DE1131665B - Verfahren zur Herstellung von Aminosteroidverbindungen - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminosteroidverbindungen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Ketosteroide mit Benzylamin oder dessen im Benzolkern substituierten Derivaten in Gegenwart eines basisehen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt, die als Zwischenprodukte gebildeten Benzylidenaminosteroide sauer hydrolysiert, die erhaltenen Aminsalze in an sich bekannter Weise alkalisiert und die erhaltenen freien Aminosteroidverbindungen gegebenenfalls in bekannter Weise in ihre Salze überführt. Das Verfahren ist im nachstehenden Teilformelschema veranschaulicht:

;C = O + H₂N-CH₂-;;
Keton I Amin

C = N — CH₂- (

:ch — ν = c

ψ Β

CH-NH₂ + O = C-

Wie daraus ersichtlich ist, lagern sich die primär gebildeten Iminoverbindungen vom Typ A in die Benzylidenaminoverbindungen vom Typ B um, welch letztere bei der Hydrolyse das Aminosteroid und den dem eingesetzten Amin entsprechenden Aldehyd ergeben.

Als Aminkomponente eignet sich vor allem Benzylamin; jedoch können auch dessen Derivate, die in m-Stellung zur Aminomethylgruppe, oder in o- und p-Stellung dazu, Alkoxy-, ζ. B. Methoxygruppen oder Halogenatome, z. B. Chlor, enthalten, verwendet werden.

Die verfahrensgemäße Umsetzung der Ketosteroide mit den Aminen wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Alkoholen, insbesondere in überschüssigem Amin, und in Gegenwart von Kondensationsmitteln durchgeführt, z. B. in Gegenwart von starken anorganischen oder organischen Basen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden oder -alkoholaten, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Verfahren zur Herstellung
von Aminosteroidverbindungen

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 7. August 1958 (Nr. 62 669)

Dr. Oskar Jeger, Zürich, Dr. Jaroslav Kalvoda, Basel, und Dr. Paul Buchschacher, Schwerzenbach

(Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

Natriumäthylat, Natriummethylat, oder quaternären Ammoniumbasen, z. B. Benzyl-trimethylammoniumhydroxyd. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig unter Luftabschluß, z. B. unter Stickstoff, bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen etwa 100 und 200° C.

Für die hydrolytische Spaltung der gebildeten Benzylidenaminosteroidverbindungen verwendet man saure hydrolysierende Mittel, wie starke anorganische oder organische Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure. Die Aminosteroidverbindüngen werden dabei in Form ihrer Salze, die oft relativ schwerlöslich sind, erhalten; die Gewinnung der freien Amine aus den Salzen erfolgt in an sich bekannter Weise durch Alkalisierung mit starken Basen, wie Ammoniak, Soda-, Natriumhydroxyd- oder Kaliumhydroxydlösung.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ketosteroide leiten sich von den bekannten Steroidreihen ab, wie von der Cholestan-, Koprostan-, Ergostan-, Sitostan-, Spirostan-, Cholan-, Bisnorcholan-, Ätiocholan-, Pregnan- und Allopregnan-, Androstan, Östranreihe, oder von tetracyclischen Triterpenen (4,4,14-Trimethylsteroide), z. B. vom Lanosterin. In diesen Aussangsstoffen ist die Oxogruppe in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 enthalten. Außer der Oxogruppe können sie beliebige weitere Substituenten aufweisen, wie freie oder funktionell abgewandelte,

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ζ. B. veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, Zwecks Identifizierung werden 125 mg 3/?-Amino-

ketalisierte bzw. acetalisierte oder enolisierte Oxo- cholestan in 3 ml Ameisensäure gelöst, mit 25 ml gruppen, Alkyl-, ζ. B. Methylgruppen oder funktio- 4O°/oigem Formaldehyd versetzt, 4 Stunden auf 100^G nell abgewandelte Carboxylgruppen. Diese Substitu- erwärmt und anschließend während 15 Stunden bei enten können in einer oder mehreren der obenge- 5 Zimmertemperatur stehengelassen. Unter Eiskühlung nannten Stellungen vorhanden sein. Die Ausgangs- wird nun die Lösung mit Wasser verdünnt, überstoffe können im Ringsystem gesättigt sein oder schüssige Ameisensäure mit festem Kaliumhydroxyd Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise in einer neutralisiert und die ausfallende freie Base in Äther oder mehreren der Stellungen 1, 4, 5, 9(11), 11, 14, aufgenommen. Nach dem Eindampfen der sechsmal 16, 17(20). Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder io mit Wasser gewaschenen und mit Natriumsulfat gelassen sich nach an sich bekannten Methoden ge- trockneten ätherischen Lösung werden 120 mg winnen. 3/?-Dimethylaminocholestan erhalten. Nach einmali-

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen ger Umkristallisation aus Aceton schmilzt das so er-Aminosteroidverbindungen, insbesondere die 11- haltene Präparat bei 100 bis 101°. Aminosteroide, sind biologisch wirksam und können 15 . .

zur Herstellung von weiteren biologisch wirksamen rs ei spiel ι

Verbindungen Verwendung finden. Die erwähnten 2 gAllopregnan-3/3-ol-20-on-acetat, gelöst in 40 ml

11-Aminosteroide weisen eine tuberkulostatische Benzylamin, werden mit 6 g Natriummethylat Wirkung auf. 18 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht.

Die erhaltenen Aminosteroide lassen sich in be- 20 Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zwecks kannter Weise in ihre Salze, z. B. Hydrohalogenide, Hydrolyse des gebildeten 20-Benzylidenamino-allo-Chlorate, Perchlorate, Sulfate oder Tartrate, über- pregnan-3/3-ols 2 Stunden mit überschüssiger verführen. Diese Salze eignen sich für die Herstellung dünnter Salzsäure auf 80° erwärmt. Das wasserunlöswäßriger Lösungen. liehe Hydrochlorid der 20-isomeren Amine wird in

Die genannten Verbindungen können im Gemisch 25 der Kälte abfiltriert und mit Wasser und Äther ausmit einem festen oder flüssigen Arzneimittelträger in gewaschen. Die Suspension der Hydrochloride in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet wer- Methylalkohol alkalisiert man mit konzentriertem den. Als Trägermaterial kommen solche pharmazeu- Ammoniak und nimmt in Äther auf. Die mit Wasser tischen, organischen oder anorganischen Stoffe in neutralgewaschene und getrocknete Ätherlösung Frage, die für die parenterale, enterale oder topicale 30 liefert beim Eindampfen 1,15 g eines kristallinen Applikation geeignet sind und die mit den Verfah- Produktes, welches ein Gemisch von 20a- und 20/?- rensprodukten nicht reagieren, z. B. Wasser, pflanz- Amino-allopregnan-3/J-ol darstellt. Durch Methylieliche öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, GeIa- rung mit Ameisensäure und Formaldehyd unter den tine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen und VerVaseline, Cholesterin oder andere Arzneimittelträger. 35 seifung des gebildeten 3-Formiates durch 2stündiges

Zur parenteralen Verabreichung dienen Vorzugs- Kochen mit 25 ml 8°/oiger wäßrig-alkoholischer Kaweise Lösungen, in erster Linie ölige oder wäßrige liumhydroxydlösung wird dieses Gemisch zwecks Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Identifizierung in die isomeren 20-Dimethylamino-Implantate, für die enterale Applikation sinngemäß verbindungen übergeführt. Durch wiederholte Kristalaußerdem Tabletten oder Dragees, für die topicale 40 lisation kann das bei 181 bis 183° schmelzende Anwendung außerdem Salben oder Crems, die gege- 20/?-Dimethylamino-allopregnan-3/3-ol erhalten werbenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Kon- den. Aus der Mutterlauge gewinnt man das 2Oa-Diservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgie- methylamino-allopregnan-3/5-ol. rungsmitteln, Salzen zur Veränderung des osmoti- . .

sehen Drucks oder Puffern versetzt werden. 45 .Beispiel i

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs- 10 g 11-Ketotigogenin werden in 400 ml Benzyl-

gemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsius- amin gelöst und mit 40 g Natriummethylat unter

graden angegeben. Stickstoff und Vibrieren 7 Tage am Rückfluß gekocht.

Beispiel 1 ^^as R^eaktionsgemisch wird auf überschüssige ver-

50 dünnte Salzsäure gegossen, der unlösliche Anteil ab-

500 mg Cholestanon werden in 20 ml frisch destil- filtriert, in Methylalkohol gelöst und erneut mit der liertem Benzylamin gelöst, mit 3 g Natriummethylat Salzsäurelösung vereinigt und diese während 4 Stunversetzt und 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Die den auf 80° erwärmt. Das ausgefallene Hydrochlorid abgekühlte Lösung gießt man auf überschüssige ver- wird abfiltriert und durch Waschen mit Wasser und dünnte Salzsäure (1:4) und läßt 1 Stunde bei 70 bis 55 Äther von Salzsäure, Ausgangsmaterial und Benz-80° stehen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf aldehyd abgetrennt. Die Suspension des Salzes in Zimmertemperatur abgekühlt und das ausgefallene Methylalkohol versetzt man mit festem Kalium-Hydrochlorid des 3/J-Aminocholestans abgenutscht hydroxyd, verdünnt mit Wasser, nimmt in Äther auf und mit Wasser und Äther gründlich gewaschen (Ent- und wäscht neutral. Erhalten werden 5,241g einer fernung von Spuren Ausgangsmaterial und Benzalde- 60 kristallinen Base. Diese wird durch Chromatographie hyd). Den Rückstand löst man in wenig Methylalko- an Aluminiumoxyd aufgetrennt, wobei 1,54 g des hol und versetzt bis zur stark alkalischen Reaktion reinen llyß-Aminotigogenins vom F. 182 bis 183° mit festem Kaliumhydroxyd. Nun wird mit Wasser ([α] ff =—56°) und 1,62 g lla-Aminotigogenin vom verdünnt, in Äther aufgenommen, mit Wasser F. 202 bis 203° ([α] ff =—39°) erhalten werden, neutralgewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. 65 . .

Nach dem Eindampfen der ätherischen Lösung wer- J3eispiel4

den 438 mg des rohen kristallinen 3/?-Aminochole- Ein Gemisch von 5 g Hecogeninacetat, 5 g Na-

stans isoliert (F. 110 bis 112° aus Aceton). triummethylat, 50 ml Benzylamin und 2,5 ml Me-

thanol wird 24 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die gebildete Benzylidenverbindung hydrolysiert man durch 3stündiges Erwärmen mit überschüssiger wäßriger Salzsäure. Aus dem abgekühlten Gemisch wird das Hydrochlorid von 12-Aminotigogenin durch Abnutschen und Auswaschen mit Wasser, Äther und Methylenchlorid gewonnen. Aus diesem läßt sich die Base durch Versetzen seiner alkoholischen Lösung mit Kaliumhydroxyd und nachfolgende Aufarbeitung herstellen. Die Ausbeute an Rohamin beträgt 1,590 g. Durch mehrmalige Umkristallisation aus Äther wird das bei 212 bis 213° schmelzende 12-Aminotigogenin erhalten.

Beispiel 5

wobei weitere 1,3 g 17-Amino-3/?-hydroxy-androstan erhalten werden. Totalausbeute: 3,4 g.

Beispiel 6

5 g 11 - Keto - allopregnan - 3 β - öl - 20-äthylenketalacetat werden in 100 ml Benzylamin gelöst, mit 20 g Natriumäthylat versetzt und 4 Tage unter Stickstoff am Rückfluß gekocht.

Die Hydrolyse erfolgt unter den in den Beispielen 1 bis 5 erwähnten Bedingungen. Die saure wäßrige Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt, wobei mg ll,20-Diketo-allopregnan-3/?-ol abgetrennt werden können. Nach dem Alkalisieren mit Kaliumhydroxyd, Ausschütteln mit Äther und mehrmaligem Eindampfen mit Wasser und Benzol (zwecks Abtrennung von überschüssigem Benzylamin) wird das rohe l-Amino-allopregnan-3/?-ol-20-on erhalten.

5 g Androstan-S^-ol-lV-on-acetat löst man in 70 ml Benzylamin und kocht unter Zugabe von 10 g Natriummethylat über Nacht am Rückfluß. Zur Hydrolyse des gebildeten 17-Benzylidenamino-androstan-3/5-ols gibt man zum Reaktionsgemisch überschüssige wäßrige Salzsäure (1:4), erwärmt während 4 Stunden auf 80° und läßt 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.

Das zum Teil wasserunlösliche Hydrochlorid wird abgenutscht, mit Wasser und Äther nachgewaschen und nach dem Freisetzen der Base mit konzentriertem Ammoniak die letztere mit Äther extrahiert. Erhalten werden 2,1 g amorphes 17-Amino-androstan-3/)-ol. Die wäßrigen Waschwasser werden mit Äther ausgeschüttelt und so vom Benzaldehyd und Ausgangsmaterial abgetrennt. Durch Zugabe von festem Kaliumhydroxyd (unter Kühlung) wird eine weitere Menge der Base und überschüssiges Benzylamin freigesetzt. Das durch Ausschütteln mit Äther und gründliches Nachwaschen mit Wasser erhaltene Gemisch von 17-Amino-androstan-3/?-ol und Benzylamin wird durch mehrmaliges Abdampfen im Vakuum mit Wasser und Benzol vom Benzylamin abgetrennt,

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Aminosteroidverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketosteroide mit Benzylamin oder dessen im Benzolkern substituierten Derivaten in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt, die als Zwischenprodukte gebildeten Benzylidenaminosteroide sauer hydrolysiert, die erhaltenen Aminsalze in an sich bekannter Weise alkalisiert und die erhaltenen freien Aminosteroidverbindungen gegebenenfalls in bekannter Weise in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ketosteroide mit Benzylamin umsetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketosteroide der Cholestan-, Spirostan- oder Pregnanreihe, insbesondere 3-Keto-cholestan, 11-Keto-tigogenin, Hecogenin, 11 - Keto-allopregnan-3/?-ol-20-äthylenketal oder deren Ester als Ausgangsstoffe verwendet.

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