, means. Since the ring A of the steroid described above has one in the 4-position contains unsaturated 3-ketone grouping, which is typical of the physiologically active bark hormones, These compounds can easily be converted into physiologically active steroids in the manner described above convert.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 20-Ketosteroid, das durch die Formel (II) wiedergegeben werden kann, in einem Alkanol oder einem unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther, einen Kohlenwasserstoff, Mischungen eines oder mehrerer dieser Lösungsmittel mit einem Alkanol, gelöst und in Anwesenheit einer Alkalimetallbase mit dem ausgewählten Alkylforrniat vermischt. Alkylformiate, deren Alkylgruppe 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome enthalt, insbesondere Methylformiat und Äthylformiat, werden bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt. Alkalimetallalkoxyde, insbesondere Natriummethoxyd Natriumäthoxyd und Kalium-tertiär-butylat sind die bevorzugten Basen; man kann aber auch die Alkalimetalle, z. B. Natrium, Kalium, Lithium oder ihre Amide und Hydride, verwenden.When carrying out the method according to the invention, a 20-ketosteroid which is represented by the formula (II) can be reproduced in an alkanol or under the reaction conditions non-reactive solvents such as benzene, toluene, ether, a hydrocarbon, mixtures one or more of these solvents with an alkanol, dissolved and in the presence of an alkali metal base mixed with the selected alkyl formate. Alkyl formates, the alkyl group of which is 1 up to and including Contains 8 carbon atoms, especially methyl formate and ethyl formate are preferred when carrying out the process according to the invention. Alkali metal alkoxides, especially sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tertiary butoxide are the preferred bases; but you can also use the alkali metals, e.g. B. sodium, potassium, lithium or theirs Amides and hydrides.

Der ausgewählte Alkylester der Ameisensäure wird mit dem Steroid in einem der .vorstehend beschriebenen Lösungsmittel vermischt, und die Mischung wird bei einer Temperatur zwischen etwa o° und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, vorzugsweise zwischen etwa Raumtemperatur, d. h. 20 bis 30°, und etwa 60°, gehalten, bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist, was gewöhnlich in etwa ^χ/₂ Stunde bis zu etwa 3 Tagen der Fall ist. Wenn die Ketogruppe am Kohlenstoffatom 20 mit Ausnahme einer Ketogruppe am Kohlenstoffatom 11 oder einer anderen behinderten Stellung die einzige Ketogruppe im Steroidmolekül ist, wird die Reaktion manchmal mit Vorteil bei wesentlich oberhalb Raumtemperatur liegenden Temperaturen, beispielsweise zwischen etwaThe selected alkyl ester of formic acid is mixed with the steroid in one of the solvents described above, and the mixture is at a temperature between about 0 ° and the boiling point of the reaction mixture, preferably between about room temperature, ie 20 to 30 °, and about 60 ° is maintained until the reaction is substantially complete to give ₂ hour to about 3 days is usually in about ^χ / the case. If the keto group on carbon atom 20 is the only keto group in the steroid molecule with the exception of a keto group on carbon atom 11 or another hindered position, the reaction is sometimes advantageously carried out at temperatures substantially above room temperature, for example between about

40° und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, durchgeführt.40 ° and the boiling point of the reaction mixture, carried out.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem in 4-Stellung ungesättigten 3, 20-Diketosteroid wurde gefunden, daß das Reaktionsprodukt, statt einer Mischung von an den Kohlenstoffatomen 2 und 12 formylierten Produkten bei Anwesenheit einer Ketogruppe in 11- oder 21-Stellung, im wesentlichen ein am Kohlenstoffatom 21 formyliertes Steroid ist.When carrying out the method according to the invention with a 3, 20-diketosteroid which is unsaturated in the 4-position it was found that the reaction product, instead of a mixture of on the carbon atoms 2 and 12 formylated products in the presence of a keto group in the 11- or 21-position, essentially one formylated at carbon atom 21 Is steroid.

Optimale Ausbeuten an einem 21-Formylmonoketosteroid der Formel (I) werden gewöhnlich erhalten, wenn jeweils etwa ein Moläquivalent Alkylformiat und Alkalimetallbase pro Mol Ausgangssteroid oder jeweilsOptimal yields of a 21-formyl monoketosteroid of formula (I) are usually obtained when each about one molar equivalent of alkyl formate and Alkali metal base per mole of starting steroid or each

ein wesentlicher molarer Überschuß bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird, während optimale Ausbeuten an einem 21-Formylsteroid der Formel (III) gewöhnlich erhalten werden, wenn etwa ein Moläquivalent Alkalimetallbase und etwa ein Moläquivalent oder mehr Alkylformiat pro Mol Steroid verwendet werden.a substantial molar excess is used in carrying out the process according to the invention while optimal yields of a 21-formyl steroid of formula (III) can usually be obtained when about one molar equivalent of alkali metal base and about one mole equivalent or more of alkyl formate per mole of steroid can be used.

Das Reaktionsprodukt, ein Alkalimetallenolat eines 2CT-Ket&-2i-formylsteroids, fällt gewöhnlich während der Reaktion aus der Reaktionsmischung aus, wenn ein im wesentlichen nicht ionogenes Reaktionslösungsmittel verwendet wird, während das Reaktionsprodukt gewöhnlich in der Lösung bleibt, wenn wesentliche Mengen von z. B. Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel verwendet werden.The reaction product, an alkali metal enolate of a 2CT-Ket & -2i-formyl steroid, usually falls during the reaction from the reaction mixture if a substantially non-ionic reaction solvent is used, while the reaction product usually remains in solution if essential Quantities of e.g. B. methanol or ethanol can be used as a solvent.

Die Isolierung des durch die Reaktion erhaltenen Alkalimetallenolats des 20-Keto-2i-formylsteroids wird gewöhnlich erreicht, indem man z. B. Äther, Pentan, Hexan oder Methylenchlorid der Reaktionsmischung zusetzt und so das Alkalimetallenolat voll- ständig ausfällt, die Fällung mit z. B. Äther wäscht und trocknet; man erhält so im wesentlichen reines Alkalimetallenolat.Isolation of the alkali metal enolate of 20-keto-2i-formyl steroid obtained by the reaction is usually achieved by e.g. B. ether, pentane, hexane or methylene chloride is added to the reaction mixture and so the alkali metal enolate is fully constantly fails, the precipitation with z. B. Ether washes and dries; essentially pure is obtained in this way Alkali metal enolate.

Die Alkalimetallenolate sind gewöhnlich hochschmelzende, manchmal farbige Feststoffe, die durch Lösen in Wasser, Sauerstellen, Filtrieren, Lösen in Benzol und den anschließenden Zusatz eines Moläquivalentes, z. B. eines methanolischen Alkalimetallalkoholats od. dgl., wodurch das gereinigte Alkalimetallenolat ausgefällt wird, gereinigt werden können.The alkali metal enolates are usually high-melting, sometimes colored solids that pass through Dissolving in water, acidifying, filtering, dissolving in benzene and the subsequent addition of a molar equivalent, e.g. B. a methanolic alkali metal alcoholate or the like, whereby the purified alkali metal enolate is precipitated, can be purified.

Die Sauerstellung einer beispielsweise methanolischen, äthanolischen oder wäßrigen Lösung eines nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Alkalimetallenolats [(I); M = Alkalimetall], z. B. mit Chlorwasserstoff, Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, ergibt ein freies 2i-Formyl-2O-ketosteroid [(I); M = Wasserstoff]. Das Abfiltrieren und Trocknen der Fällung, wenn Wasser als Lösungsmittel für das Alkalimetallenolat verwendet wird, oder der Zusatz eines großen Volumens Wasser, Abfiltrieren und TrocknenThe acid production of, for example, a methanolic, ethanolic or aqueous solution of a alkali metal enolate prepared by the process according to the invention [(I); M = alkali metal], e.g. B. with Hydrochloric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid, gives a free 2i-formyl-2O-ketosteroid [(I); M = hydrogen]. Filtering off and drying the precipitate if water is the solvent for the alkali metal enolate is used, or the addition of a large volume of water, filter off and dry

bei Verwendung von z. B. Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel, ergibt im wesentlichen reines freies Enol.when using z. B. methanol or ethanol as a solvent gives essentially pure free Enol.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen, d. h. die durch die Formel (I) wiedergegebenen 2O-Keto-2i-formylsteroide, können auf die vorstehend beschriebene Weise isoliert und gereinigt oder ohne Isolierung oder Reinigung in weiteren Synthesen, z. B. bei der Herstellung von Äthiocholansäuren, die ihrerseits nach bekannten Verfahren in physiologisch aktive Steroide umgewandelt werden können, oder für die Herstellung der vorstehend beschriebenen in I7(2o)-Stellung ungesättigten 21-Säuren oder Estern davon verwendet werden.The compounds prepared by the process of the invention, d. H. by the formula (I) 2O-keto-2i-formyl steroids reproduced can be isolated and purified in the manner described above or without isolation or purification in further syntheses, e.g. B. in the production of ethiocholanic acids, which in turn are converted into physiologically active steroids by known processes can, or for the preparation of the above-described 21-acids unsaturated in the I7 (2o) -position or esters thereof can be used.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples illustrate the invention Procedure.

example 1

2i-Formylpregnan-3cs-ol-ii, 20-dion und dessen
Natriumenolat2i-formylpregnan-3cs-ol-ii, 20-dione and its
Sodium enolate

Eine Mischung von 7,6 cm³ einer 3,4 n-methanolischen Natriummethylatlösung, 45 cm³ wasserfreiem Benzol und 5 cm³ absolutem Äthanol wurde destilliert, bis 25 cm³ Destillat aufgefangen worden waren, danach wurden 6,5 cm³ Äthylformiat dem gekühlten Destillationsrückstand zugesetzt und das Ganze 15 Minuten So gerührt. Danach wurde der gerührten Lösung rasch eine Lösung von 8,3 g (0,025 Mol) Pregnan-3<z-ol-11, 20-dion (Von Euw, Lardon und Reichstein, HeIv. Chim. Acta, Bd. 27, 1944, S. 821) in 100 cm³ wasserfreiem Benzol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wprde 2 Stunden auf 50 bis 6o° erhitzt; während dieser Zeit erfolgte eine beträchtliche Ausfällung des Produktes. Die gekühlte Reaktiönsmischung wurde mit 250 cm³ wasserfreiem Äther vermischt und das Ganze 16 Stunden bei Raumtemperatür gehalten. Die Fällung wurde dann aus der Reaktionsmischung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und ergab 6,1 g eines elfenbeinfarbenen Natriumenolats des 2i-Formylpregnan-3a-ol-11, 20-dions. Das Natriumenolat war leicht löslich in Wasser und ergab mit wäßrigem Ferrichlorid eine Orangefärbung. Die Sauerstellung einer wäßrigen Lösung des vorstehend beschriebenen Natriumenolats bewirkte die Ausfallung von 2i-Formylpregnan-3et-ol-11, 20-dion als weißes Pulver, das nach dem Trocknen bei 94 bis 102⁰ schmolz, die nachstehende Analyse hatte, mit alkoholischem Ferrichlorid eine orangerote Färbung erzeugte.A mixture of 7.6 cm ^{3 of} a 3.4 n-methanolic sodium methylate solution, 45 cm ^{3 of} anhydrous benzene and 5 cm ^{3 of} absolute ethanol was distilled until 25 cm ^{3 of} distillate had been collected, after which 6.5 cm ^{3 of} ethyl formate were cooled Distillation residue added and the whole thing stirred for 15 minutes. Then the stirred solution quickly became a solution of 8.3 g (0.025 mol) of pregnan-3 <z-ol-11, 20-dione (Von Euw, Lardon and Reichstein, HeIv. Chim. Acta, Vol. 27, 1944, S. 821) in 100 cm ^{3 of} anhydrous benzene was added. The reaction mixture is heated to 50 to 60 ° for 2 hours; considerable precipitation of the product occurred during this time. The cooled reaction mixture was ^{mixed with 250 cm 3 of} anhydrous ether and the whole was kept at room temperature for 16 hours. The precipitate was then filtered off from the reaction mixture, washed with water, dried in vacuo and gave 6.1 g of an ivory-colored sodium enolate of 2i-formylpregnan-3a-ol-11,20-dione. The sodium enolate was readily soluble in water and gave an orange color with aqueous ferric chloride. The acidification of an aqueous solution of the sodium enolate described above caused the precipitation of 2i-formylpregnan-3et-ol-11, 20-dione as a white powder which, after drying, ^{melted at 94 to 102 0} , which had the following analysis, with alcoholic ferric chloride orange-red coloration.

Analyse für C₂₂H₃₂O₄:
berechnet: C = 73,30, H = 8,95;
gefunden: C = 73,03, H = 8,99.Analysis for C ₂₂ H ₃₂ O ₄ :
calculated: C = 73.30, H = 8.95;
found: C = 73.03, H = 8.99.

Die erhaltene Verbindung kann in die 3<x-0xyii-ketoätiocholansäure und deren 3a-Acylat umgewandelt werden.The compound obtained can be converted into 3 <x-oxyii-ketoätiocholansäure and their 3a-acylate are converted.

Example 2

2i-Formylallopregnan-3ß-ol-ii, 20-dion und dessen Kaliumenolat2i-formylallopregnan-3ß-ol-ii, 20-dione and its Potassium enolate

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird das Natriumenolat des 2i-Formylallopregnan-3jS-ol-ii, 20-dions durch Umsetzung von Allopregnan-3/S-ol-ii, 20-dion (Stork und Mitarb., Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 3546) mit Äthylformiat und Kaliumtertiär-butylat hergestellt. Die Sauersteüung einer wäßrigen Lösung des Kaliumenolats mit Salzsäure ergibt eine Fällung von 2i-Formylallopregnan-3/3-ol-11, 20-dion, das durch Umsetzung mit Wasserstoffsuperoxyd 3/J-Oxy-ii-ketoätioaliocholansäure ergibt. die nach dem Umkristallisieren aus Aceton und WasserFollowing the procedure of Example 1, the sodium enolate des 2i-formylallopregnan-3jS-ol-ii, 20-dione by reacting allopregnan-3 / S-ol-ii, 20-dione (Stork et al., Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 73, 1951, p. 3546) with ethyl formate and potassium tertiary butoxide manufactured. The acid control of an aqueous solution of potassium enolate with hydrochloric acid results in a precipitation of 2i-formylallopregnan-3/3-ol-11, 20-dione, which by reaction with hydrogen peroxide 3 / J-Oxy-ii-ketoätioaliocholanäure results. after recrystallization from acetone and water

bei 272 bis 274° schmilzt (Mason und Mitarb., Journ. Biol. Chem., Bd. 120, 1939, S. 719).melts at 272 to 274 ° (Mason et al., Journ. Biol. Chem., Vol. 120, 1939, p. 719).

Die Umsetzung von 2I-Formylallopregnan-3/?, ii/J-The implementation of 2I-formylallopregnan-3 / ?, ii / J-

diol-20-on mit Wasserstoffsuperoxyd führt zur 3/?, 11/J-Dioxy-ätioallocholansäure, die bei der Veresterung mit Diazomethan den 3/?, iijff-Dioxyätioallocholansäuremethylester ergibt, der nach dem Umkristallisierendiol-20-one with hydrogen peroxide leads to 3 / ?, 11 / J-Dioxy-ätioallocholansäure, the 3 / ?, iijff-Dioxyätioallocholansäuremethylester in the esterification with diazomethane results after recrystallization

aus Aceton und Äther bei 237 bis 238,5° schmilzt (Von Euw und Reichstein, HeIv. Chim. Acta, Bd. 30, 1947, S. 205).from acetone and ether melts at 237 to 238.5 ° (Von Euw and Reichstein, HeIv. Chim. Acta, Vol. 30, 1947, p. 205).

Beispiel 3 .Example 3.

2i-Formylpregnan-3a. ΐΐα-diol-ii, 20-dion und dessen Natriumenolat2i-formylpregnane-3a. ΐΐα-diol-ii, 20-dione and its sodium enolate

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 3,48 g (0,010 Mol) Pregnan-3a, iya-diol-ii, 20-dion (Sarett, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 70, 1948, S. 1454) in 50 cm³ Benzol und 5 cm³ Äthanol mit 2,6 cm³ Äthylformiat und 3,04 cm³ 3,4 n-methanolischem Natriummethylat in einer Lösung von 20 cm³ Benzol und 2 cm³ absolutem Äthanol umgesetzt, von der 10 cm³ abdestilliert worden waren. Das ausfallende helle gelbe Natriumenolat des 21-Formylpregnan-3a, I7a-diol-n, 20-dions wurde aus der Reaktionsmischung abfiltriert und wog nach dem Trocknen 2,59g. Das Natriumenolat ergab mit Ferrichlorid in Wasser eine dunkelviolette Färbung. Die Sauerstellung einer wäßrigen Lösung des Natriumenolats bewirkte die Ausfällung von Pregnan^cc, I7a-diol-n, 20-dion, das nach dem Trocknen bei 135 bis 145⁰ schmolz und die nachstehende Zusammensetzung katte. Eine alkoholische Lösung dieser letzteren Verbindung ergab mit Ferrichlorid eine tiefrote Färbung. Analyse für C₂₂H₃₂O₅:According to the method described in Example 1, 3.48 g (0.010 mol) of pregnan-3a, iya-diol-ii, 20-dione (Sarett, Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 70, 1948, p. 1454) reacted in 50 cm ^{3 of} benzene and 5 cm ^{3 of} ethanol with 2.6 cm ^{3 of} ethyl formate and 3.04 cm ^{3 of} 3.4 n-methanolic sodium methylate in a solution of 20 cm ^{3 of} benzene and 2 cm ^{3 of} absolute ethanol, of which 10 cm ³ had been distilled off. The pale yellow sodium enolate of 21-formylpregnan-3a, 17a-diol-n, 20-dione which precipitated out was filtered off from the reaction mixture and, after drying, weighed 2.59 g. The sodium enolate gave a dark purple color when mixed with ferric chloride in water. The acidification of an aqueous solution of the sodium enolate caused precipitation of pregnane ^ cc, I7a-diol-n, 20-dione, katte which melted after drying at 135 to 145 ⁰ and the following composition. An alcoholic solution of this latter compound gave a deep red color with ferric chloride. Analysis for C ₂₂ H ₃₂ O ₅ :

berechnet: C = 70,18, H = 8,57; gefunden: C = 69,39, H = 8,30. DasAllopregnan-3a, i7a-diol-ii, 20-dion kann durch Einwirkung von Wasserstoffsuperoxyd in 3 a, I7a-Dioxy-11-ketoätioallocholansäure umgewandelt werden.Calculated: C = 70.18, H = 8.57; found: C = 69.39, H = 8.30. The allopregnan-3a, i7a-diol-ii, 20-dione can by Action of hydrogen peroxide in 3 a, I7a-Dioxy-11-ketoätioallocholanäure being transformed.

Das Umkristallisieren der letzteren Verbindung aus Aceton und Wasser ergibt kristalline 3 a, I7a-Dioxyii-ketoätioallocholansäure, die bei 282 bis 284⁰ Recrystallization of the latter compound from acetone and water gives crystalline 3 a, I7a-Dioxyii-ketoätioallocholansäure, which at 282 to 284 ⁰

schmilzt. _ . . .melts. _. . .

Example 4

2i-Formyl-5, io-pregnadien-sa-ol^o-on-s-acetat und2i-formyl-5, io-pregnadien-sa-ol ^ o-on-s-acetate and

dessen Natriumenolatits sodium enolate

Eine Suspension von 1,08 g Natriummethylat in 25 cm³ Benzol und 4 cm³ Äthylformiat wurden bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, danach wurde eine Lösung von 3,54 g (0,01 Mol) 5,16-Pregnadien-3-ol-2O-on-3-acetat in 75 cm³ wasserfreiem Benzol schnell zugegossen. Die gerührte Lösung wurde 6,5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten; während dieser Zeit fiel eine gewisse Menge gelatinöser FeststoffA suspension of 1.08 g of sodium methylate in 25 cm ^{3 of} benzene and 4 cm ^{3 of} ethyl formate was stirred at room temperature for 30 minutes, then a solution of 3.54 g (0.01 mol) of 5,16-pregnadien-3-ol was 2O-on-3-acetate in 75 cm ^{3 of} anhydrous benzene quickly poured in. The stirred solution was kept at room temperature for 6.5 hours; during this time some gelatinous solid fell

aus; dann wurden 150 cm³ wasserfreier Äther zugegeben und das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Fällung wurde dann abfiltriert, mit Äther gewaschen und hatte nach dem Trocknen das Gewicht von 4,05 g. Das Natriumenolat gab mit wäßrigem Ferrichlorid eine orangerote Färbung. Die Sauer-' stellung einer wäßrigen Lösung des Natriumenolats ergab eine hellgelbe Fällung des 2i-Formyl-5,16-pregnadien-3-ol-2O-on-3-acetats, die nach dem Trocknen eine leichte rote Färbung annahm. Das Infrarot-Absorptionsspektrum des Materials wies ein stärkeres Maximum bei 1618-¹ cm auf, was für eine Enolverbindung typisch ist.the end; then 150 cm ^{3 of} anhydrous ether were added and stirring was continued for a further hour. The precipitate was then filtered off, washed with ether and, after drying, had a weight of 4.05 g. The sodium enolate gave an orange-red color with aqueous ferric chloride. The acidification of an aqueous solution of the sodium enolate resulted in a pale yellow precipitate of the 2i-formyl-5,16-pregnadien-3-ol-2O-one-3-acetate which, after drying, turned a light red color. The infrared absorption spectrum of the material showed a stronger peak at 1618 cm ¹ on what is typical for a enol compound.

Example 5

ii-Keto-21-formylprogesteron und dessen Natriumenolatii-Keto-21-formylprogesterone and its Sodium enolate

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden unter Verwendung von 3,28 g (0,01 Mol) ii-Ketoprogesteron, 2 cm³ Äthylformiat in einer durch Destillation einer Mischung von 3,4 cm³ 3,4 n-methanolischem Natriummethylat, 20 cm³ Benzol und 0,7 cm³ wasserfreiem Äthanol bis zur Gewinnung von 8 cm³ Destillat erhaltenen Reaktionsmischung, 2,55 g des Natriumenolats des ii-Keto-21-formylprogesterons als gelbes Pulver hergestellt. Eine wäßrige Lösung des Natriumenolats ergab mit Ferrichlorid eine rosa Färbung, Die Sauerstellung einer wäßrigen Lösung des Natriumenolats erzeugte eine Fällung von ii-Keto-21-formylprogesteron, das bei 85 bis 90° schmolz. Das Infrarot-Absorptionsspektrum dieser Verbindung entsprach dieser Struktur. Die erhaltene Verbindung kann in die 3, ii-Diketo-4-ätiocholensäure umgewandelt werden.According to the method described in Example 1, using 3.28 g (0.01 mol) of ii-ketoprogesterone, 2 cm ^{3 of} ethyl formate in a mixture of 3.4 cm ^{3 of} 3.4 n-methanolic sodium methylate, 20 cm ^{3 of} benzene and 0.7 cm ^{3 of} anhydrous ethanol up to the recovery of 8 cm ^{3 of} distillate, the reaction mixture obtained, 2.55 g of the sodium enolate of ii-keto-21-formylprogesterone produced as a yellow powder. An aqueous solution of the sodium enolate gave a pink color with ferric chloride. The acidification of an aqueous solution of the sodium enolate produced a precipitation of ii-keto-21-formylprogesterone, which melted at 85 to 90 °. The infrared absorption spectrum of this compound conformed to this structure. The compound obtained can be converted into 3, ii-diketo-4-etiocholenic acid.

Example 6

iia-Oxy-21-formylprogesteron und dessen Natriumenolatiia-Oxy-21-formylprogesterone and its Sodium enolate

Nach dem in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren wird das Natriumenolat des iict-Oxy-21-formylprogesterons aus iict-Oxyprogesteron (Peterson und Murray, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 74, 1948, S. 1871) hergestellt, indem man diese letztere Verbindung in Anwesenheit von Natriumäthylat mit Methylformiat umsetzt; die Sauerstellung einer wäßrigen Lösung des Natriumenolats ergibt 11 a-Oxy-21-f ormylprogesteron.Following that described in the previous examples The sodium enolate of iict-oxy-21-formylprogesterone is used from iict-oxyprogesterone (Peterson and Murray, Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 74, 1948, p. 1871) produced by this the latter compound is reacted with methyl formate in the presence of sodium ethylate; the sour position an aqueous solution of the sodium enolate gives 11α-oxy-21-formylprogesterone.

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 6 können noch weitere 2i-Formyl-pregnan-20-one sowie deren Alkalimetallenolate hergestellt werden.According to the method of Examples 1 to 6, further 2i-formyl-pregnan-20-ones and their Alkali metal enolates are produced.

Die Kaliumenolate irgendeiner der Verbindungen der Beispiele 1 bis 6 werden hergestellt, indem man eine Kaliumbase, vorzugsweise tertiäres Kaliumbutylat, an Stelle des Natriummethylats oder -äthylats in der Reaktion verwendet. Entsprechend werden andere Alkalimetallenolate der vorstehenden und anderer Verbindungen hergestellt, indem man die ausgewählte Alkalimetallbase, vorzugsweise ein Alkalimetallalkoholat in der vorstehenden Reaktion verwendet. The potassium enolates of any of the compounds of Examples 1 to 6 are prepared by a potassium base, preferably tertiary potassium butoxide, is used instead of sodium methylate or ethylate used in the reaction. Similarly, other alkali metal enolates of the above and other compounds prepared by adding the selected alkali metal base, preferably an alkali metal alcoholate used in the above reaction.

Claims

PATENT CLAIMS:

i. Process for the preparation of 2O-keto-2iformyl steroids the Pregnan series or their alkali metal enolates, characterized in that one a pregnan of the formula

j
St-C-CH ₃

in the St a cyclopentane bonded to the specified side chain with carbon atom 17

Polyhydrophenanthrenkem means, in a known manner in the presence of an alkali metal base, preferably an alkali metal alcoholate, with an alkyl formate, preferably at one temperature between about o ° and the boiling point of the reaction mixture, reacted and optionally a Acidified solution of the alkali metal enolate obtained.

2. The method according to claim i, characterized in that that one uses methyl formate or ethyl formate as the alkyl formate.

Considered publications: German Patent Specifications No. 834 989, 836 800; French patents nos. 891 441, 869 653.