DE1668642A1 - Neues Verfahren zur Herstellung tricyclischer Verbindungen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

OR. F. ZUM8TEIN - OR. E. AS8MANN 1668642 DR. R. KOENIQSBEROER - DIPL-PHYS. R. HOLZBAU ER -

TKU^ONi MM?« tmrntamnn

B MONOHENS,

i MONOHCN OtI SO BANKKONTO ι

HAUPMXUCCR

1151-D

ROUSSEL-UCLAF, Paris / Frankr©ie5i

Neues Verfahren zur Herstellung tr !cyclisch® E= Verbindungen

S35ÄS25'S SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSiSSSSISSS··«SSS'SSSSSSSS

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung tr!cyclischer Verbindungen« Vorläufern von Steroid» derivaten. .

Die Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung von 5«Qxo-13ß-R-17ß«©X«ä®s«A-göna~9*^®*s <*S2» allgemeinen Fonsei I

worin E einen Älkylrest mit 1 bis 18 Kohleiiafeoffatomen und X •in Wasserstoffatom oä*r den Rest ©Iner or@ani@@h@h CarbonsMurV

mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten«

Die nach den ©rfindungsgensäßen Verfahren erhaltenen tri« cyclischen Verbindungen stellen sehr wichtige Zwischenprodukte bsi zahlreichen Synthesen von Steroiden und verwandten Produkten dar (L. Velluz und ooll.* CH. 250 (i960)« Seite 1084; L. Velins und coll., C.E. 250 (i960), Seite 1293 etc.).

So liefert die Synthese ausgehend beispielsweise von dem 5-Oxo»6«h®pt©n°eäMr©-^tetfcyleefcez' und dem 2-4fetnyl-l_s3- dioxo->ey®lop®ntan(L, Velluz und coll., Q.E» 257 (1965), Seit® 3086) direkt und ohne die Zwischenstufe der trieyoli» sehen V@rbindungesi der Formel Σ zu durchlaufen aus dess bicycllschen Laoton der Formel

ein® tricyclische Verbindung der Formel

die Struktur dee a® ®rfo&ltmmn Produkts b®I den

Ubliohen Synthesen auf Grund ihres weiter vorangetriebenen Aufbaue vorteilhaft ist» gestattet sie nicht mehr bestimmte besondere Synthesen, wie beispielsweise die Herstellung von isomeren Steroiden in Stellung 10 und gegebenenfalls in Stellung 9j die Herstellung von 2~Qxa-19-nor«steroiden etc..

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden bisher ausgehend von einem Tetraion hergestellt und ihre Synthese mußte daher zwangsläufig zu einer Reduktion des ursprünglichen aromatischen Rings nach der sogenannten Birch-Methodo Zuflucht nehmen(vgl. L. Velluz und coil. Angew. Chemie i960» Seiten bis 750).

Auf Qrund des französischen Patents 1 359 675 war bereits die Herstellung von Dea-A-steroidderlvaten aus bicyeliechen Lactonen bekannt, aber die so erhaltenen Produkte weisen in Stellung eine Aikylgruppe auf und das betreffende Verfahren ist andererseits auf solche Steroidderivate beschränkt,die als angulare Alkyl- | gruppe in Stellung 13 lediglich eine Methylgruppe aufweisen.

Die vorliegende Erfindung schafft demgegenüber ein Verfahren zur Herstellung von in Stellung 10 unsubstituierten Des-A-steroldderivaten und dieses Verfahren erstreckt sich sowohl auf Verbindungen mit einem Methylrest in Stellung 13 wie auch auf höhere Analoge in dieser Stellung.

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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbin» düngen der Formel I 1st dadurch gekennzeichnet» daß man ein j-Lacton des lß-OY^-te'-aarDoayäthylJ ^ß»7»7a^etetrahydro»lndans der Formel II

(II)

worin Y den Rest einer niedrigen organischen Carbonsäure bedeutet, der Einwirkung eines eine Methylgrupps liefernden Organometallreagens unterwirft» das Reakt ions produkt rait einem alkalischen Agens behandelt und das gewünschte l?ß~Hydroxy~ des-A-sterold isoliert» das man gegebenenfalls mit einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einem funktioneilen Derivat hiervon verestert.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist darüber hinaus durch föl»

gende Funkte charakterisiert?

Das eine Methylgruppe liefernde Organometallreagens 1st ein Methyloagnesluahalogenld oder Methylllthitus. Das Methylmagnesiumhalogenid 1st das Methylmagnesiumbronid

oder -Chlorid.

Die Kondensation des Lactone der Formel II mit dem Organo»

metallreagens wird in einem aprotischen Lösungsmittel durch geführt, zu dem ein zweites Lösungsmittel gegeben werden kann,

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und um arbeitet hei einer Temperatur zwischen -50^#C und

Das aprotlsche Lösungsmittel is£ Benzol oder Toluol. Das alkalische Agens ist ein Alkaliraetallhydroxyd in wässriger

oder wHaarig-alkoholischer Losung·

Die Veresterung wird durch Einwirkung des Anhydrids oder Chlorids der betreffenden Säure durchgeführt und man arbeitet

in Anwesenheit einer tertiären Base.

Wie vorstehend angegeben» stellen die tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I äußerst wertvolle Ausgangs« Schlüsselprodukte bei zahlreichen Synthesen von bsteannten Steroiden und bekannten verwandten Produkten dar.

Nur beispielsweise und ohne Beschränkung seien genannt: Die Synthese von 19-Nor-testosteron (CR. 250 (i960) io84j U.S.-Patent 5 115 SO?)* dl« Synthese von Adrenosteron und Cortison (C.R«250 (i960)

dl· Synthese von 9-Dehydro-19-nor-testosteron (tetrahedron

die Synthese von 13ß-n-Propyl-l8-nor«»9atradiol (französisches Patent 1 365 262),

dl· Synthese von llß-Hydroxy-19-nor-testosteron (US-Patent 3 120-5*4; US-Patent 3 150 127),

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dl· Synthese τοπ Ostron (französisches Patent 1 305 992)» die Synthese von 5-Ctaio-llÖ,17fl,19-trihyöroxy-andro8ta-ⁱl-en (US-Patent 3 150 127)*

die Synthese dar a^Qxa-^oxo-T^ß-alkyl-lTa-hydroxy- (oder 17&-&oyloxy) «gona«4,9,li-triene (belgische Patente 691 40} und 691 W4)_t

die Synthese der 2₃4-Diaza-13ß-alkyl-l8-nor°Ö3tradiole (französisches Patent 1 48l 182).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne ihre Anwendung zu beschränken.

Beispiel Is Herstellung von 5-Qxo-17ß-hydroxy-des~A-östra-9-en

In 16ΟΟ cccj Toluol führt ΠΆΠ unter inerter Atmosphäre 400 g <f-Leoton des rechtedrehenden lß-Acetoxy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a3«mefchyl«3aa,4ß_<l7,7a-tetr&hydroinäans (in dem französieehen Patent 1 3^4 556 beschriebenes Produkt) ein* bringt die Temperatur des Realctionsoilieus auf -70*C und führt gleich» wM&Ui unter Rühren in 2 Stünden 30 Minuten 1700 ecm einer LSoung von ftethylraagnesiumbromid in Toluol oit einem Gehalt von 1,16 gHol/l ein. Man rührt 2 Stunden bei -7ö^#C, fügt 1000 com Wasser zu * wobei die Temperatur des Reaktionsnilieus auf etwa -1Q*C gehalten wird, fügt dann eine wässrige Araaoniumchlo« ridlosung zu. Man dekantiert die organische Phase, extrahiert

die wässrige Phase mit Benzol, vereinigt die Benzolextrakt ionslöaung »it der organischen Phase» wäscht die organische Lösung mit einer wässrigen Ammoniumchlaridlösung, trocknet sie und konzentriert sie unter reduziertem Druck auf ein Volumen von etwa 15OO com· Zu der erhaltenen Lösung fügt man unter leichtem Kühlen 16OO ecm roethanolisehe In Kallutahydroxydlosung, rührt 1 Stunde bei Umgebungstemperatur, kühlt das Reaktionär milieu auf 0"C und bringt den pH-Wert durch Zugabe einer wäaorigen Schwefels&urelösung und von Eis auf etwa.1, Man verdünnt mit Wasser, dekantiert die organische Phase, wUsoht sie mit Wasser, extrahiert die Waschwäaser und die vereinigten Mutterlaugen mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloriäextrakte mit Wasser« vereinigt sie mit der organischen Hauptphase« trocknet die erhaltene organische Losung, fügt dazu Tierkohle, filtriert und konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird in der Wärme in Äthylother angetalgt und man erhält eine erste Fraktion von 159 g Rohprodukt, :■ -,Λ ■■■■■ . ■ ' ■ I

Die ätherischen Hut ter laugen werdon zur Trockne konzentriert, dann wird der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und durch Durchleiten durch eine Alurainiumoxydsäule gereinigt. Die erhaltene Hethylenchloridlösung wird zur Trockne konzentriert. Man fugt Xthylather zum Rückstand« saugt den gebildeten Niederschlag ab, wHsoht ihn mit Äthyläther> trocknet Ihn und erhält

noch 48 g Produkt,

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• -' 8 -

Die erste und die zweite Fraktion werden vereinigt, dann durch Auflösen in Methylenchlorid, Zugabe von Isopropyläther und Konzentrieren kristallisiert. Man erhält so 198 g 5-0xo-17ß~ hydrQsy-des-A-öst.-a-9-ön, P. * 109*0,/a/^° * -52,5° (o = 1$ Methanol),
UV-Spektrum (Äthanol)

maximum 239 bis 240 xw (L* 15 910).
_ Die in den vorstehenden Beispiel verwendete Lösung von

Hsthylmagnesluiabromid In Toluol wird auf folgende Weise hergestellt:

In einen trockenen Behälter führt man unter inerter Atmosphäre 105 g Magnesiunsspäne ein* fugt dann nach cteai Starten eine Lösung von 400 g Methylbromld in 5200 ecm Tetrahydrofuran zu. Sobald das Anstarten beendigt ist, hält man die Temperatur bei 4-15^#C. Die Einführung der ifiathylbronidlösung dauert etwa 4 Stunden. Man rührt noch etwa 1 Stunde bei 15*C, konzentriert ^ unter reduziertem Druck auf ein Volumen von etwa 1200 com, fugt 2000 cam trockenes Toluol zu, rührt 1 Stunde bei Umgebungstemperatur und erhält eine Methylmagneslumbromidlöeung alt einen Gehalt von I»l6 gMol/l.

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Dee 5"Öxo-17fl~benzoyloxy>-des-A«östra~9-en irlrd wie folgt hergestellt;

In 792 com Pyridin führt man unter inerter Atmosphäre 198 g 5-Oxo-l7a-hydroxy-des-A«öatra-9-^>en_# P* ^a 1O9*C, ein, fügt zwischen 0 und +5*C in etwa 30 Minuten 297 com Benssoylchlorid zu und rührt 15 Stunden bei +5⁰C* Man führt denn unter Aufrecht« erhaltung der Temperatur zwischen 0 und +5^eC 178 ecm Ameisen,-säure ein, rührt 1 Stunde» gießt dann langsam'dia Reaktlons» mischung in eine Mischung von Wasser ₃ Eis und Natritaribiearbonat. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscM Hin rait V/rsser und trocknet Ihn. Man erhält so 288 g Produkt, das man durch Kristallisieren aus Methanol reinigt und man erhält das 5-Oxo-178~benzoyloxy~des»A-östra-9~en» P. « l60^eC, /ct/^° - *52^e (e « !^Methanol).
üV-3pektruia (Äthanol)

raaximuffi 236 tau (£ = 29 050),

Dieses Produkt ist mit dein gemäß Angew. Chemie Seiten 725 bis 73O (i960) hergestellten 5=-Oxo»170-benzoylo^y-des-A-ontra-9« •π identisch.

Sein etwa« htiherex· Schmelzpunkt beruht auf dem etwa» höheren Reinheitsgrad.

Beispiel 2τ Herstellung von 5-Öxo-i;3B-äthyl-17ß-hydroxy~

Man stellt eine Lösung von Methvlmagnesiumbromld in Toluol auf analoge Welse wie in Beispiel 1 her.

Weiterhin löst man in 228 ecm Toluol unter Stickstoff atmosphäre 57 g<f-I*eton des

7aß-«thyl->a, Ha₉ 7, 7a-tetrahydro-indans« gemäß Stufe E des Beispiels des belgischen Patents 657 260 erhaltenes öliges Produkt, kühlt auf -70*0, führt gleiehmSBig in 2 Stunden 30 Hinuten etwa 330 ecm einer Lösung von Methylmagnesiuoibromid in Toluol mit einem Gehalt von 0,86 Mol/l ein und rührt 2 Stunden« wobei die Temperatur bei -70*0 gehalten wird· Man fügt eine Mischung von 30 com Methanol und 60 com Toluol in etwa 20 Minuten zu. Kann erhitzt die Reaktlonsmisehung* destilliert dann unter reduziertem Druck, bis man etwa 325 ecm Destillat erhält.Man fügt 65 ecm Methanol, dann eine Lusung von 47 g KaliuBtaydroa^d in 190 oom Methanol zu· Man bringt unter Rühren und unter StlekstoffatmosphKre zum Rückfluß* hält dann den Rückfluß 50 Minuten aufrecht. Man kühlt« fügt ohne +5*C zu überschreiten die Menge an wässriger 20£~iger SchwefelatturelSsung zu, die zur Erzielung eines pH-Werts von 7,5 erforderlich ist. Man fügt auf einmal 6> g Zitronensäure zu, gießt in eine Mischung von Viisser und Eis, trennt die organische Phase durch Dekantieren, extrahiert die wässrige

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Phase mit Toluol, vereinigt die Extrakte> wäscht die erhaltene organische Lösung mit einer wässrigen Natriumbioarhonat» lösung, dann mit Wasser. Nach Trocknen, Zugabe wem Tierkohle und Filtrieren wird die Toluollösung unter reduzierte» Druck zur Trockne konzentriert« der Rückstand wird in der Wärme in Ithyläther engeteigt, abgesengt* xmA man erh&lt aaoh Trocknung 19» 5 g ^Oro-lJfi-ätliyl-lTßthydrosy-Äee-A-goJie-g-en» F. « 153°Ο·

BIe oben erkalten© vSeerige Phase, die alt Toluol extrahiert wurde, wird/HLt Hethylenchlorid extrahiert. Der Methylenehloria extrakt wird in. derselben Weise behandelt «le die obige Toluol» lösung und man erhält eine swelte fraktion, ron 1,8 g, I. a 151°C·

Eine Probe des Produkts vom F. ■ 153*0 wird aus EssigsMureathylester kristallisiert, P. ^e 153*C» XaI₀ ^s -58,7* + 1,5" (o » !^Methanol)..

Analyse: C₁₅H₂₂O₃ « 25^,53 bereohnetx C 76,87 H 9»*6 56 gefunden« C 76,8 H 9** %. UV»3pektrum (Äthanol)

240 ψ (^* l6 200). Soweit'bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht besohrieben·

10983&/.t.42-5.= - - -

Das S-Oxo-l^S-äthyl-

wird wie folgt hergestellt:

In 10 ecm Cyelohexan und 5 ecm Pyridin führt man unter Stickstoffatmosphäre 5 ε S-Öxo-lJß-Ktliyl-lTö-hydroxy gona-9-en ein, fügt tropfenweise bei Umgebungstemperatur 3 com- BenzoylchlorJ d zu* rührt 15 Stunden, fügt 0,3 ccra föetha nol zu, rührt 30 Minuten, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, mit Cyclohexane trocknet ihn und erhält 6,5 g 5-Qso»13fl-äthyl-17ß-öenzoyloxy-des-A-gona-9-en, P. «161'C*

Eine Probe dieses Produkts wird aus Ethanol kristallieiert, P. = I6l*C_# Cal_D ^β +4γ^β + 1^β (c "-1Ji₁ Methanol).

Analyse; Cg₃H₂₆O₃ * 338,

berechnet! C 78,07 H 7*7* %
gefunden ι C 77#8 H 7*7 %·
UV-Spektrum (Äthanol)

ax 235 - S36 ψ (t ^s 30 ISO).
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht be schrieben.

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Beispiel 3» Herstellung von 5-Qxo-15ß-n-propyl-17fl-hydrQxy-> äee-A-gona-9?en

Auf zu Beispiel 2 analoge Weise erhUlt man ausgehend von dem (j-taototi des 1 Ö-Acatoxy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7aßpropyl-3aa_J40_#7j7a-tetrahydrolndans (belgisches Patent 657 260)« das 5-Qxo-13ß-n-propyl-17ö-'nydroacy-d#s-A-.gona-9-©n# F. * 14S*C,

[a]S° * -40* (o * l£ ,Methanol), das alt einer auf anderem Weg hergestellten Probe identiaah ist· '

Auf analoge Welse zu Beispiel 2 erhält man ausgehend von 5-Oxo-13ß-n-propyl-17ö-hydroxy-des-A-gona-9-en das 5-Oxo-13ß-n«propyl-1713-benzoyloxy-des-A-gona-9-en_J, F, ^β *

J, * +96* (β * !^.Methanol)» das nlt einer auf anderem Veg hergestellten Probe identisch ist.

Beispiel· fur die Verwendung der trieyollaohen Verbindungen

der Formel I

Beispiel As Herstellung von östron

Ausgehend von 5-Oxo-17ß-hydroTty»dea-A-öetra«9-en, beschrieben in Beispiel 1, erhalt man unter Anwendung des in dem französischen Patent l 305 992 beschriebenen Verfahrens östron«

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Beispiel Bi Herstellung des 15ß-n-Prop7l-l8,19-di-nor-testoBtarona

Ausgehend von 5-0xo-I3fl~n-propyl-17ß-henzoyloxy-des-A-gona-9-en, beeohrleben in Beispiel λ erhÄlt san unter Anwendung des in den französischen Patent 1 365 257 beschriebenen Verfahrens das l^ß-n-Propyl-lSil^di-nor-testoateron.

Beispiel Ci Herstellung von 13ß-Xthyl-l8-nor-3atradiol

Ausgehend von 5-too-13ß-äthyl-17S-ben2oyloxy-«des-A-gona~9-an erhält nan durch Einwirkung von Pyrrolidin das 5-Pyrrolidyl-15ß-Mthyl-173"benzoyloeqr-dea-A-gona.5-(lO)»9(li)-dien, P = lOl'C, i«)|° ^e ♦ 1*5*( ο a 0,5& DiaethylfornEjaid), ία]|° » +8lH ο » O,*Jf,Methanol).

Soweit bekannt» ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Die Kondensation des 5-FjYrolldyl-12fi-Ithyl«17^Q-benzoyloxydes~A~gone/-5(lO),9(ll)-diens »it Bichlorbutan führt zum

P. · 109*C, iaJ_D » +32^# (0 ■ !^Methanol). wr«Spektrua (Äthanol)

\mx bei Ö37 ψ ( i » 23 250).

Soweit bekannt« 1st dieses Produkt in der Literatur nicht be schrieben.

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Das der sauren Hydrolyse linterworfene 5-Chlor-5-O3to-15B-äthyl-17ö-benzGyloxy-4_i5-seco«=gona-2,9-di©n ergibt das 5,5- IJO-Hthyl-^S-seco-lTfl-benaoylOixy-gona-^en, F. ^ε 101 *C, +37* (c *

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben·

Ausgehend -von ^,

gcna-9-en erhält man unter Anwendung des in dem französischen

Patent 1 4?6 509 beschriebenen Verfahrens das

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Claims (6)

1. P a t e η t a η s p r. U oh e

   Verfahren zur Herstellung von S A-gona-9-enen der allgemeinen Formel I

   (D

   worin R einen Alkylreat mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und X ein Wasserstoffatom oder den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man das cCLacton eines 1ß-OY-4-(2'-Carboxyäthyl)-5-hydroxy-7aß-R-2Jaa, 4ß, 7,7a-tetrahydro-lndans der allgemeinen Formel II

   (H)

   worin Y den Rest einer niedrigen organischen Carbonsäure bedeutet, der Einwirkung eines eine Methylgruppe liefern« den Organometallreagens unterwirft, das Reaktionsprodukt mit einem alkalischen Agens behandelt und das gewünschte 17ß-Hydroxy-des-A-steroid isoliert* das man

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   gegebenenfalls mit einer organischen Carbonsäure mit 1 bis l8 Kohlenstoffatomen öder elneti funtctionellen Derivat hiervon verestert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das eine Methylgruppe liefernde Organometallagene ein Methyltnagnes ium halogenid _o>i3r Methyllittiium ist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch* gekennzeichnet, daß das Methylraagnesiwriialogenid Methylmagnesiumbromid öder -ohlorid 1st.
4. 4. Verfahren nach An/ipruch I₁, 2 oder 3, daduroh gekennzeichnet« dad die Kondensation dt« Lactone der Forme1 II mit dem Organometallreagens in einem βixrotlachen Lösungsmittel durchgeführt wird, zu dem ein zweites Lösungsmittel gegeben werden kann, und daß man bei einer Temperatur zviischen -50^eC und -80*C arbeitet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet« daß das aprotiyche Lösungsmittel Benzol oder Toluol ist.
6. 6. Verfahroii nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das alkalische Agens ein Alkalimetallhydroxyd in wässriger oder wUseriß'alkoholischer Lösung 1st.

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   7· Verfahren: nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, defl die Veresterung durch Einwirkung des Anhydride oder dee Chloride der betreffenden Säure durchgeführt wird und daß man in Anwesenheit einer tertiären Baee arbeitet.

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