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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 15ex, 16Q'-Metbylen-4-ostren-17j8-olen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1 einen niederen Alkylrest,
EMI1.2
oder Alkinylrestin der
R4 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt, bedeuten.
Als niedere Alkylreste R1 kommen Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Frage. Bevorzugte Alkylreste sind die Methyl- und die Äthylgruppe.
Als Acylreste R2 bzw. R4 kommen pharmazeutisch verwendbare Säurereste in Frage, die sich von Säuren ableiten, die üblicherweise zur Veresterung von Steroidalkoholen verwendet werden. Hiezu zählen unter
EMI1.3
Als Säuren kommen Carbonsäuren mit vorzugsweise bis zu 15 Kohlenstoffatomen in Frage, von denen beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.
Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure genannt seien.
Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel-und Phosphorsäure, in Betracht.
Als niedere Alkyl-, Alkenyl-und Alkinylreste R kommen solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht. Beispielsweise seien der Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Vinyl-, Äthinyl- oder Butadiinylrest genannt. Bevorzugt ist der Äthinylrest. Obzitierte Reste können auch substituiert sein, wobei der Chloräthinylrest bevorzugt ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 15α-Methylen-4-östren-17ss-ole der
EMI1.4
man ein 15Q !, 160!-Methylen-17-oxo-5 (6)- bzw.- 5 (10)-östrender allgemeinen Formel
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ivoirin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
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Y eine vorzugsweise als Ketal geschützte Ketogruppe bedeutet, nach an sich bekannten Methoden mit einer metallorganischen Verbindung zu einem 15a, 16a-Methylen-5 (6)- bzw.-5 (10)-ostren-17ss-older allgemeinen Formel
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worin R1, R und Y die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert,
gewünschtenfalls einen 17a-Alkenyl- oder 170 ! -Alkinylrest hydriert, eine Ketal-Schutzgruppe mit Säuren abspaltet und im erhaltenen 150 ;, 16o !- -Methylen-4-östren-17ss-ol-3-on der allgemeinen Formel
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EMI2.3
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den können auch benutzt werden, um die 3, 17-Dihydroxysteroide in das Diacylat überzuführen.
Die Abspaltung der Ketoschutzgruppe wird nach dem Fachmann bekannten Methoden ausgeführt. Zur Deketalisierung kommen beispielsweise Mineralsäuren,wie z.B.Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure, oder organische Säuren, wie z. B. Oxalsäure, in Betracht.
Da die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen wertvolle Steroidhormoneigenschaften aufweisen, können sie als Pharmazeutika eingesetzt werden. So besitzen die neuen Steroide der allgemeinen Formel (1), bei denen d unter anderem die Bedeutung eines ungesättigten Alkylrestes hat, eine stark gestagene Wirksamkeit. Beispielsweise erweist sich das 18-Methyl-17α-äthinyl-15α,16-α-methylen-19-nortestosteron (A) im Befruchtungshemmtest sowie im üblichen Claubergtest dem bekannten 18-Methyl-17α-äthinyl-19-nor- testosteron (B) überlegen. In Tabelle 1 werden die Ergebnisse bei subkutaner Applikation von (A) und (B) an Kaninchen im Befruchtungshemmtest und im Claubergtest angegeben.
Tabelle l
EMI3.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Befruchtungshemmtest <SEP> Claubergtest <SEP>
<tb> Dosis <SEP> (mg) <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> (mg) <SEP> McPhail
<tb> A <SEP> 18-Mefhyl-17o <SEP> !-äfhinyl- <SEP>
<tb> -15, <SEP> 16-methylen- <SEP>
<tb> - <SEP> 19-nortestosteron <SEP> 0,3 <SEP> aktiv <SEP> 0,01 <SEP> 2,2
<tb> B <SEP> 18-Methyl-17a-äthinyl-
<tb> -19-nortestosteron <SEP> 0,5 <SEP> inaktiv <SEP> 0,01 <SEP> 1,0
<tb>
Hieraus folgt eindeutig die höhere Aktivität, d. h. die überlegene Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen.
Die höheren Ester der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich ferner durch eine protrahierte Wirksamkeit aus.
Erfindungsgemäss erhältliche androgene Verbindungen können unter anderem zur Behandlung von Krankheiten herangezogen werden, die auf einemAdrogenmangel beruhen oder bei denen eine Verabfolgung von Androgenen angezeigt ist. Gestagen wirksame Verbindungen (1) können z. B. in Antikonzeptionspräparaten Verwendung finden.
Die gestagenen Verbindungen können z. B. auch zur Behandlung gynäkologischer Störungen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (1) können auch Zwischenprodukte für solche pharmakologisch wertvollen Steroide sein, die durch an sich bekannte Umwandlungsverfahren, wie z. B. Umlagerung, Hydrieren, Dehydrieren usw., erhalten werden.
Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen benutzten 15a, 16oz-Methylen-17-oxo-5 (6)- bzw.-5 (10)- - ostrene der Formel (H) wird an Hand der Vorschriften (A) und (B) veranschaulicht, gemäss welchen die Ausgangsverbindungen in Form der Ketale erhalten werden.
EMI3.2
(2', 2'-Dimefhyl-l', 3'-propylendioxy)-18-metbyl-15a', 16Q'-methylen-5 (6)- bzw.-5 (10)-ostren-- tert. butylat in 343 ml Dimethylformamid, 57 ml absolutem tert. Butanol, 22, 9 ml Trimethylphosphit unter Durchleiten von Sauerstoff innerhalb von 30 min zugetropft. Es wird anschliessend eine weitere Stunde bei - 200C unter Durchleiten von Sauerstoff nachgerührt.
Die Reaktionslösung wird dann in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen, in Methylenchlorid gelost und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden, umkristallisiert aus Düsopropyläther/Methylenchlorid. 15, 5 g
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17-Hydroxy-3, 3- (21, 21-dimethyl-11, 31-propylendioxy)-18-Methyl-19-nor-5, 15- bzw.-5 (I0), 15-pregna- dien-20-on vom Fp. = 202 bis 2140C erhalten.
14, 0g17-Hydroxy-3, 3- (2', 2'-dimethyl-1', 3'-propylendioxy) -18-metbyl-19-nor-5, 15- bzw. -5 (10), 15- - pregnadien-20-on werden in 140 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 14, 0 g Lithium-tri-tert. butoxyalanat versetzt und 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser einge-
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erhalten.
10, 4 g 17, 20g -Dihydroxy-3, 3- (2', 2'-dimethyl-1', 3' -propylendioxy) -18-methyl-19-nor-5, 15- bzw.
- 5 (10), 15-pregnadien werden in 185 ml absolutem Äther und 185 ml absolutem Äthylenglykoldimethyläther
EMI4.2
werden 6, 8 g 17, 20-Dihydroxy-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-proylendioxy)-18-methyl-15α,16α-methylen- - 19-nor-5-bzw.-5 (10)-pregnen erhalten.
9, 0 g 17,20-Dihydroxy-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-15α,16α-methylen-19- -nor-5-bzw.-5(10)-pregnen werden in 360 ml Methylenchlorri mit 27 g Pyridin-Chromsäure-Komplex (hergestellt durch Umsetzung von Chrom- (VI)-oxyd in Pyridin und Isolierung des ausgefallenen Komplexes) versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird über eine Fritte filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden 3,9 g 3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-15α,16α-methylen-5-bzw.-5(10)-österen-17-on erhalten.
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2'-Dimethyl-l', 3'-propylendioxy)-15a :, 16a'-mefhylen-5 (6)- bzw.-5 (10)-ostren-17-on.bzw. -5 (10), 15-pregnadien-20-on vom Fp. = 241 bis 2490C erhalten.
44, 5 g 17-Hydroxy-3, 3- (2', 2'-dimethyl-1', 3'-propylendioxy)-19-nor-5, 15- bzw.-5 (10), 15-pregnadien- - 20-on werden in 440 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 45 g Lithium-tri-tert. butoxyalanat, wie in Vorschrift A) beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden 37, 6 g
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3- (2', 2' -dimethyl-1', 3' -propylendioxy)-19-nor-5, 15- bzw.-5 (10), 15-pregnadien- 5 (10)-pregnen werden in 1, 35 ml Methylenchlorid mit 51 g Pyridin-Chromsäure-Komplex 1 h beiRauntem- peratur umgesetzt und, wie in Vorschrift A) beschrieben, aufgearbeitet. Es wird nach Chromatographie an Silicagel 3, 3- (2', 2'-Dimethyl-1', 3' -propylendioxy)-15o', 16Q !-methylen-5- bzw.-5 (10)-östren-17-on (7, 4 g) erhalten.
Eine aus Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 173 bis 1770C.
Aus den Ketalen können nach bekannten Methoden die freien Oxoverbindungen hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : a) 900 mg Magnesiumspäne werden, in 13 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 2,93 ml Äthylbromid zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. Diese Lösung wird bei Eiskühlung in 26 ml absolutes Tetrahy- drofuran, durch das Acetylen geleitet wird, eingetropft. In diese Äthylmagnesiumbromidlösung wird eine Lösung von 900 mg 3,3-(2',2'-Dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-15α,16α-me- thylen-5-bzw.-5 (10)-östren-17-on in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben und 3 h bei Raum- temperatur nachgerührt. Das überschüssige Grignardreagens wird dann mit gesättigter Ammonium- chloridlosung versetzt und die wässerige Phase mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Ein-
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3, 3- (2', 21-Dimethyl-1', 31-propylendioxy)-18-methyl-17a-äthinyl-NMR : TpM 0,86, 0,91, 0,98,1,05,1,06,2,62,3,30-3,70,5,46(CDCl3).
IR : cm -1 3390, 3280,2090, 1105,1065 (KBr). b) 900 mg rohes 3,3-(2',2'-Dimethyl-1',3'-Propylendioxy)-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methy- len-5-bzw.-5(10)-östren-17ss-ol werden in 10 ml Methanol mit 1, 08 g Oxalsäure in 2, 5 ml Wasser
45 min am Rückfluss erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, ge- trocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatogra- phiert. Es werden, umkristallisiert aus Diisopropyläther, 500 mg 17ss-Hydroxy-18-methyl-17a- -äthinyl-15α,16alpha;-methylen-4-östren-3-on vom Fp. = 189, 5 bis 1910C erhalten.
UV : E240=17200. e) 600 mg 17ss-Hydroxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östrn-3-onerhalten. in 2 ml Acet- anhydrid und 2 ml Pyridin 10 h in einem Stickstoffstrom am Rückfluss erhitzt. Es wird dann in Eis- wasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrock- net. Zur Spaltung des dabei entstandenen 3-Enolacetates wird in 30 ml Methanol aufgenommen und mit 0, 3 ml konzentrierter Salzsäure 15 min am Rückfluss erhitzt. Nach Eiswasserfällung wird der
Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Silica- gel werden 510 mg 17ss-Hydroxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-strn-3-onerhalten.
Eine aus Diisopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 167, 5 bis 169, 50C.
UV= e l7600. d) 500 mg 17ss-Hydroxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östrn-3-on werden in 2 ml But- tersäureanhydrid und 2 ml Pyridin 10 h im Stickstoffstrom auf 1600C erhitzt. Es wird dann, wie im
Beispiel 1 c) beschrieben, aufgearbeitet und der 3-Enolester gespalten. Nach Chromatographie an
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im Beispiel 1 c) beschrieben, aufgearbeitet und der 3-Enolester gespalten. Die überschüssige Önanthsäure wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das nach Ätherextraktion erhaltene Pro- dukt wird an Silicagel chromatographiert und es werden 380 mg 17ss-Heptanoyloxy-18-methyl-17α- - äthinyl-15Q', 16o'-methylen-4-östren-3-on als Öl erhalten.
UV : #240=17000. f) 250 mg 17ss-Hydroxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren-3-on werden in 20 ml ab- solutem Tetrahydrofuran mit 800 mg Lithium-tri-tert. butoxyalanat versetzt und 1 h bei Raumtem- peratur gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase neutral gewaschen. Nach dem Trock- nen und Eindampfen werden 240 mg Rohprodukt erhalten.
Nach Umkristallisation aus Diisopropyl- äther werden 140 mg 3ss,17ss-Dihydroxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren vom
Fp. = 183 bis 1870C erhalten. g) 300 mg 3ss,17ss-Dihydroxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren werden in 1 ml Py- ridin mit 0, 5 ml Acetanhydrid 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird in Eiswasser ein- gerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es wer- sen 320 mg 17ss-Hydroxy-3ss-acetoxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren vom Fp. =
117 bis 118, 50C erhalten. h) 100 mg 3 ss.17ss-Dihydroxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren werden in 1 ml Py- ridin und 1 ml Essigsäureanhydrid 10 h im Stickstoffstrom am Rückfluss erhitzt. Es wird dann in
Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Silicagel werden 60 mg 3,17-Diacetoxy-18-methyl-17α- -äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren erhalten.
UV e9 =3600.
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16a'-methylen-4-ostren-3-on0, 5 ml Acetanhydrid, wie im Beispiel 1g) beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden
260 mg 17ss-Hydroxy-3ss-acetoxy-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren erhalten.
UV : E : 209 = 3300. h) 125 mg 3ss,17ss-Dihydroxy-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren werden in 1 ml Pyridin und
1 ml Essigsäureanhydrid 10 h im Stickstoffstrom am Rückfluss erhitzt. Es wird, wie im Beispiel
1 h) beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographei an Silicagel werden 70 mg 3ss,17ss-Diacet- oxy-17α-äthiny-15α,16α-methylen-4-östren erhalten.
UV: : E : = 3350 i) 150 mg 17ss-Acetoxy-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren-3-on werden in 15ml absolutem Te- trahydrofuran mit 500 mg Lithium-tri-tert. butoxyalanat versetzt und 1 h bei Raumtemperatur ge- rührt. Es wird, wie im Beispiel 1 f) beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silica- gel werden 105 mg 3ss-Hydroxy-17ss-acetoxy-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren erhalten.
UV: : E : 9=3600.
Beispiel 3 : a) 1, 0 g 3,3-(2',2'-Dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-15α,16α-methylen-5- bzw. -5(10)- - östren-17-on werden in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und in eine Grignardlösung (her- gestellt aus 1 g Magnesiumspänen, 3, 25 ml Äthylbromid und 15 ml absolutem Tetrahydrofuran) ein- getragen und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit gesät- tigter Ammoniumchloridlösung, trennt die wässerige Phase ab und extrahiert sie mit Äther. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Man er-
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b) 300 mg rohes 3,3-(2',2'-Dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-17α-äthyl-15α,16α-methylen- - bzw.-5 (10)-östren-17ss-ol werden in 19 ml Methanol mit 300 mg Oxalsäure in 1,5 ml Wasser
45 min am Rückfluss erhitzt. Es wird, wie im Beispiel 1 b) beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chro- matographie an Silicagel werden 130 mg 17ss-Hydroxy-18-methyl-17α-äthyl-15α,16α-methylen-4- -östren-3-on erhalten.
UV : E : 240=16900.
Beispiel 4 : a) Zu einer aus 185 mg Lithium und 0, 83 ml Methyljodid in 15 ml absolutem Äther hergestellten Me-
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5gelöst in 20 ml absolutem Toluol, innerhalb 15 min zugetropft und anschliessend 2"5 h am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Reagens wird dann unter Kühlung mit Ammoniumchloridlösung zersetzt, es wird mit Äther verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Eindampfen werden
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20 ml Methanol mit 500 mg Oxalsäure in 2, 5 ml Wasser 45 min am Rückfluss erhitzt. Es wird, wie im Beispiel 1 b) beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden 280 mg 17ss-Hydroxy-18-methyl-17α-chloräthinyl-15α,16α-methylen-4-östren-3-on erhalten.
UV : E : 240 = 17200.
Beispiel 5 : a) In etwa 30 ml flüssiges Ammoniak werden bei -80 bis -60 C nach Zugebe einer Spur von Eisen(III)- - nitrat 1, 4 g Natrium in kleinen Stücken eingetragen, wobei vor jeder Zugabe das Verschwinden der blauen Farbe abgewartet wird. Nach der Alkalimetallzugabe werden langsam 2, 5 g 1, 4-Dichlor- butin- (2) zugetropft und 30 min nachgerührt. Danach gibt man 500 mg 3, 3- (2', 2'-Dimethyl-1', 3'- -propylendioxy)-18-methyl-15α,16α-methylen-5- bzw. -5(10)-östren-17-on in 10 ml absolutem
Tetrahydrofuran zu und rührt 2 h bei -400C. Dann wird mit Ammoniumchlorid zersetzt und das
Ammoniak bei Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen,
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EMI8.1
3- (2', 2' -Di-PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 15α, 16α-methylen-4-östren -17ss-olen der allgemeinen Formel
EMI8.2
worin le einen niederen Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest,
R2 einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest und
X ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung H,OR in der.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
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The invention relates to a process for the preparation of new 15ex, 16Q'-metbylen-4-ostren-17j8-ols of the general formula
EMI1.1
where R1 is a lower alkyl radical,
EMI1.2
or alkynyl radicals
R4 represents a hydrogen atom or an acyl radical.
As lower alkyl radicals R1, alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms are possible. Preferred alkyl radicals are the methyl and ethyl groups.
Suitable acyl radicals R2 and R4 are pharmaceutically usable acid radicals which are derived from acids which are usually used for the esterification of steroidal alcohols. This includes under
EMI1.3
Carboxylic acids with preferably up to 15 carbon atoms come into consideration, of which, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, lauric acid, tridecylic acid, myristic acid Trimethyl acetic acid, diethyl acetic acid, tert.
Butyl acetic acid, cyclopentyl acetic acid, cyclohexyl acetic acid, mono-, di- and trichloroacetic acid, aminoacetic acid, diethylaminoacetic acid, piperidinoacetic acid, morpholinoacetic acid, lactic acid, succinic acid, adipic acid, benzoic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, furan-2-may be mentioned.
The common inorganic acids, such as. B. sulfuric and phosphoric acid into consideration.
Lower alkyl, alkenyl and alkynyl radicals R are those having 1 to 5 carbon atoms. Examples include the methyl, ethyl, butyl, vinyl, ethynyl or butadiynyl radicals. The ethynyl radical is preferred. Obzited radicals can also be substituted, the chloroethinyl radical being preferred.
The process according to the invention for the preparation of the new 15α-methylene-4-estren-17ss-ols
EMI1.4
a 15Q!, 160! -Methylene-17-oxo-5 (6) - or -5 (10) -estrant of the general formula
EMI1.5
ivoirin R1 has the meaning given above and
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Y denotes a keto group, preferably protected as a ketal, according to methods known per se with an organometallic compound to give a 15a, 16a-methylene-5 (6) - or -5 (10) -ostrene-17ss-older general formula
EMI2.1
in which R1, R and Y have the meaning given above, reduced,
if desired a 17a-alkenyl or 170! -Alkynyl radical is hydrogenated, a ketal protective group is split off with acids and the resulting 150;, 16o! - -Methylene-4-estren-17ss-ol-3-one of the general formula
EMI2.2
EMI2.3
<Desc / Clms Page number 3>
can also be used to convert the 3,17-dihydroxysteroids into the diacylate.
The keto protective group is split off by methods known to the person skilled in the art. For example, mineral acids such as perchloric acid, sulfuric acid or hydrochloric acid, or organic acids such as. B. oxalic acid into consideration.
Since the new compounds obtainable according to the invention have valuable steroid hormone properties, they can be used as pharmaceuticals. The new steroids of the general formula (1), in which d, inter alia, has the meaning of an unsaturated alkyl radical, have a strongly gestagenic activity. For example, the 18-methyl-17α-ethinyl-15α, 16-α-methylene-19-nortestosterone (A) proves itself in the fertilization inhibition test as well as in the usual Claubergtest the known 18-methyl-17α-ethinyl-19-nor- testosterone (B) superior. Table 1 shows the results of the subcutaneous application of (A) and (B) to rabbits in the fertilization inhibition test and in the Clauberg test.
Table l
EMI3.1
<tb>
<tb> Connection <SEP> Fertilization inhibition test <SEP> Claubergtest <SEP>
<tb> dose <SEP> (mg) <SEP> effect <SEP> dose <SEP> (mg) <SEP> McPhail
<tb> A <SEP> 18-Mefhyl-17o <SEP>! -afhinyl- <SEP>
<tb> -15, <SEP> 16-methylen- <SEP>
<tb> - <SEP> 19-nortestosteron <SEP> 0.3 <SEP> active <SEP> 0.01 <SEP> 2.2
<tb> B <SEP> 18-methyl-17a-ethinyl-
<tb> -19-nortestosteron <SEP> 0.5 <SEP> inactive <SEP> 0.01 <SEP> 1.0
<tb>
From this clearly follows the higher activity, i.e. H. the superior effect of the compounds obtainable according to the invention.
The higher esters of the compounds obtainable according to the invention are also distinguished by a protracted activity.
Androgenic compounds obtainable according to the invention can be used, inter alia, for the treatment of diseases which are based on an adrogen deficiency or for which administration of androgens is indicated. Progestin-active compounds (1) can, for. B. used in contraception preparations.
The gestagen compounds can e.g. B. can also be used to treat gynecological disorders.
The compounds (1) obtainable according to the invention can also be intermediates for those pharmacologically valuable steroids which are obtained by conversion processes known per se, such as. B. rearrangement, hydrogenation, dehydration, etc. can be obtained.
The preparation of the 15a, 16oz-methylene-17-oxo-5 (6) - or -5 (10) - - ostrene of the formula (H) used as starting compounds is illustrated using the instructions (A) and (B), according to which the starting compounds are obtained in the form of the ketals.
EMI3.2
(2 ', 2'-Dimefhyl-l', 3'-propylenedioxy) -18-metbyl-15a ', 16Q'-methylene-5 (6) - or -5 (10) -ostrene-- tert. butoxide in 343 ml of dimethylformamide, 57 ml of absolute tert. Butanol, 22.9 ml of trimethyl phosphite were added dropwise over the course of 30 min while passing oxygen through. The mixture is then stirred for a further hour at -20 ° C. while passing oxygen through.
The reaction solution is then stirred into ice water with weak acetic acid, the precipitate which has formed is filtered off, washed out well with water, dissolved in methylene chloride and dried over sodium sulfate. The residue obtained after evaporation is chromatographed on silica gel and it is recrystallized from diisopropyl ether / methylene chloride. 15.5 g
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17-Hydroxy-3, 3- (21, 21-dimethyl-11, 31-propylenedioxy) -18-methyl-19-nor-5, 15- or -5 (10), 15-pregna- dien-20- on obtained from m.p. = 202 to 2140C.
14, 0g17-hydroxy-3, 3- (2 ', 2'-dimethyl-1', 3'-propylenedioxy) -18-metbyl-19-nor-5, 15- or -5 (10), 15- - Pregnadien-20-one are dissolved in 140 ml of absolute tetrahydrofuran, with 14.0 g of lithium tri-tert. butoxyalanate added and left to stand at room temperature for 1 h. The reaction solution is poured into ice water
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receive.
10, 4 g 17, 20 g -dihydroxy-3, 3- (2 ', 2'-dimethyl-1', 3 '-propylenedioxy) -18-methyl-19-nor-5, 15- or
- 5 (10), 15-pregnadiene are dissolved in 185 ml of absolute ether and 185 ml of absolute ethylene glycol dimethyl ether
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6, 8 g of 17, 20-dihydroxy-3,3- (2 ', 2'-dimethyl-1', 3'-proylenedioxy) -18-methyl-15α, 16α-methylene- - 19-nor- 5- or -5 (10) -pregnen obtained.
9.0 g of 17,20-dihydroxy-3,3- (2 ', 2'-dimethyl-1', 3'-propylenedioxy) -18-methyl-15α, 16α-methylene-19- -nor-5 -or -5 (10) -pregnen are added to 360 ml of methylene chloride with 27 g of pyridine-chromic acid complex (prepared by converting chromium (VI) oxide in pyridine and isolating the precipitated complex) and stirred for 3 h at room temperature . The reaction solution is filtered through a frit and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
The residue is chromatographed on silica gel and 3.9 g of 3,3- (2 ', 2'-dimethyl-1', 3'-propylenedioxy) -18-methyl-15α, 16α-methylene-5- or .-5 (10) -osteren-17-one obtained.
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2'-Dimethyl-l ', 3'-propylenedioxy) -15a:, 16a'-mefhylen-5 (6) - or -5 (10) -ostren-17-one. Or. -5 (10), 15-pregnadien-20-one obtained from m.p. = 241 to 2490C.
44.5 g of 17-hydroxy-3, 3- (2 ', 2'-dimethyl-1', 3'-propylenedioxy) -19-nor-5, 15- or -5 (10), 15-pregnadiene- - 20-one are in 440 ml of absolute tetrahydrofuran with 45 g of lithium tri-tert. butoxyalanate, as described in regulation A), implemented and worked up. After chromatography on silica gel, 37.6 g
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3- (2 ', 2' -dimethyl-1 ', 3' -propylenedioxy) -19-nor-5, 15- or -5 (10), 15-pregnadiene-5 (10) -pregnen are in 1, 35 ml of methylene chloride are reacted with 51 g of pyridine-chromic acid complex for 1 h at room temperature and worked up as described in instruction A). After chromatography on silica gel 3, 3- (2 ', 2'-dimethyl-1', 3 '-propylenedioxy) -15o', 16Q! -Methylene-5- or -5 (10) -estren-17- on (7.4 g).
A sample recrystallized from hexane melts at 173 to 1770C.
The free oxo compounds can be prepared from the ketals by known methods.
The following examples illustrate the invention without restricting it.
Example 1: a) 900 mg of magnesium shavings are reacted in 13 ml of absolute tetrahydrofuran with 2.93 ml of ethyl bromide to form ethyl magnesium bromide. While cooling with ice, this solution is added dropwise to 26 ml of absolute tetrahydrofuran through which acetylene is passed. A solution of 900 mg 3,3- (2 ', 2'-dimethyl-1', 3'-propylenedioxy) -18-methyl-15α, 16α-methylene-5 or - is added to this ethylmagnesium bromide solution. 5 (10) -estren-17-one was added to 25 ml of absolute tetrahydrofuran and the mixture was stirred for 3 h at room temperature. The excess Grignard reagent is then mixed with saturated ammonium chloride solution and the aqueous phase is extracted with ether. After drying and
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3,3- (2 ', 21-dimethyl-1', 31-propylenedioxy) -18-methyl-17a-ethinyl-NMR: MP 0.86, 0.91, 0.98, 1.05, 1.06 , 2.62.3.30-3.70.5.46 (CDCl3).
IR: cm -1 3390, 3280, 2090, 1105.1065 (KBr). b) 900 mg of crude 3,3- (2 ', 2'-dimethyl-1', 3'-propylenedioxy) -18-methyl-17α-ethinyl-15α, 16α-methylene-5-, respectively. -5 (10) -estren-17ss-ol are dissolved in 10 ml of methanol with 1.08 g of oxalic acid in 2.5 ml of water
Heated at reflux for 45 min. It is then diluted with ether, washed neutral with water, dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel. Recrystallized from diisopropyl ether, 500 mg of 17ss-hydroxy-18-methyl-17a-ethinyl-15α, 16alpha; -methylene-4-estren-3-one with a melting point of 189.5 to 1910C are obtained.
UV: E240 = 17200. e) 600 mg of 17ss-hydroxy-18-methyl-17α-ethinyl-15α, 16α-methylene-4-oestrn-3-one were obtained. refluxed in 2 ml of acetic anhydride and 2 ml of pyridine for 10 h in a stream of nitrogen. It is then stirred into ice water, the deposited precipitate is filtered off, washed with water and dried. To cleave the 3-enol acetate formed in the process, it is taken up in 30 ml of methanol and refluxed with 0.3 ml of concentrated hydrochloric acid for 15 minutes. After ice water precipitation, the
The precipitate is filtered off, washed with water and dried. After chromatography on silica gel, 510 mg of 17ss-hydroxy-18-methyl-17α-ethinyl-15α, 16α-methylene-4-strn-3-one are obtained.
A sample recrystallized from diisopropyl ether melts at 167.5 to 169.50C.
UV = e l7600. d) 500 mg of 17ss-hydroxy-18-methyl-17α-ethinyl-15α, 16α-methylene-4-oestrn-3-one are heated in 2 ml of butric anhydride and 2 ml of pyridine to 160 ° C. for 10 hours in a stream of nitrogen . It will then, as in the
Example 1 c) described, worked up and cleaved the 3-enol ester. After chromatography on
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described in Example 1 c), worked up and cleaved the 3-enol ester. The excess enanthic acid is removed by steam distillation. The product obtained after ether extraction is chromatographed on silica gel and 380 mg of 17ss-heptanoyloxy-18-methyl-17α - - äthinyl-15Q ', 16o'-methylen-4-estren-3-one are obtained as an oil.
UV: # 240 = 17000. f) 250 mg of 17ss-hydroxy-18-methyl-17α-ethinyl-15α, 16α-methylene-4-oestren-3-one are mixed with 800 mg of lithium tri-tert in 20 ml of absolute tetrahydrofuran. butoxyalanate is added and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. It is then stirred into ice water, acidified with dilute sulfuric acid, extracted with methylene chloride and the methylene chloride phase washed neutral. After drying and evaporation, 240 mg of crude product are obtained.
After recrystallization from diisopropyl ether, 140 mg of 3ss, 17ss-dihydroxy-18-methyl-17α-ethinyl-15α, 16α-methylene-4-esters are obtained
M.p. = 183 to 1870C obtained. g) 300 mg of 3ss, 17ss-dihydroxy-18-methyl-17α-ethinyl-15α, 16α-methylene-4-esters are left to stand in 1 ml of pyridine with 0.5 ml of acetic anhydride at room temperature for 18 hours. It is stirred into ice water, the deposited precipitate is filtered off, washed with water and dried.
320 mg of 17ss-hydroxy-3ss-acetoxy-18-methyl-17α-ethinyl-15α, 16α-methylene-4-oestrene, melting point =
117 to 118, 50C obtained. h) 100 mg of 3 ss.17ss-dihydroxy-18-methyl-17α-ethinyl-15α, 16α-methylene-4-esters are refluxed in 1 ml of pyridine and 1 ml of acetic anhydride for 10 hours in a stream of nitrogen. It will then be in
Ice water is stirred in, the precipitate which has separated out is filtered off, washed with water and dried. After chromatography on silica gel, 60 mg of 3,17-diacetoxy-18-methyl-17α-ethinyl-15α, 16α-methylene-4-oestrene are obtained.
UV e9 = 3600.
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16a'-methylen-4-ostren-3-one0, 5 ml of acetic anhydride, as described in Example 1g), reacted and worked up. It will
260 mg of 17ss-hydroxy-3ss-acetoxy-17α-ethinyl-15α, 16α-methylene-4-oestrene were obtained.
UV: E: 209 = 3300. h) 125 mg 3ss, 17ss-dihydroxy-17α-ethinyl-15α, 16α-methylene-4-esters are dissolved in 1 ml pyridine and
1 ml of acetic anhydride was refluxed for 10 h in a stream of nitrogen. It will be like in the example
1 h) described, worked up. After chromatography on silica gel, 70 mg of 3ss, 17ss-diacet-oxy-17α-ethiny-15α, 16α-methylene-4-oestrene are obtained.
UV:: E: = 3350 i) 150 mg of 17ss-acetoxy-17α-ethinyl-15α, 16α-methylene-4-oestren-3-one are tri-tert. In 15 ml of absolute tetrahydrofuran with 500 mg of lithium . butoxyalanate is added and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. It is worked up as described in Example 1 f). After chromatography on silica gel, 105 mg of 3ss-hydroxy-17ss-acetoxy-17α-ethinyl-15α, 16α-methylene-4-oestrene are obtained.
UV:: E: 9 = 3600.
Example 3: a) 1.0 g of 3,3- (2 ', 2'-dimethyl-1', 3'-propylenedioxy) -18-methyl-15α, 16α-methylene-5- or -5 ( 10) - - estren-17-one are dissolved in 30 ml of absolute tetrahydrofuran and introduced into a Grignard solution (made from 1 g of magnesium turnings, 3.25 ml of ethyl bromide and 15 ml of absolute tetrahydrofuran) and stirred for 4 h at room temperature. Then the reaction mixture is mixed with saturated ammonium chloride solution, the aqueous phase is separated off and extracted with ether. The combined organic phases are washed with water, dried and concentrated.
Man
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b) 300 mg of crude 3,3- (2 ', 2'-dimethyl-1', 3'-propylenedioxy) -18-methyl-17α-ethyl-15α, 16α-methylene- or -5 ( 10) -estren-17ss-ol in 19 ml of methanol with 300 mg of oxalic acid in 1.5 ml of water
Heated at reflux for 45 min. It is worked up as described in Example 1 b). After chromatography on silica gel, 130 mg of 17ss-hydroxy-18-methyl-17α-ethyl-15α, 16α-methylene-4-estren-3-one are obtained.
UV: E: 240 = 16900.
Example 4: a) For a method prepared from 185 mg of lithium and 0.83 ml of methyl iodide in 15 ml of absolute ether
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Dissolved in 20 ml of absolute toluene, added dropwise over the course of 15 min and then refluxed for 2 "5 h. The excess reagent is then decomposed with ammonium chloride solution while cooling, it is diluted with ether and washed neutral with water
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20 ml of methanol with 500 mg of oxalic acid in 2.5 ml of water are heated under reflux for 45 min. It is worked up as described in Example 1 b). After chromatography on silica gel, 280 mg of 17ss-hydroxy-18-methyl-17α-chloroethinyl-15α, 16α-methylene-4-estren-3-one are obtained.
UV: E: 240 = 17,200.
Example 5: a) In about 30 ml of liquid ammonia at -80 to -60 C after adding a trace of iron (III) nitrate, 1.4 g of sodium are added in small pieces, the blue color disappearing before each addition is awaited. After the alkali metal has been added, 2.5 g of 1,4-dichloro-butyn- (2) are slowly added dropwise and the mixture is stirred for a further 30 minutes. Thereafter, 500 mg of 3, 3- (2 ', 2'-dimethyl-1', 3'- propylenedioxy) -18-methyl-15α, 16α-methylene-5- or -5 (10) - are added. östren-17-one in 10 ml absolute
Tetrahydrofuran is added and the mixture is stirred at -400 ° C. for 2 h. Then it is decomposed with ammonium chloride and that
Ammonia evaporated at room temperature. The residue is taken up in methylene chloride,
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3- (2 ', 2' -Di-PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of new 15α, 16α-methylene-4-estren-17ss-ols of the general formula
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wherein le is a lower alkyl radical, R2 is a hydrogen atom or an acyl radical,
R2 is an optionally substituted lower alkyl, alkenyl or alkynyl radical and
X is an oxygen atom or the grouping H, OR in the.
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