Verfahren zur Herstellung von Steroiden Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung neuer in 2-Stellung substi tuierter 3-Keto-4,6-pregnadiene. Das erfindungsgemässe Verfahren und die mit diesem erhältlichen neuen Verbindungen können durch folgende Formeln dargestellt werden:
EMI0001.0006
In den Formeln bedeutet R einen Acylrest mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R1 einen niedrigen Alkyl- rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 2-Alkyl-9ss,I1fl-epoxy- 17a-oxy-21-acyloxy-4,6-pregnadien-3,20-dion (I) mit Fluorwasserstoff in Gegenwart einer starken Säure in ein 2-Alkyl-9a-fluor-llss,17a-dioxy-21-acyloxy-4,6- pregnadien-3,20-dion (II) überführt. Letzteres kann in alkalischem Medium zum 2-Alkyl-9a-fluor- 11ss,17u,21-trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion hydro- lysiert werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 2 - Alkyl - 9a - fl'uor -11<B>ss,</B> 17a<I>-</I> dioxy-21-acyloxy-4,6- pregnadien-3,20-dione (II) können auch mit Chrom säure zu entsprechenden 11-Keto-steroiden oxydiert werden, die ihrerseits durch alkalische Hydrolyse in den freien Alkohol überführbar sind.
Die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens können wie in den nachfolgenden Prä parationen 8 bis 14 beschrieben erhalten werden, indem man ein 11ss,21 - Dioxy - 4,6,17(20) - [cis] - pregnatrien-3-on-21-acylat mit einem Alkylester der Oxalsäure in Gegenwart einer Alkalimetallbase, z. B.
einem Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise zwischen 20 und 70 , in das entsprechende Alkalimetallenolat des 2-Alkyloxyoxalyl-llss,21-dioxy-4,6,17(20)-[cis]- pregnatrien-3-on-21-acylats überführt.
Dieses wird dann mit einem niedrigen Alkylchlorid, -bromid oder -iodid in das 2 - Alkyloxyoxalyl - 2 -niedrig- alkyl- 11 ss,21- dioxy-4,6,17 (20)- [cis]-pregnatrien-3-on-21- acylat übergeführt, das seinerseits mit einem Alkali- metallalkoholat zum 2-Alkyl-llss,21-dioxy-4,6,17(20)
- [cis]-pregnatrien-3-on hydrolysiert wird. Die Ver- esterung dieses Pregnatrienons führt zum 2-Alkyl- 11 ss-oxy-21-acyloxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on. Dieser Ester wird dann mit Osmiumtetroxyd in Ge genwart eines Peroxyds, z. B.
Wasserstoffperoxyd oder eines Aminoxydperoxyds, oder eines Aryl- jodoxyds behandelt, wobei man das 2-Alkyl 11ss,17a,21-trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-21- acylat erhält.
Wasserabspaltung daraus, vorzugsweise mittels eines N-Halogenamids oder N-Halogenimids und wasserfreiem Schwefeldioxyd, liefert das 2-A1- kyl -17,9ä - oxy-21-acyloxy-4, 6, 9 (11)-pregnatrien-3,20- dion. Diese Verbindung wird mit einer unter- halogenigen Säure, deren Halogen ein Atomgewicht zwischen 34 und 130 besitzt, zu dem 2-Alkyl- 9a - halogen - I l ss,
179- dioxy 21-acyloxy-4,6-pregna- dien-3,20-dion umgesetzt, das durch Behandlung mit Alkaliacetat unter möglichst wasserfreien Bedingun gen die Ausgangsverbindung I des vorliegenden Ver fahrens ergibt. 11ss,21-Dioxy-4,6,17(20)-[cis]-pregna- trien-3-on-21-acylate können wie unter Präparation 1 bis 7 beschrieben erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung hochwirksamer Nebennierenrindenhormone und sind ausserdem an sich wirksam. So erhält man beispiels weise durch selektive Hydrierung in Methanollösung in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators und Kahumhydroxyd, wie im USA-Patent Nummer 2 697<B>106</B> beschrieben, das hochwirksame 2-Methyl- 9a-fluor-hydrocortison. In gleicher Weise erhält man durch selektive Hydrierung der entsprechenden 11-Keto-Analoga,
wie 2 Methyl-9a-fluor-17a-oxy- 21-acyloxy-4,6-pregnadien-3,11,20-trion die entspre chenden 2-Methyl-9a-fluor-cortison-21-ester. Alle diese Verbindungen sind wichtige Nebennierenrinden- steroide mit ausgesprochener nebennierenhormon- artiger Wirkung wie Glycogenablagerung in der Leber mit geringen Nebenwirkungen.
Obschon auch die Chlor-, Brom- und Jodderivate dieser in 2-Stel- lung alkylierten Cortison- und Hydrocortisonverbin- dungen eine beachtliche Wirkung aufweisen, ergab sich die grösste Wirksamkeit bei den Verbindungen, die in 9-Stellung ein Fluoratom enthielten.
Das 2 - Methyl - 9a - fluor-11 ss,17a,21-trioxy-4,6- pregnadien-3,20-dion und dessen Ester haben eine Nebennierenhormonwirksamkeit, insbesondere gluco- corticoide Wirksamkeit, die grösser ist als die des Hydrocortisons. In analoger Weise sind die 11-Keto- analoga, 2-Methyl-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20- trion und die Halogenderivate, wie 2-Methyl-9a- fluor - 17a,
21- dioxy - 4 - pregnen- 3,11,20-trion und deren Ester in der gleichen Weise wie die entspre chenden llss-Oxyanaloga als Nebennierenrinden- hormonmittel wirksam. Diese Verbindungen zeigen auch mineralcorticoide Wirksamkeit sowie entzün dungshemmende Wirkung.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein 2-Alkyl-9ss,11ss-epoxy-17a-21- dioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-acylat vorzugs weise in Lösung in Gegenwart einer starken Säure mit z. B. 48 %iger Fluorwasserstoffsäure behandelt. Als Lösungsmittel dienen Methylenchlorid, Äthylen- dichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., von denen Methylenchlorid bevorzugt wird.
Als kata lytisch wirkende starke Säure eignet sich Perchlor- säure, Toluolsulfosäure, Schwefelsäure oder der gleichen. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur, vorzugsweise unter Rühren, erfolgen und dauert 1 bis 24 Stunden, wobei 1 bis 12 Stunden in der Regel genügen. Nach Beendigung der Reaktion kann die Mischung in Wasser gegossen und mit einer ver dünnten Base wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat neutralisiert werden. Man kann auch einen über schuss an starken Basen anwenden. Dann wird mit einem wasserunlöslichen Lösungsmittel, wie Methy- lenchlorid, extrahiert, die organische Schicht von der wässrigen Phase getrennt, mit Wasser gewaschen, ge trocknet und verdampft.
Man erhält dabei rohes 2-Alkyl-9a-fluor-11 ss,17a,21-trioxy-4,6-pregnadien- 3,20-dion-21-acylat. Die so erhaltene rohe Verbin dung wird je nach Bedarf durch Umkristallisieren oder Chromatographie gereinigt.
Die so erhaltenen Ester können in einem alka lischen Medium zum 2-Alkyl-9a-fluor-llss,17a,21- trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion hydrolysiert werden.
Oxydation des 2-Alkyl-9a-fluor-llss,17a,21-tri- oxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-acylats mit Chrom säure führt zum erstsprechenden 21-Acylat des 2 - Alkyl @- 9a -Fluor -17a,21- dioxy -4,6-pregnadien- 3,11,20-trions, das bei Hydrolyse mit äthanolischer Natriumbicarbonatlösung in Stickstoffatmosphäre das freie Diol 2-Alkyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-4,
6- pregnadien-3,11,20-trion liefert. Präparation <I>1</I> Methyl-3-acetoxy-11-keto-3,5,17(20)-[cis]- pregnatrien-21-oat Eine Lösung von 7,2 g (0,05 Mol) Methyl-3,11- diketo-4,17(20)-[cis]-pregnadien-21-oat und 200 mg p-Toluolsulfosäure in 50 ml Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden unter Durchleiten von Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat verrieben. Das unlösliche Material aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man die Lösung mit Teerkohle entfärbt. Man erhält 2,2 g Methyl-3 - acetoxy-11 -keto-3,5,17(20)-[cis]-pregna- trien-21-oat vom Smp. 150-170 C, a"38 = 28 850 und mit der Struktur übereinstimmendem Infrarot spektrum.
Das Methyl-3,11-diketo-4,17(20)-[cis]-pregna- dien-21-oat kann nach dem Verfahren des USA- Patentes Nr.<B>2707184</B> hergestellt werden. Diese Verbindung wird durch Kochen am Rückfluss in Na- triummethylat enthaltendem Methanol in das ent sprechende Methyl - 3,11- diketo - 4,17(20) - [trans]- pregnadien-21-oat übergeführt. Die andern Alkyl- 3,11-diketo-4,17(20)-pregnadien-21-oate werden in analoger Weise hergestellt.
Präparation <I>2</I> Methyl-3,11-diketo-6-brom-4,17(20)-[cis]- pregnadien-21-oat Zu einer Lösung von 2,1 g (5,4 Millimol) Me- thyl- 3 -acetoxy-11-keto-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien- 21-oat in 80 ml Aceton gibt man unter Kühlung im kalten Wasserbad tropfenweise eine Lösung von 2,2 g N-Bromacetamid, 2 g Natriumacetat-Trihydrat und 2,2 ml Eisessig in 40 ml Wasser. Es entsteht ein Niederschlag des Ausgangsmaterials, und man gibt weitere 150 ml Aceton zu und rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur.
Das Aceton wird unter vermin dertem Druck abdestilliert, das Konzentrat mit Äther verdünnt und die ätherische Lösung mit Natrium- bicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand besteht aus Methyl - 3,11- diketo - 6 - brom - 4,17(20) - [cis]- pregnadien-21-oat vom Smp. 133-140 C unter Zersetzung, u31.5 - 20 300 und folgender Analyse: Ber. für C."H,704Br: Br. 18,50 Gef.: Br. 18,91. Präparation <I>3</I> Methyl-3,11-diketo-4,6,17(20)-[cis]- pregnatrien-21-oat .
Das nach der Methode der Präparation 2 erhal tene Produkt (20 g) wird in 250 ml Collidin unter langsamem Durchleiten von Stickstoff 45 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und vom ausgeschiedenen Collidinbromhydrat abfil- triert. Das Filtrat wird mit 6n Salzsäure leicht an gesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, ver dünnter Natronlauge und wieder mit Wasser ge waschen, bis das Waschwasser neutral ist.
Der Extrakt wird getrocknet und durch ein Bett aus Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat) filtriert. Das Filtrat wird kondensiert bis zur Trockne und der Rückstand mit etwas Äther verrieben. Der unlös liche Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält 13,6 g Methyl-3,11-diketo-4,6,17(20)- [cis] - pregnatrien - 21 - oat vom Smp. 180-182 C. Eine aus Aceton umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 183-185 C, [a]v + 228 in Aceton, f.=.,3 = 14 050 und e,.. = 23 075.
Die Äther- und Methanolmutterlaugen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und auf eine Säule von 200 g Florisil gegossen. Die Säule wird mit Skellysolve B , das zunehmende Mengen Aceton enthält, ent wickelt und die Eluate mit 9 bis 1310h, Acetongehalt enthalten das gewünschte Produkt.
Das eluierte Produkt besteht aus verschiedenen Kristallformen des Methyl-3,11-diketo-4,6,17,(20)- [cis] - pregnatrien - 21 - oats, die bei 170-174 C schmelzen. Eine Mischung der beiden Formen schmilzt bei 183-185 C. Die Analyse ergibt, dass es sich um ein Acetonsolvat handelt. Nach mehr tägigem Trocknen bei 100 C ist das Acetonmolekül vertrieben, und das Produkt hat folgende Analyse: Ber. für C.'l-Hz,04: C, 74,55; H, 7,39 Gef.: C, 74,53; H, 7,12.
Präparation <I>4</I> Methyl-3,7-dipyrrolidyl-3,5,17(20)-[cis]- pregnatrien-21-oat Eine Lösung von 19,0 g (0,055 Mol) Methyl- 3,11-diketo-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-21-oat und 50 mg p-Toluolsulfosäure in einer Mischung von 69 ml Methylenchlorid und 19 ml Pyrrolidin wird 40 Minuten bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gehalten.
Man destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, schlämmt den Rückstand in wenig Methanol auf und destilliert das Methanol unter vermindertem Druck ab und trocknet etwa 3 Stun den im Hochvakuum. Das so erhaltene Methyl-3,7- dipyrrolidyl-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien 21-oat hat im UV-Spektrum ein Absorptionsmaximum bei 324 mit in Methanol.
Präparation <I>5</I> 3,7-Dipyrrolidyl-11 ss,21-dioxy-3,5,17(20)- pregnatrien Das nach dem Verfahren der Präparation 4 er haltene Produkt wird in etwa einem Liter wasser freiem Äther gelöst und mit 9 g Lithium-aluminium- hydrid versetzt. Man rührt 75 Minuten und gibt langsam 60 ml Äthylacetat, gefolgt von 60 ml Wasser, zu, um das überschüssige Lithiumaluminium- hydrid zu zerstören.
Dann wird zum Sieden erwärmt und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält so eine konzentrierte Lösung, welche 3,7-Dipyrrolidyl- llss,21-dioxy-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien enthält, das durch Abtrennen des Äthers, Trocknen der Lö sung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Ein dampfen zur Trockne isoliert werden kann.
Präparation <I>6</I> 11 ss,21-Dioxy-4,6,17 (20)-[cis]-pregnatrien-3-on Die nach der Methode der Präparation 5 erhal tene ätherische Lösung des 3,7-Dipyrrolidyl-llss,21- dioxy-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien wird mit 400 ml Methanol und 40 ml l0a/oiger wässriger Natron lauge versetzt. Man hält etwa 15 Minuten bei 40 C und gibt dann 25 ml Essigsäure zu. Nach etwa einer Stunde wird mit verdünnter Salzsäure an gesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Den Extrakt wäscht man mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet, filtriert und verdampft zur Trockne. Der Rückstand besteht aus llss,21-Dioxy- 4, 6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on. Präparation <I>7</I> 11 ss-Oxy-21-acetoxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on Das nach dem Verfahren der Präparation 6 er haltene Produkt wird in 20 ml Pyridin gelöst, mit 15 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 4 Stunden auf 40 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung langsam mit Wasser verdünnt.
Die 10,4 g ausgefällten Steroide werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisie- ren aus Aceton schmilzt das 11ss-Oxy-21-acetoxy- 4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on bei 177-181 C; [a]D + 105 in Aceton und e280 = 26 350.
Ber. für C23H3004' C, 74,58; H, 8,16 Gef.: C, 74,88; H, 8,22. Präparation <I>8</I> Natriumenolat des 2-Äthoxyoxalyl-llss,21-dioxy- 4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on Eine Lösung von 1 g llss-Oxy-21-acetoxy- 4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on in 16 ml tert. Butylalkohol wird auf 63 C erwärmt.
Dazu gibt man 0,8 ml Äthyloxalat und 0,9 ml einer 25 %igen Lösung Natriummethylat in Methanol, wobei man unter Stickstoffatmosphäre rührt. Bevor alles Na triummethylat zugegeben ist, beginnt sich ein Nieder schlag auszuscheiden. Man kühlt auf 30 C und setzt 18 ml absoluten Äther zu. Die Mischung wird 40 Minuten gerührt, filtriert und der Niederschlag gründlich mit trockenem Äther gewaschen.
Das so erhaltene Natriumenolat des 2-Äthoxyoxalyl-llss,21- dioxy 4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-ons wiegt 1,15 g (Ausbeute 1001h) und gibt mit Ferrichlorid in wäss- rigem Methanol eine dunkelbraune Färbung.
Das Ultraviolettspektrum dieser Verbindung ist wie folgt: In Alkohol: e28.. - 12 225; e370 = 7025 In 0,01 N alkoholisches H.S04: 8298 <I>=</I> 9375; e350 = 8175 In 0,01 N alkoholisches KOH: a287 = 14 975; a382 = 7000.
Präparation <I>9</I> 2-Äthoxyoxalyl-2-methyl-11 ss,21-dioxy-4,6,17(20)- [cis]-pregnatrien-3-on Eine Suspension von 3 g des erhaltenen Natrium- enolats in 120 ml Aceton, 6 g wasserfreies Kalium- carbonat und 18 ml Methyljodid wird bei Zimmer temperatur 5 Tage gerührt, dann mit Wasser ver setzt und die Mischung dreimal mit je 50 ml Methy- lenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wer den mit Salzsole gewaschen,
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene gelbe Rück stand wird aus Aceton- Skellysolve B -Hexanen um kristallisiert, um das reine 2-Äthoxyoxalyl-2-methyl- 1l,l,21-dioxy .4,6,17(20)-[ciä]-pregnatrien-3-on-21- acetat herzustellen.
Präparation <I>10</I> 2-Methyl-11ss,21-dioxy-4,6,17(20)-[cis]- pregnatrien-3-on Man löst 2,5 g 2-Athoxyoxalyl-2-methyl-llss,21- dioxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on-21-acetat in 75 ml Methanol, gibt 3 ml 25 0/0 iges Natriummethylat zu und rührt 2 Stunden und 20 Minuten in Stick stoffatmosphäre.
Dann verdünnt man mit Wasser und extrahiert dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser phenolphthalein- neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rück stand ist rohes 2-Methyl-1 l,B,21-dioxy-4,6,17(20)- [cis]-pregnatrien-3-on. Das Rohprodukt wird in 10 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid getrocknet. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur (20 bis 25 ) wird die Lösung tropfenweise mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Die Extrakte werden mit Natrium- bicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rück stand ist ein gelbes, glasartiges Produkt. Er wird an 50 g Florisil chromatographiert unter Verwen dung von Skellysolve B -Hexan-Methylenchlorid und Aceton- Skellysolve B als Eluaten.
Die Mittelfraktionen werden vereinigt, verdampft und nochmals über 30 g Florisil chromatogra- phiert, wobei 24 Fraktionen zu 100 und weitere zu 250 ml aufgefangen werden. Ein enger mittlerer Bereich wird vereinigt und eingedampft, wobei man 2-Methyl-11;l,21-dioxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien#- 3-on-21-acetat erhält, das sich nicht kristallisieren lässt und ein Ultraviolettabsorptionsspektrum bei 283 mlc, e = 22 925, lab + 150 in Chloroform aufweist.
Präparation <I>11</I> 2-Methyl-11,8,17a,21-trioxy-4,6-pregnadien- 3,20-dion-21-acetat Man stellt eine Lösung her, die 230 mg 2-Me- thyl @ 11 ss,21-dioxy-4,6,17 (20)-[cis]-pregnatrien-3-on- 21-acetat, 13 ml tert. Butylalkohol, 0,15 ml Pyridin, 1 ml N-Methylmorpholinoxydperoxyd (4,4 N, be zogen auf Thiosulfatlösung) und 0,
45 mg Osmium- tetroxyd in 0,1 ml tert. Butylalkohol enthält und lässt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extra hiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit ver dünnter Salzsäure, verdünntem Natriumbicarbonat und Wasser; trocknet, und verdampft zur Trockne. Der Rückstand wird über einer Säule aus 15 g Florisil chromatographiert unter Verwendung von Aceton- Skellysolve B -Gemischen.
Die Mittelfraktionen werden vereinigt, einge dampft und der Rückstand aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert. Das so erhaltene2-Methyl-11ss,17a,21- trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-acetat schmilzt bei 211-216 C; UV-Absorption e284 - 23425. Das Infrarotspektrum zeigt, dass das Produkt solva- tiert ist, sonst ist die angenommene Struktur mit dem Spektrum übereinstimmend.
Analyse: Ber. für C,4H"08 - 1/2 Mol Äthylacetat: C, 68,10; H, 7,47 Gef.: C, 68,21; H, 8,25. Das Solvat liefert nach 18 Stunden Erhitzen auf 100 C über Phosphorpentoxyd reines 2-Methyl- 11,B,17a"21- trioxy - 4,6 -pregnadien - 3,20,-d:ion-21- acetat.
Präparatioh <I>12</I> 2-Methyl-17a,21-dioxy-4,6,9(11)-pregnatrien- 3,20-dion-21-acetat Eine Mischung aus 1 g 2-Methyl-11ss,17a,21- trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, 60 mg N-Bromacetamid und 6 ml Pyridin wird im Dunkeln 5 Minuten gerührt. Die Mischung wird dann im Eis wasserbad gekühlt und unter die Oberfläche der ge rührten Lösung so lange SO z eingeleitet, bis die Kaliumjodid-Stärke-Reaktion negativ ist.
Dann gibt man 50 ml Wasser zu und hält 30 Minuten bei etwa 5"C. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man das reine 2-Methyl-17a,21-d'ioxy-4,6,9(11)-pregna- trien-3,20-dion-21-acetat.
Präparation <I>13</I> 2-Methyl-9a-brom-11 ss,17a,21-trioxy-4,6- pregnadien-3,20-dion-21-acetat Eine Lösung von 1 g 2-Methyl-17a,21-dioxy- 4,6,9(11)-pregnatrien-3,
20-dion-21-acetat in .40 ml Methylenchlorid wird mit 2 ml 71% iger Perchlor- säure in 20 ml Wasser umgesetzt und 400 mg N-Bromacetat in 100 ml tert. Butylalkohol versetzt. Man lässt 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und vermischt mit einer Lösung von 0,5g Natrium sulfit in 24 ml Wasser. Die Mischung wird bei ver mindertem Druck eingeengt und die Lösung trübt sich.
Durch Zugabe einer Mischung von 200 ml Eis und Wasser wird das Produkt ausgefällt. Der weisse kristalline Niederschlag des 2 - Methyl - 9a - brom- 11 ss,17a,21- trioxy - 4,6 - pregnadien - 3,20 , d'ionm° 1- acetats wird auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet.
Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Skellysolve B gibt das reine Pro dukt 2-Methyl-9ca-brom-llss,17a-dioxy-21-acetoxy- 4,6-pregnadien-3,20-dion. Präparation <I>14</I> 2-Methyl-9ss,11 ss-epoxy-17a,21-dioxy-4,6- pregnadien-3,20-dion-21-acetat Eine Mischung von 0,5 g 2-Methyl-9a-brom- 11 ss, 17a,21 - trioxy - 4,6 -pregnadien- 3,
20 - dion-21- acetat, 0,5 g wasserfreiem Kaliumacetat und 20 ml Aceton wurde 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur gekühlt, in Wasser gegossen und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einge dampft.
Der Rückstand wird dreimal aus Aceton und Skellysolve B umkristallisiert, und man erhält 2-Methyl - 9ss,11 ss - epoxy-17a;21 - dioxy-4,6-pregna- dien-3,20-dion-21-acetat.
<I>Beispiel</I> 2-Methyl-9a@fluor-11 ss,17a,21-trioxy- 4,6-pregnadien-3,20-d'ion-21-acetat 1 g 2-Methyl-9ss,llss-epoxy-17a,21-dioxy-4,6- pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 5 ml Methylen- chlorid wird mit 5 ml 48 %iger Fluorwasserstoff- säure und 0,
5 ml 71%iger Perchlorsäure bei Zim- mertemperatur behandelt. Man rührt 6 Stunden kräftig und giesst dann in überschüssige, kalte, wäss- rige 5%ige Natriumbicarbonatlösung. Die Methylen- chloridschicht wird abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft.
Der Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Skellysolve B , Hexanen und Aceton gereinigt und das so erhaltene 2-Methyl-9a fluor-11ss,17a,21- trioxy - 4,6 - pregnadien - 3,20-dion-21-acetat hat in Chloroform ein Infrarotspektrum, das die angenom mene Konstitution bestätigt.
Zur Verseifung wird 1 g 2-Methyl-9a-fluor- 11 ss,17a,21-trioxy-4,6,,pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 15 ml Methanol gelöst. Durch diese Lösung leitet man 10 Minuten lang Stickstoff. Dann versetzt man mit 10 ml Methanol, die 1 g Kaliumcarbonat und 2 ml Wasser enthalten. Die zugesetzte Lösung wurde ebenfalls durch Hindurchleiten von Stickstoff vorher von Luft befreit. Die Mischung wird in Stickstoff atmosphäre 40 Minuten am Rückfluss gekocht, ab gekühlt und auf 200 ml zerstossenes Eis gegossen.
Die so erhaltene Lösung wird zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid- extrakte werden getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Skellysolve B -Hexan-Aceton um- kristallisiert, wobei man reines 2-Methyl-9a fluor- 11ss,17a,21-trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion erhält.
Zur Oxydation stellt man eine Mischung her, die 0,5 g 2-Methyl-9a fluor-llss,17a,21-trioxy-4,6-pre- gnadien - 3,20 - dion - 21- acetat, 0,2 g Chromsäure anhydrid, 10 ml Eisessig und 0,5 ml Wasser enthält. Die Mischung wird durchgerührt und dann 8 Stun den bei Zimmertemperatur gehalten. Dann giesst man in 50 ml Eiswasser und neutralisiert mit ver dünnter Natronlauge.
Der erhaltene Niederschlag wird auf dem Filter gesammelt und aus Äthylalkohol und Skellysolve B -Hexanen dreimal umkristalli siert, wobei man 2 Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy- 4,6 pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat erhält.
Zur Verseifung wurde eine Lösung von etwa 1 g 2-Methyl-9a-fluor-17a,21,dioxy-4,6 pregnadien- 3,11,20-trion-21-acetat in etwa 25 ml 950/aigem Äthanol mit wässrig-alkoholischer Kaliumcarbonat- lösung in Stickstoffatmosphäre etwa 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach dem Waschen, Trocknen und Ein dampfen der MethylenchloridExtrakte wurde 2-Me thyl-9.ct-fluor-17a,21-dioxy-4,6-pregnadien-3,11,20- trion erhalten.
Process for the preparation of steroids The present invention relates to a process for the preparation of new 2-substituted 3-keto-4,6-pregnadienes. The process according to the invention and the new compounds obtainable with it can be represented by the following formulas:
EMI0001.0006
In the formulas, R denotes an acyl radical having 1 to 11 carbon atoms, preferably the radical of a hydrocarbon carboxylic acid having 1 to 8 carbon atoms, and R1 a lower alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms.
The process according to the invention is characterized in that a 2-alkyl-9ss, 11fl-epoxy-17a-oxy-21-acyloxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione (I) is prepared with hydrogen fluoride in the presence of a strong acid converted into a 2-alkyl-9a-fluoro-llss, 17a-dioxy-21-acyloxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione (II). The latter can be hydrolyzed in an alkaline medium to give 2-alkyl-9a-fluoro-11ss, 17u, 21-trioxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione.
The 2 - alkyl - 9a - fluorine -11 <B> ss, </B> 17a <I> - </I> dioxy-21-acyloxy-4,6-pregnadiene-3,20-diones ( II) can also be oxidized with chromic acid to give corresponding 11-keto steroids, which in turn can be converted into the free alcohol by alkaline hydrolysis.
The starting materials of the process according to the invention can be obtained as described in the following preparations 8 to 14 by adding a 11ss, 21-dioxy-4,6,17 (20) - [cis] - pregnatrien-3-one-21-acylate with an alkyl ester of oxalic acid in the presence of an alkali metal base, e.g. B.
an alkali metal alcoholate, preferably between 20 and 70, is converted into the corresponding alkali metal enolate of 2-alkyloxyoxalyl-llss, 21-dioxy-4,6,17 (20) - [cis] - pregnatrien-3-one-21-acylate.
This is then with a lower alkyl chloride, bromide or iodide into the 2-alkyloxyoxalyl-2-lower alkyl-11 ss, 21-dioxy-4,6,17 (20) - [cis] -pregnatrien-3-one -21- acylate converted, which in turn with an alkali metal alcoholate to 2-alkyl-llss, 21-dioxy-4,6,17 (20)
- [cis] -pregnatrien-3-one is hydrolyzed. The esterification of this pregnatrienone leads to the 2-alkyl-11 ss-oxy-21-acyloxy-4,6,17 (20) - [cis] -pregnatrien-3-one. This ester is then treated with osmium tetroxide in the presence of a peroxide, e.g. B.
Hydrogen peroxide or an amine oxide peroxide, or an aryl joxyd, which gives the 2-alkyl 11ss, 17a, 21-trioxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate.
Elimination of water therefrom, preferably by means of an N-haloamide or N-haloimide and anhydrous sulfur dioxide, gives the 2-alkyl -17,9ä-oxy-21-acyloxy-4, 6, 9 (11) -pregnatriene-3,20- dion. This compound is with a hypohalous acid, the halogen of which has an atomic weight between 34 and 130, to the 2-alkyl- 9a - halogen - I l ss,
179-dioxy 21-acyloxy-4,6-pregna- diene-3,20-dione reacted, which gives the starting compound I of the present process by treatment with alkali acetate under the most anhydrous conditions possible. 11ss, 21-dioxy-4,6,17 (20) - [cis] -pregnatrien-3-one-21-acylates can be obtained as described under preparation 1 to 7.
The compounds obtainable according to the invention are valuable intermediates for the preparation of highly effective adrenal cortical hormones and are also effective per se. For example, by selective hydrogenation in methanol solution in the presence of a palladium-carbon catalyst and potassium hydroxide, as described in US Pat. No. 2,697 106, the highly effective 2-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone is obtained . In the same way, selective hydrogenation of the corresponding 11-keto analogs gives
such as 2-methyl-9a-fluoro-17a-oxy-21-acyloxy-4,6-pregnadiene-3,11,20-trione, the corresponding 2-methyl-9a-fluoro-cortisone-21-ester. All of these compounds are important adrenal cortical steroids with pronounced adrenal hormone-like effects such as glycogen deposition in the liver with few side effects.
Although the chlorine, bromine and iodine derivatives of these cortisone and hydrocortisone compounds alkylated in the 2-position also have a considerable effect, the greatest effectiveness was found in the compounds which contained a fluorine atom in the 9-position.
The 2 - methyl - 9a - fluoro-11 ss, 17a, 21-trioxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione and its esters have an adrenal hormone activity, especially a glucocorticoid activity, which is greater than that of hydrocortisone. The 11-keto analogues, 2-methyl-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione and the halogen derivatives such as 2-methyl-9a-fluoro-17a,
21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione and its esters are effective as adrenal hormone agents in the same way as the corresponding llss-oxy analogues. These compounds also show mineral-corticoid activity and anti-inflammatory effects.
When carrying out the inventive method, a 2-alkyl-9ss, 11ss-epoxy-17a-21-dioxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate is preferred as in solution in the presence of a strong acid with z . B. treated 48% hydrofluoric acid. The solvents used are methylene chloride, ethylene dichloride, chloroform, carbon tetrachloride, etc., of which methylene chloride is preferred.
Perchloric acid, toluenesulphonic acid, sulfuric acid or the like are suitable as catalytic strong acids. The reaction can take place at room temperature, preferably with stirring, and lasts from 1 to 24 hours, 1 to 12 hours generally being sufficient. When the reaction is complete, the mixture can be poured into water and neutralized with a dilute base such as sodium or potassium bicarbonate. You can also use an excess of strong bases. It is then extracted with a water-insoluble solvent such as methylene chloride, the organic layer is separated from the aqueous phase, washed with water, dried and evaporated.
This gives crude 2-alkyl-9a-fluoro-11ss, 17a, 21-trioxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate. The crude compound thus obtained is purified by recrystallization or chromatography, as required.
The esters obtained in this way can be hydrolyzed in an alkaline medium to give 2-alkyl-9a-fluoro-llss, 17a, 21-trioxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione.
Oxidation of the 2-alkyl-9a-fluoro-llss, 17a, 21-trioxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate with chromic acid leads to the first corresponding 21-acylate of 2 - alkyl @ - 9a -Fluor -17a, 21-dioxy -4,6-pregnadiene- 3,11,20-trione, which on hydrolysis with ethanolic sodium bicarbonate solution in a nitrogen atmosphere, the free diol 2-alkyl-9a-fluoro-17a, 21-dioxy-4 ,
Provides 6- pregnadiene-3,11,20-trione. Preparation <I> 1 </I> methyl-3-acetoxy-11-keto-3,5,17 (20) - [cis] - pregnatrien-21-oate A solution of 7.2 g (0.05 mol) Methyl 3,11-diketo-4,17 (20) - [cis] -pregnadiene-21-oate and 200 mg of p-toluenesulfonic acid in 50 ml of acetic anhydride are heated to reflux temperature for 4 hours while passing nitrogen through.
The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is triturated with ethyl acetate. The insoluble material is recrystallized from ethyl acetate, the solution being decolorized with coal tar. 2.2 g of methyl 3-acetoxy-11-keto-3,5,17 (20) - [cis] -pregnatrien-21-oate of melting point 150-170 ° C., a "38 = 28,850 are obtained and infrared spectrum matching the structure.
The methyl 3,11-diketo-4,17 (20) - [cis] -pregnadiene-21-oate can be prepared according to the process of the USA patent no. 2707184 </B>. This compound is converted into the corresponding methyl-3,11-diketo-4,17 (20) - [trans] - pregnadiene-21-oate by refluxing in methanol containing sodium methylate. The other alkyl 3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadien-21-oates are prepared in an analogous manner.
Preparation <I> 2 </I> methyl-3,11-diketo-6-bromo-4,17 (20) - [cis] - pregnadien-21-oate To a solution of 2.1 g (5.4 millimoles ) Methyl 3-acetoxy-11-keto-3,5,17 (20) - [cis] -pregnatriene-21-oate in 80 ml of acetone is added dropwise to a solution of 2.2 g while cooling in a cold water bath N-bromoacetamide, 2 g sodium acetate trihydrate and 2.2 ml glacial acetic acid in 40 ml water. A precipitate of the starting material forms, and a further 150 ml of acetone are added and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature.
The acetone is distilled off under reduced pressure, the concentrate is diluted with ether and the ethereal solution is washed with sodium bicarbonate solution and then with water. The washed solution is dried, filtered and evaporated to dryness.
The residue consists of methyl - 3,11 - diketo - 6 - bromo - 4,17 (20) - [cis] - pregnadien-21-oate of melting point 133-140 C with decomposition, u31.5-20,300 and the following Analysis: Ber. for C. "H, 704Br: Br. 18.50 Found: Br. 18.91. Preparation <I> 3 </I> Methyl-3,11-diketo-4,6,17 (20) - [cis ] - pregnatrien-21-oat.
The product obtained by the method of Preparation 2 (20 g) is refluxed for 45 minutes in 250 ml of collidine while slowly passing nitrogen through. The mixture is cooled and the collidine bromohydrate which has separated out is filtered off. The filtrate is slightly acidified with 6N hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The extract is washed with dilute hydrochloric acid, water, dilute sodium hydroxide solution and again with water until the wash water is neutral.
The extract is dried and filtered through a bed of Florisil (synthetic magnesium silicate). The filtrate is condensed to dryness and the residue is triturated with a little ether. The insoluble residue is recrystallized from methanol, and 13.6 g of methyl 3,11-diketo-4,6,17 (20) - [cis] - pregnatriene - 21 - oate with a melting point of 180-182 ° C. are obtained. An analytical sample recrystallized from acetone melts at 183-185 C, [a] v + 228 in acetone, f. =., 3 = 14 050 and e, .. = 23 075.
The ether and methanol mother liquors are combined and evaporated to dryness. The residue is dissolved in benzene and poured onto a column of 200 g of Florisil. The column is developed with Skellysolve B, which contains increasing amounts of acetone, and the eluates with 9 to 1310 h, acetone content contain the desired product.
The eluted product consists of various crystal forms of methyl-3,11-diketo-4,6,17, (20) - [cis] - pregnatrien - 21 - oate, which melt at 170-174 ° C. A mixture of the two forms melts at 183-185 C. The analysis shows that it is an acetone solvate. After drying for several days at 100 ° C., the acetone molecule has been driven off and the product has the following analysis: Ber. for C.'I Hz, 04: C, 74.55; H, 7.39 Found: C, 74.53; H, 7.12.
Preparation <I> 4 </I> methyl-3,7-dipyrrolidyl-3,5,17 (20) - [cis] - pregnatrien-21-oate A solution of 19.0 g (0.055 mol) methyl-3, 11-diketo-4,6,17 (20) - [cis] -pregnatrien-21-oat and 50 mg of p-toluenesulfonic acid in a mixture of 69 ml of methylene chloride and 19 ml of pyrrolidine are kept for 40 minutes at room temperature under nitrogen.
It is distilled to dryness under reduced pressure, the residue is suspended in a little methanol and the methanol is distilled off under reduced pressure and dried for about 3 hours in a high vacuum. The methyl 3,7-dipyrrolidyl-3,5,17 (20) - [cis] -pregnatriene 21-oate obtained in this way has an absorption maximum at 324 in methanol in the UV spectrum.
Preparation <I> 5 </I> 3,7-Dipyrrolidyl-11 ss, 21-dioxy-3,5,17 (20) - pregnatrien The product obtained after the procedure of Preparation 4 becomes in about one liter anhydrous ether dissolved and treated with 9 g of lithium aluminum hydride. The mixture is stirred for 75 minutes and 60 ml of ethyl acetate, followed by 60 ml of water, are slowly added in order to destroy the excess lithium aluminum hydride.
Then it is heated to boiling and the solvent is distilled off. This gives a concentrated solution which contains 3,7-dipyrrolidyl- llss, 21-dioxy-3,5,17 (20) - [cis] -pregnatriene, which by separating off the ether, drying the solution with anhydrous magnesium sulfate and A steam to dryness can be isolated.
Preparation <I> 6 </I> 11 ss, 21-Dioxy-4,6,17 (20) - [cis] -pregnatrien-3-one The ethereal solution of the 3,7- obtained according to the method of preparation 5 Dipyrrolidyl-llss, 21-dioxy-3,5,17 (20) - [cis] -pregnatriene is mixed with 400 ml of methanol and 40 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution. It is held at 40 ° C. for about 15 minutes and then 25 ml of acetic acid are added. After about an hour, the mixture is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride.
The extract is washed with dilute sodium hydroxide solution and water, dried, filtered and evaporated to dryness. The residue consists of llss, 21-dioxy-4, 6.17 (20) - [cis] -pregnatrien-3-one. Preparation <I> 7 </I> 11 ss-Oxy-21-acetoxy-4,6,17 (20) - [cis] -pregnatrien-3-one The product obtained according to the procedure of Preparation 6 is in 20 ml Dissolved pyridine, mixed with 15 ml of acetic anhydride and heated to 40 ° C. for 4 hours. After cooling, the solution is slowly diluted with water.
The 10.4 g of precipitated steroids are filtered off, washed with water and dried. After recrystallization from acetone, the 11ss-oxy-21-acetoxy-4,6,17 (20) - [cis] -pregnatrien-3-one melts at 177-181 ° C; [a] D + 105 in acetone and e280 = 26,350.
Ber. for C23H3004'C, 74.58; H, 8.16 Found: C, 74.88; H, 8.22. Preparation <I> 8 </I> sodium enolate of 2-ethoxyoxalyl-llss, 21-dioxy-4,6,17 (20) - [cis] -pregnatrien-3-one A solution of 1 g llss-oxy-21- acetoxy-4,6,17 (20) - [cis] -pregnatrien-3-one in 16 ml of tert. Butyl alcohol is heated to 63.degree.
0.8 ml of ethyl oxalate and 0.9 ml of a 25% strength solution of sodium methylate in methanol are added to this, while stirring under a nitrogen atmosphere. Before all the sodium methylate has been added, a precipitate begins to separate out. It is cooled to 30 ° C. and 18 ml of absolute ether are added. The mixture is stirred for 40 minutes, filtered and the precipitate washed thoroughly with dry ether.
The sodium enolate of 2-ethoxyoxalyl-llss, 21-dioxy 4,6,17 (20) - [cis] -pregnatrien-3-one thus obtained weighs 1.15 g (yield 1001 h) and gives it with ferric chloride in aqueous methanol a dark brown color.
The ultraviolet spectrum of this compound is as follows: In alcohol: e28 .. - 12 225; e370 = 7025 In 0.01 N alcoholic H.S04: 8298 <I> = </I> 9375; e350 = 8175 In 0.01 N alcoholic KOH: a287 = 14,975; a382 = 7000.
Preparation <I> 9 </I> 2-Ethoxyoxalyl-2-methyl-11ss, 21-dioxy-4,6,17 (20) - [cis] -pregnatrien-3-one A suspension of 3 g of the sodium obtained - enolate in 120 ml of acetone, 6 g of anhydrous potassium carbonate and 18 ml of methyl iodide is stirred at room temperature for 5 days, then treated with water and the mixture is extracted three times with 50 ml of methylene chloride each time. The combined extracts are washed with brine,
dried and evaporated to dryness. The yellow residue obtained is crystallized from acetone Skellysolve B -hexanes in order to obtain the pure 2-ethoxyoxalyl-2-methyl-1l, l, 21-dioxy .4,6,17 (20) - [ciä] -pregnatriene- 3-on-21-acetate to produce.
Preparation <I> 10 </I> 2-methyl-11ss, 21-dioxy-4,6,17 (20) - [cis] - pregnatrien-3-one Dissolve 2.5 g of 2-ethoxyoxalyl-2-methyl -llss, 21-dioxy-4,6,17 (20) - [cis] -pregnatrien-3-one-21-acetate in 75 ml of methanol, add 3 ml of 25% sodium methylate and stir for 2 hours and 20 Minutes in a nitrogen atmosphere.
Then it is diluted with water and extracted three times with 50 ml of methylene chloride each time. The extracts are washed phenolphthalein neutral with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is crude 2-methyl-1 l, B, 21-dioxy-4,6,17 (20) - [cis] -pregnatrien-3-one. The crude product is dried in 10 ml of pyridine and 5 ml of acetic anhydride. After standing overnight at room temperature (20-25), the solution is diluted dropwise with water and extracted with ether.
The extracts are washed with sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is a yellow, glass-like product. It is chromatographed on 50 g of Florisil using Skellysolve B -hexane-methylene chloride and acetone-Skellysolve B as eluates.
The middle fractions are combined, evaporated and chromatographed again over 30 g of Florisil, 24 fractions of 100 ml and further fractions of 250 ml being collected. A narrow central area is combined and evaporated to give 2-methyl-11; 1,21-dioxy-4,6,17 (20) - [cis] -pregnatriene # -3-one-21-acetate, which is does not crystallize and has an ultraviolet absorption spectrum at 283 mlc, e = 22,925, lab + 150 in chloroform.
Preparation <I> 11 </I> 2-Methyl-11,8,17a, 21-trioxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate A solution is prepared which contains 230 mg of 2-Me - ethyl @ 11 ss, 21-dioxy-4,6,17 (20) - [cis] -pregnatrien-3-one-21-acetate, 13 ml tert. Butyl alcohol, 0.15 ml pyridine, 1 ml N-methylmorpholine oxide peroxide (4.4 N, based on thiosulphate solution) and 0,
45 mg osmium tetroxide in 0.1 ml tert. Contains butyl alcohol and can be left to stand at room temperature for 24 hours. It is then diluted with water and extracted with methylene chloride. The combined extracts are washed with dilute hydrochloric acid, dilute sodium bicarbonate and water; dries, and evaporates to dryness. The residue is chromatographed on a column of 15 g of Florisil using acetone-Skellysolve B mixtures.
The middle fractions are combined, evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate / ether. The 2-methyl-11ss, 17a, 21-trioxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate thus obtained melts at 211-216 C; UV absorption e284 - 23425. The infrared spectrum shows that the product is solvated, otherwise the structure assumed is consistent with the spectrum.
Analysis: Ber. for C, 4H "08 - 1/2 mol of ethyl acetate: C, 68.10; H, 7.47 Found: C, 68.21; H, 8.25. The solvate yields above 100 ° C. after heating for 18 hours Phosphorus pentoxide pure 2-methyl-11, B, 17a "21-trioxy - 4,6 -pregnadiene - 3.20, -d: ion-21-acetate.
Preparation <I> 12 </I> 2-methyl-17a, 21-dioxy-4,6,9 (11) -pregnatriene- 3,20-dione-21-acetate A mixture of 1 g of 2-methyl-11ss, 17a, 21-trioxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate, 60 mg of N-bromoacetamide and 6 ml of pyridine are stirred in the dark for 5 minutes. The mixture is then cooled in an ice water bath and SO z is passed under the surface of the stirred solution until the potassium iodide-starch reaction is negative.
50 ml of water are then added and the mixture is kept at about 5 ° C. for 30 minutes. The white precipitate is filtered off, washed with water and dried in vacuo. After recrystallization from acetone, the pure 2-methyl-17a, 21-d 'is obtained ioxy-4,6,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione-21-acetate.
Preparation <I> 13 </I> 2-methyl-9a-bromo-11 ss, 17a, 21-trioxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate A solution of 1 g of 2-methyl- 17a, 21-dioxy-4,6,9 (11) -pregnatriene-3,
20-dione-21-acetate in .40 ml of methylene chloride is reacted with 2 ml of 71% perchloric acid in 20 ml of water and 400 mg of N-bromoacetate in 100 ml of tert. Butyl alcohol added. The mixture is left to stand at room temperature for 30 minutes and mixed with a solution of 0.5 g of sodium sulfite in 24 ml of water. The mixture is concentrated under reduced pressure and the solution becomes cloudy.
The product is precipitated by adding a mixture of 200 ml of ice and water. The white crystalline precipitate of 2 - methyl - 9a - bromo - 11 ss, 17a, 21 - trioxy - 4,6 - pregnadiene - 3.20, d'ionm ° 1 acetate is collected on the filter, washed with water and with Dried in vacuo at room temperature.
Recrystallization from a mixture of acetone and Skellysolve B gives the pure product 2-methyl-9ca-bromo-llss, 17a-dioxy-21-acetoxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione. Preparation <I> 14 </I> 2-methyl-9ss, 11 ss-epoxy-17a, 21-dioxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate A mixture of 0.5 g of 2- Methyl-9a-bromo- 11 ss, 17a, 21 - trioxy - 4,6 -pregnadiene- 3,
20 - dione-21-acetate, 0.5 g of anhydrous potassium acetate and 20 ml of acetone were refluxed for 5 hours. The mixture is cooled to room temperature, poured into water and then extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
The residue is recrystallized three times from acetone and Skellysolve B, and 2-methyl-9ss, 11ss-epoxy-17a; 21-dioxy-4,6-pregna- diene-3,20-dione-21-acetate are obtained.
<I> Example </I> 2-Methyl-9a @ fluoro-11ss, 17a, 21-trioxy-4,6-pregnadiene-3,20-d'ion-21-acetate 1 g of 2-methyl-9ss, llss-epoxy-17a, 21-dioxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate in 5 ml of methylene chloride is mixed with 5 ml of 48% hydrofluoric acid and 0,
5 ml 71% perchloric acid treated at room temperature. The mixture is stirred vigorously for 6 hours and then poured into excess, cold, aqueous 5% sodium bicarbonate solution. The methylene chloride layer is separated, dried with anhydrous sodium sulfate and then evaporated.
The residue is purified by recrystallization from Skellysolve B, hexanes and acetone and the 2-methyl-9a-fluoro-11ss, 17a, 21-trioxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate obtained in this way is in chloroform an infrared spectrum that confirms the assumed constitution.
For the saponification, 1 g of 2-methyl-9a-fluoro-11ss, 17a, 21-trioxy-4,6, pregnadiene-3,20-dione-21-acetate is dissolved in 15 ml of methanol. Nitrogen is passed through this solution for 10 minutes. Then 10 ml of methanol containing 1 g of potassium carbonate and 2 ml of water are added. The added solution was also previously freed from air by passing nitrogen through it. The mixture is refluxed in a nitrogen atmosphere for 40 minutes, cooled and poured onto 200 ml of crushed ice.
The resulting solution is extracted twice with 50 ml of methylene chloride each time. The methylene chloride extracts are dried, evaporated and the residue is recrystallized from Skellysolve B -hexane-acetone, pure 2-methyl-9a fluorine-11ss, 17a, 21-trioxy-4,6-pregnadiene-3,20- dion receives.
For the oxidation, a mixture is prepared which contains 0.5 g of 2-methyl-9a fluoro-llss, 17a, 21-trioxy-4,6-pregnadiene-3.20-dione-21-acetate, 0.2 g Chromic anhydride, 10 ml glacial acetic acid and 0.5 ml water. The mixture is stirred and then kept for 8 hours at room temperature. Then it is poured into 50 ml of ice water and neutralized with dilute sodium hydroxide solution.
The resulting precipitate is collected on the filter and recrystallized three times from ethyl alcohol and Skellysolve B -hexanes, 2 methyl-9a-fluoro-17a, 21-dioxy-4,6 pregnadiene-3,11,20-trione-21- acetate received.
For saponification, a solution of about 1 g of 2-methyl-9a-fluoro-17a, 21, dioxy-4,6 pregnadiene-3,11,20-trione-21-acetate in about 25 ml 950 / aigem ethanol with aqueous alcoholic potassium carbonate solution is refluxed for about 1/2 hour in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into 100 ml of ice water and extracted with methylene chloride.
After washing, drying and evaporating the methylene chloride extracts, 2-methyl-9.ct-fluoro-17a, 21-dioxy-4,6-pregnadiene-3,11,20-trione was obtained.