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Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung substituierten Steroiden
In der Hauptpatentanmelldung wird, die Herstellung neuer 4,5-Epoxy-3-1#eto#stero,ide
beschrieben, welche als Aulsganggsstoffe dienen für die Synthiese neuer, in 4-StelIung
substituierter Steroide. Diese besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften
u-nd sind ferner als Zwischenproduktee für die Herstellung anderer in 4-Stellung
substituierter Steroide verwendbar.
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Nach dem Verfahren der Hauptpatentanme-ldun,-,1 werden 4,5-Epoxy-3-ketosteroide
hergestellt, indem man ein 3-K#eto-A4-Steroid, das in einem organischen, vorzugsweise
mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol, gelöst ist, mit Waseeretoffsuperoxyd
in alkalischem Medium behandelt. Bei dieser Reaktion erhält man die epi-m-eren a-
und ß-4,5-Epoxyde, welche durch Kristallisation und Chromatographie leicht getrennt
und gereinigt werden können, Bei der Herstellung der 4,5-Epoxy-3-keto-corticosterolide,
#d. h. bei der Epoxy datuTe von Verbindungen, welche in 17-Stellung des Steroidkerns
eine a-K,etol- oder Diexyacetongruppe besitzen gemäß der folgenden Strukturformel:
worin R' (H) C 0 C H# 0 H oder (0 11) C 0 C H2
0 H, und R" 1121 (H) 0 l#I- oder 0 bedeutet, bewirkt das alkalische
Wasserstoffsuperoxyd nicht nur die Bildung des 4,5-Epoxydes, sondern es wird auch
die Seitenkette oxydiert, wodurch sich die Ausbeute beträchtlich vermindert.
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Im Falle einer Ketogruppe in 17-Stellung erhält man zusammen mit dem
erwarteten 4,5-Epoxyd. auch das Epoxyd der entsprechenden 17-Carbonsäure, während
im Falle einer Dioxyacetongruppe in 17-Stellung die entsprechenden 17-Keto- und
17a-Oxy-17-carbo.xyl-epoxyde erhalten werden, wie aus den folgenden Formeln hervorgeht:
Bei Verwendung, der normalen Ester dieser Steroide, z. B. der Acetate, Propionate,.
Benzoate usw., wurde kein- brauchbares Ergebnis erzielt, weil d.iese Ester in alkali.wher
Lösung rasch verseift werden.
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Es wurde nun gefunden, daß die Seitenkette der Cor,tico#t#,eroide
gegen Alkalien und alkalische Oxydationsmittel wirksam geschützt werden können,
wenn man die Hydroxylgruppe in, 21-Stellung durch Verätherung mit Triphenylmet>hyl,chlorid
blockiert. Die Triphe-nylmethyläthe--r werden in bekannter Weise hergestellt durch
Reaktion von Triphenylmethylchlorid mit dem entsprechenden 21-Oxysteroid in wasserfreiem
Pyridin,
wobei man das Reaktionsgemisch entweder während 1 bis 8 Stunden auf
dem Wasserbad erhitzt oder während 2 bis 20 Tagen bei Zimmertemperatur stehenläßt.
Die Triphenylmethyl.äther werden wie folgt isoliert: Man verdünnt die Lösung mit
Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab und extrahiert rasch mit Gasolin (Siedepunkt
80 'bis 90' C)
zur Trennung des gebildeten Triphenylcarbinols vom nicht
umgesetzten Triphenylinethylchlorid. Der Rückstand wird dann aus einem organischen
Lösungsmittel, vorzugsweise MLethylalkohel, welches von Säurespuren vollständig
frei ist, umkristallisiert oder durch Chromatographieren gereinigt.
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DieTriphenylmethyläther von Corticosteroiden sind leicht kristallisierbare
Stoffe, die in Wasser, Gasolin, Benzol und Äther unlöslich, in MethanoJ oder Äthanol,
Chloroform und Pyridin leicht lösllich sind. Sie ,ind gegenüber Alkalieinwir kung
stabil, werdIen, aber durch Säu.ren leicht gespalten.
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Die 21-Oxysteroide können quantitativ zurückgewonnen werden durch
Hydrolyse der Triphenylmethyläther mit Säuren, beispielsweise durch, Erhitzen über
30 Minuten mit 801/eiger Essigsäure, Verdünnen mit Wasser, Filtrieren des
ausgefällten Triphen#ylea-rhinols und Ex&ahieren der Mutterlösungen mit einem
organischen Lösungsmittel.
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Andere Verfahren zur Spaltung der Triphenylmethyläther bestehen in
der Behandlung derselben mit Chlorwasserstoffsäure in Chloroform oder mit Bromwasserstoffsäure
in Essigsäure.
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Da sie leicht her-gestellt -und wieder gespalten werden können-, eignen
sich die Corticosteroid-triphen-yläther gut zur Herstellung- von Derivaleii, welche
leichter gereinigt werden können und stabiler sind als die nicht verätherten Verbindungen.
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Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
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Beispiel 1
Desoxycorticosteron-triph,enylme-thylüther
0,5 g Desoxycorticosteron werden auf dem Wasserbad während 2 Stunden mit
2,5 ccin wasserfreiem Pyridin und 0,5 g Triphenylrniethylchlorid
erwärmt. Hiernach gibt man zum Reaktionsgemisch Eis und hält - 2 Stunden
bei 50 C. Der Niederschlag wird durch Dekantieren abgetrennt, zweimal mit
Wasser gewaschen und mit Mjethylalkohol aufgenommen, wobei man 0,37 g eines
Produktes - mit dein Schnielzpunkt 170 bis 172' C erhält.
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Analyse für C40H4403 Gefunden .................. C 83,02,
H 7,77 O/D; berechnet .................. C83,88, H7,74%. Beispiel 2 a) Co.rtison-trip#henylinethyläthe-r
8,8 g Cortiscn werden, in 46 ccm wasserfreiem Pyridin gelöst und bei Zimmertemperatur
während 16 Tagen mit -6,82 g (äqt#dmolare Menge) Triphenylniethylchlorid
behandelt. Dann gibt man Eis zu und läßt das Reaktionsgemisch während einigen Stunden
in eiskaltem Wasser stehen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaszhen,
getrocknet und viermal mit siedendem Gasolin (Siedepunkt 80 bis
90' C) extrahi-ert zur Entfernung des,I'riphenylmethylcarbinols. Hiernach
filtriert man die Lösung und löst den Niederschlag in 120 ccm Benzol. Man- chromatographiert
mit 250 g Florisil. Die mi-t Methylenchlorid eItierten, Fraktionen ergeben
nach dem Umkristallisieren aus über Natrium destilliertem Methanol 8,25 g
21-Triphenylmet-h,chxy-cortison,
Schmelzpunkt 225 bis 227' C, [a] = + 99' ± 4' (in
C H C13). -
Analyse für C40H4205 Gefunden .................... C78,90,
H7,000/(,; berechnet . . . . . . ............ C 79,70, H
7,02 %. b) Cortison aus Corti-son-triphenylmethyläther 0,12
g Cortis.on-trilDhenylmethyläther werden während 30 Minuten mit
2,5 ccm 801/eiger Essigsäure auf Rückfluß erhitzt. Man gießt die Lösung in
Wasser, filtriert das, ausgefällte Triphenylcarbinol ab und extrahiert die Mutterlösung
nach Zugabe von NaC1 mit Äthylacetat. Der Ätllylacetatauszug wird mit Natriumhicarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Man erhält
65 nig Rückstand, bestehend aus Cortison, Schmelzpunkt218 bis 220'
C. Misch[schmelzpunkt des Produktes mit reinem Cortison: 220 bis
225' C.
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Beispiel 3
a) 4a,5-Epoxy-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-triphenylmeth,ytäther
1,7 g Cortison-triphenylmethyläther werden in 150c,em über Natrium destilliertem
Methanol warm gelöst. Die Lösung wird auf 15' C gekühlt und mit
2..2
ccm 4 n-Na OH und 3,5 ccm 3411/eigem Wasserstoffsu#peroxyd versetzt.
Nach 4stündigem Stehenlassen bei 0' C gibt man 0,45 ccm Essigsäure zu und,
gießt das ganze Reaktionsgemisch in 2 1 Wasser, die 100 g
NaC1 enthalten,
worauf man mit Äthylacetat extrahiert.
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Der Auszug wird mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird abgedampft.
Durch Kristallisieren aus über Natrium destilliertem Methano.1 erhält man 640 mg-
Epoxyd, Schmelzpunkt 218 bis 220' C, [al = - 22'
± 4' (in C H CIS).
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Analvse für C4, H 4206 Gefunden .................. C 77,34,
H 6,76 1/o; berechnet .................. C 77,64, H 6,84 114-Die Mutterlösung
besteht aus einem Gemisch. von v- und ß-Epoxyd.
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b) 4a,5-Epoxy-allopregnan-17a,21-dio1-3,11,20-trion aus dem
Triphenylmethvläther 0,5 g 4 a,5 - Epoxy - allopregnan
- 17 a,21 - diol - 3, 11,
20-trion,-21-triphenylmethyl;ät,her
werden während 30 Minuten mit 10 ccm 801/eiger Essigsäure zum Siedeln
erhitzt.
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Bei gleichem Vorgehen wie im Beispiel 3 erhält man
0,25 g roh-es Epoxyd, welches nach dem Umkristallisieren. aus Aceton-Äther
0,15 g 4a,5-Epoxyallopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion, Schmelzpunkt
233 bis 215' C, ergibt.
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Analyse für C.,H.,0, Gefunden .................. C66,53, H7,52%-;
berechnet .................. C67,00, H7,50%. Durch Acetylieren, mit Acetanhydrid
und Pyridin .erhält man das entsprechende 21-Acetat, Schmelzpunkt 248 bis,
250' C.
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Analyse für C23 H30 07
Gefunden .................. C
65,91, H 7,34%; berechnet , ................. C 66,01, H 7,23 0/e.
Beispiel 4 Triphenylmeth,yläther von Reichsteins Verbindung S
8,2 g der Verbindung S (A 4-Pregnen-17 a,21-di(>1-3,20-dion) und
6,6 g Triph-enyl-methylehlorid. werden in 40 ccm Pyrid#in gelöst und während
7 Tagen bei Zimmertemperatur stehengelassen. Hiernach verdünnt man die. Lösung
mit Eis, läßt 2 Stunden stehen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser,
trocknet und extrahiert mit heißem Gasolin (Siedepunkt 80 bis 90' C)
zur Entfernung von Triphenylmethyl-ca!rbin,ol, trocknet wieder und. kristallisiert
aus über Natrium destilliertem Methanol um. Man er-hält 9 g Produkt, Schmelzpunkt
210 bis 2120 C.
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Analyse für C40 H44 C)4 Gefunden .................. C 81,42, H 7,52
%-; berechnet .................. C 81,60, H 7,53 1/o. Beispiel
5
A 1-Dehydrocortisan-triphenvlmeth.yläther
0,3 g in 1,5 ccm wasserfreiem Pvridi-n gelöstes A 1-Dehydro,cortiso,n.
werden mit 0,2ä g Triphenylmethylehlarid versetzt und während 6 Tagen
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man verdünnt die Lösung mit Eis, filtriert
den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet und extrahiert mit bei
80 bis 90' C siedendem Gasolin. Der Rückstand wird aus über Natrium
destilliertem Methanol umkristallisiert, wobei man 0,25 g Produkt erhält,
Schmelzpunkt 225
bils 227' C.
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Analyse für C40 H40 05
Gefunden .................. C 79,79,
H 6,74 % berechnet .................. C 79,97, H 6,71 %.