DE1189074B - Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoverbindungen der Androstan- bzw. Pregnan-Reihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

CO7c

Deutsche KL: 12 ο-25/02

1189 074
E19901IVb/12o
9. September 1960
18. März 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoverbindungen der Androstan- bzw. Pregnan-Reihe.

Diese neuen Steroide sind wenig toxisch und besitzen eine spezifische Wirkung auf das Zentralnervensystem; sie sind besonders als Neuroleptica und als Aggressionshemmer geeignet. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen weisen eine primäre, sekundäre oder tertiäre 3-ständige Aminogruppe auf, die auch als Aminosalz, quaternäre Ammoniumgruppe, Amid- oder Iminogruppe vorliegen kann.

Die 17-Stellung ist substituiert, sei es durch eine Sauerstoffunktion, wie eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Äthergruppe, sei es durch eine Seitenkette mit 2 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens eines eine Sauerstoffunktion aufweist, wie eine Hydroxy-, Keton-, Ester-, Äther- oder Ketalgruppe, wobei in diesem Fall in C 17 eine weitere Sauerstoffunktion, wie eine Hydroxy-, Ester- oder Äthergruppe, vorhanden sein kann.

Stets weist die 17-Stellung aber mindestens eine Sauerstoffunktion, wie eine Hydroxy-, Keton-, Ester-, Äther- oder Ketalgruppe, auf und ist gegebenenfalls durch Gruppen beider Arten substituiert.

Die Herstellung der 3-Aminoverbindungen der Androstan- bzw. Pregnan-Reihe der allgemeinen Formel

Ri

H₃C

Am

I

in der Ri = — OR₆ oder — CR₇ — CH₂R₈ bedeutet, Re ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylalkylgruppe oder der Acylrest einer Carbonsäure, insbesondere einer solchen mit weniger als 6 Kohlen-Stoffatomen, und R₇ = O, H, α- (oder ß-) ORö oder

/On

:(CH₂)_M

Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoverbindungen der Androstan- bzw.
Pregnan-Reihe

Anmelder:

Etablissements Clin-Byla, Paris

Vertreter:

Dr. phil. Dr. rer. pol. K. Köhler, Patentanwalt,

München 2, Amalienstr. 15

Als Erfinder benannt:

Josef Schmitt, L'Hay-les-Roses, Seine;

Jacques Joseph Panouse, Paris (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 12. September 1959 (805 106),

vom 17. Juni 1960

(830 360, 830 361)

die Reste R₇ und Rs zusammen den Orthoformylrest

: CH·oh

(η 2 oder 3) und Rs = — H oder — ORö ist, wobei bilden können; R₂ = — H oder -ORe, wobei, wenn Ri = -ORe ist, R₂ Wasserstoff ist; R3 = H₂, H, α- (oder ß-) OH oder =O; R₄ = -H oder -CH₃; R₅ = H₂, -H, α- (oder ß-) Methyl oder H, a- (oder ß-) OH; X = entweder H in 4- und a-(oder ß-) H in 5-Stellung oder eine Doppelbindung in 4(5)-Stellung bedeutet und Am = in a- oder jS-Stellung entweder

a) eine primäre Aminogruppe (— NH₂-ReSt) oder ein Iminradikal —N = CH-Ar (Ar steht für einen gegebenenfalls substituierten Benzolring) oder

b) der Rest eines gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen, araliphatischen oder gesättigten isocyclischen Amins oder der Rest eines N-heterocyclischen Ringes mit einem Stickstoffatom im Ring oder

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c) ein Carboxyamidorest, der aus einer niederen aliphatischen Carbonsäure und dem Rest eines primären oder sekundären Amins gemäß a) oder b), oder

d) ein Pyrrolidinrest, wenn X eine 4(5>ständige Doppelbindung ist, oder

e) der Rest eines in ein Salz oder gegebenenfalls in eine quaternäre Ammoniumbase umgewandelten Amins der unter a), b) und d) definierten Gruppen ist,

geschieht erfindungsgemäß durch Umsetzen eines entsprechenden 3 - Ketosteroids der allgemeinen Formel

R₃

in der Ri, R2, R3 und X die angegebenen Bedeutungen besitzen, R4 Methyl und R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in an sich bekannter Weise gleichzeitig oder in zwei Stufen mit einem entsprechenden Amin und Ameisensäure, oder daß man ein entsprechendes 3-Ketosteroid der allgemeinen Formel II, in der Ri, R2, R3, R4, Rs und X die angegebene Bedeutung haben, mit einem entsprechenden primären oder sekundären Amin oder Ammoniak und Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators gegebenenfalls im Falle der Verwendung eines Benzylamins bis zur Hydrogenolyse umsetzt. Das durch die gesamte Hydrogenolyse erhaltene primäre 3-Amin wird gegebenenfalls mit einem zur Bildung einer Schiffschen Base geeigneten Aldehyd kondensiert, die erhaltene Base katalytisch hydriert oder hydrolysiert. Ferner wird das erhaltene 3-Amin gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz oder eine quaternäre Ammoniumverbindung übergeführt.

Mit Vorteil wird als Ausgangsmaterial ein gesättigtes 3-Keton, das in 17-Stellung oder in der Seitenkette keine Ketogruppe trägt, verwendet und werden Amin und Ameisensäure gleichzeitig zur Einwirkung gebracht.

Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden auf ein in 10-Stellung methyliertes, in 6-Steilung nicht hydroxyliertes zl⁴-3-Keton Amin und Ameisensäure nacheinander unter intermediärer Bildung eines Enamins zur Einwirkung gebracht.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird bei Verwendung eines Benzylamins die Hydrierung bis zur Hydrogenolyse unter Bildung eines Steroides mit einer 3-ständigen primären Aminogruppe fortgeführt.

Mit Vorteil werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Progesteron, Allopregnan-3,20-dion, Desoxycorticosteron, 4,5 - Dihydrodesoxycorticosteronacetat, Cortison, Hydrocortisonacetat oder 20,21-Dihydroxy-5/8-pregnan-3-on als Ausgangsverbindungen verwendet.

Die reduktive Aminierung ist ebenso wie die katalytische Hydrierung von Ketonen in Gegenwart von Aminen oder Ammoniak an sich bekannt (vgl. Houben — Weyl, Stickstoffverbindungen II, S. 602 ff., besonders S. 648 bis 650). Die reduzierende Aminierung von Ketonen ist auch bereits auf das Steroidgebiet übertragen worden, und zwar ist der in J. Am. Chem. Soc, Bd. 80, S. 4721 ff. (1958), erschienenen Arbeit ein Verfahren über die reduktive Aminierung von Cholestan-3-on zu entnehmen, über die Anwendung dieses Verfahrens auf Steroide, die in 17- oder 20-Stellung einen sauerstoffhaltigen Substituenten tragen, ist jedoch nichts bekanntgeworden.

In der Tabelle ist eine Anzahl von verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen aufgeführt. In dieser Tabelle und im Verlauf der Beschreibung bedeutet »(tube)«, daß der nicht korrigierte Schmelzpunkt im Kapillarrohr gemessen wurde. »(K)« bedeutet, daß er nach der Methode von K ο f 1 e r, und »(micr.)«, daß er unter dem Mikroskop bestimmt wurde.

Es war bisher nur eine sehr geringe Zahl von Verbindungen bekannt, welche der oben angegebenen allgemeinen Formel I entsprechen. So sind alle in der Tabelle besonders bezeichneten Verbindungen neu. Unter den Verbindungen, die schon bekannt sind und der Formel I entsprechen, ist insbesondere das Funtumin zu nennen, welches von J a η ο t und Mitarbeitern aus der Funtuminia Latifolie (Apocynacea) isoliert wurde (C. R., 1958, 246, S. 3076); es entspricht der Formel I, worin Ri = /S-CO — CH3; R₂ = «-Η; R₃ = H₂; R₄ = /S-CH₃; Rs = H₂; X = H in 4 und 5a-H; Am = a-NH₂ bedeutet.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens läßt man auf ein Keton vom Typ II, das, wie in der vorstehenden Erfindungsdefinition definiert, substituiert ist, ein insbesondere sekundäres Amin und Ameisensäure einwirken. Diese Methode ist unter dem Namen Leukart-Reaktion bekannt und wurde schon für verschiedene Steroide von R. R. S a u e r s (Journal of American Chemical Society, 1958, 80, S. 4721) zur Herstellung von 3/S-Monoalkylamino- und Dialkylamino-Cholestanen ohne säuerstoffhaltige Substituenten in 17-Stellung oder in der Seitenkette verwendet. Man kann dies gleichzeitig tun, wenn das Ausgangssteroid keine Doppelbindung in 4(5)-Stellung und keine freie Ketogruppe in der 17-ständigen Seitenkette oder in 17-Stellung hat, oder nacheinander, d. h. unter intermediärer Bildung eines Enamins, welches man dann mit Ameisensäure reduziert. Das Verfahren ist in dieser letzteren Form von Bedeutung, weil man es auf Polyketosteroide und solche anwenden kann, die in 4(5)-Stellung eine Doppelbindung besitzen. Es ist jedoch in diesem Falle auf die besonderen Amine beschränkt, welche leicht ein sogenanntes Enamin mit den entsprechenden _J⁴-3-Ketonen bilden. Bei beiden Variationen führt das Verfahren im allgemeinen bevorzugt zu Steroiden, weiche die 3-ständige Aminogruppe in äquatorialer Anordnung besitzen, d. h. 3a, wenn H = 5ß und 3/3, wenn H = 5a ist (wenn der Kern A gesättigt ist), oder führt zu einer quasi äquatorialen Anordnung, d. h. 3/3 [wenn in 4(5)-Stellung eine äthylenische Bindung bestehenbleibt].

Im übrigen wurde gefunden, daß man viel schneller zu reineren Produkten kommen kann, wenn man davon absieht, das Reaktionsgemisch mit Salzsäure zu behandeln, um ein Chlorhydrat zu bilden, welches man im festen Zustand vor dem Freisetzen der Base isolieren muß, und wenn man sich damit begnügt, diese Mischung mit Wasser zu verdünnen, dann zu alkalisieren, so daß in der organischen Phase die Base freigesetzt wird, und dann durch Kristallisation in großer Reinheit gewonnen werden kann.

Die zweite Methode ermöglicht es in überwiegendem Maße, 3/J-Aminosteroide herzustellen, obwohl das 3a-Isomere zuweilen in beträchtlichen Mengen aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden kann. Sie besteht darin, daß man Ketone der allgemeinen Formel II, die, wie in der vorstehenden Erfindungsdefinition angegeben, substituiert sind, mit einer Aminverbindung (Ammoniak, primäres oder sekundäres Amin) und Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators behandelt. Die Gruppe Am kann dann eine der für die Formel I oben angegebenen Bedeutungen annehmen. Im übrigen können die Ausgangsketosteroide der Formel II gegebenenfalls einen oder mehrere dem Zugriff des Wasserstoffs unter den Hydrierbedingungen nicht zugangliehe Substituenten enthalten.

Die 17-ständigen Substituenten Ri und R2 (Formel I) bleiben im Prinzip unverändert. Trotzdem können unter den Reaktionsbedingungen Nebenreaktionen, insbesondere eine Hydrolyse der Estergruppen erfolgen. Ebenso beobachtet man zuweilen eine Veresterung der gegebenenfalls vorhandenen Alkoholgruppen und insbesondere die Bildung von cyclischen ortho-Ameisensäureestern, wenn sich eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem 20,21-ständigen Glykolrest im Reaktionsgemisch im Kontakt mit einem Formamid befindet, wenn dieses letztere sich plötzlich im Verlauf der Reaktion gebildet hat oder als Ergänzung für die Ameisensäure zugefügt worden war.

Zur Bestimmung der sterischen Anordnung der hier beschriebenen Verbindungen wurden die 3-p-Toluolsulfonate der 3-Hydroxysteroide hergestellt. Diese wurden einer Aminolyse unterworfen, wobei Hydroxysteroide und Amine ausgewählt wurden, um Aminverbindungen herzustellen, die in 3-Stellung entsprechend den hier beschriebenen Verbindungen eine Planstruktur haben.

Bei einem Vergleich wurde die wohlbekannte Tatasche berücksichtigt, daß bei der Aminolyse eine Inversion der Konfiguration erfolgt (Reaktion von der Art SN 2) (siehe z. B. Pierce u. a., J. Chem. Soc., 1955, S. 694; S h ο ρ ρ e e u. a.. J. Chem. Soc, 1956, S. 1649; Sauers, J. Amer. Chem. Soc, 1958, 80, S. 4721, usw.).

So hat man in der 5a-Pregnanreihe das 3a-Pyrrolodino - 5a - pregnan - 20 - on [Schmelzpunkt (K): (106 bis 108⁰C); (Tube): (104 bis 106⁰C)] erhalten, indem man unter leichtem Druck bei etwa 120⁰C Pyrrolidin mit 3/J-Tosyloxy-5a-pregnan-20-on ( R u f f und Reichstein, HeIv. Chim. Acta, 1951, 34, S. 70 usw. ...) einwirken ließ, welches letztere selbst durch Einwirkung von Tosylchlorid auf 3/i-Hydroxy-5a-pregnan-20-on hergestellt worden war. Es wurde mit Hilfe der Verbindung I d, welche insoweit als Nebenprodukt bei der Reaktion von Wasserstoff und Pyrrolidin in Gegenwart von Palladium auf Kohle mit Allo-pregnan-dion isoliert worden war, identifiziert. Die Schmelzpunkte und der Schmelzpunkt des Gemisches waren dieselben. Im übrigen stimmten die IR-Spektren überein. Andererseits ist das Hauptprodukt

welches durch Einwirkung von Wasserstoff und Pyrrolidin auf Allo-pregnan-dion hergestellt wurde, identisch mit dem Produkt, welches durch Reduktion mit Ameisensäure aus dem Enamin des AlIopregnandions hergestellt wurde. Es besitzt also mit Sicherheit die angenommene Struktur I c.

Tatsächlich wurde die Anwesenheit einer 20-Ketofunktion bei einer 5-Allokonfiguration ebenso in I c wie in I d durch IR-Spektralanalyse (R. Norman Jones, F. Herling und E. Katzenellenbogen, J. Amer. Chem. Soc, 1955, 77, S. 651) bestätigt. Da I c und I d Isomere sind, können sie sich also nur durch ihre Stellung um das Kohlenstoffatom 3 herum unterscheiden. Die Pyrrolidingruppe in I c kann also nur 3/3-ständig sein (und notwendigerweise äquatorial).

Ebenso hat man in der normalen Reihe 4,5/3-Dihydrodesoxycorticosteron durch Natriumborhydrid reduziert. Die Konfiguration 3a-OH,20^-OH wird eindeutig dem bei der Reaktion erhaltenen Triol zugeschrieben. Die genaue Untersuchung des IR-Spektrums bestätigt in der Tat diese räumliche Struktur, die schon a priori mit Rücksicht auf analoge, in der Literatur beschriebene Reaktionen angenommen wurde (siehe z. B. Nussbaum, J. Amer. Chem. Soc. 1959, 81, S. 1228, Wheeler und Mateos, Chem. und Ind., 1957, S. 395). Das Triol wurde dann mit Aceton in Gegenwart von wasserfreiem Kupfersulfat behandelt (nach R e i c h s t e i η, USA.-Patentschrift 2 423 517). Hierbei blockiert man selektiv als Ketal die Hydroxylgruppen des als Seitenkette vorhandenen a-Glykolrestes. Dann wird es mit p-Toluolsulfonylchlorid behandelt. Die freie alkoholische Funktion in 3-Stellung wurde esterifiziert. Der Ketalester wurde nicht isoliert. Die sehr unbeständige Ketalgruppe wurde bei dem Versuch der Umkristallisation hydrolysiert. Man erhält tatsächlich den Glykolester. Letzterer wird unter leichtem Druck bei etwa 120⁰C mit Pyrrolidin behandelt. Die Aminolyse des Tosylats hat die Inversion der Konfiguration am Kohlenstoffatom 3 zur Folge, und man isoliert mit befriedigender Ausbeute das 3ß-Pyrrolidino-5|S-pregnan-20/S, 21-diol (I ar); Schmelzpunkt (K): 187 bis 189°C.

CH₂OH

Dieses Diolaminosteroid mit axialer und 3/?-Kon- figuration erwies sich als identisch mit der Verbin- dung, die durch Einwirkung von Pyrrolidin und Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Kohle auf 20/3,2 l-Dihydroxy-5/?-pregnan-3-on erhalten wurde. Die Schmelzpunkte und der Schmelzpunkt der Mischung sind identisch, außerdem stimmen die IR-Spektren überein.

Andererseits ist das Reduktionsprodukt des 20/3,2 l-Dihydroxy-5/?-pregnan-3-on mit Pyrrolidin und Ameisensäure ein isomeres Diolamin des vorigen. Es unterscheidet sich nur durch sein IR-Spektrum, seinen Schmelzpunkt (254 bis 256 ⁰C) (K) und durch die beobachtete Schmelzpunktserniedrigung der bei den Körper. Man muß also dem Diol der Reduktion mit Ameisensäure die Struktur I as als 3a-Pyrrol- idino-5/?-pregnan-20/S,21-diol mit einer 3a-Amino- gruppe, also die äquatoriale Anordnung zuschreiben.

Zur Bestimmung der Struktur der Aminverbin- dungen, wie sie durch Ameisensäurereduktion der Pyrrolidin - Enaminderivate aus 3 - Ketosteroiden, weiche in 4(5)-Stellung ungesättigt sind, hergestellt waren, wurde 3£-Pyrrolidino-pregnen-x-on-20, wie es durch Einwirkung von HCOOH auf das Pyrrolidinenamin des Progesterons erhalten wurde, mit Wasser stoff in Gegenwart von Palladium behandelt. Ein Wasserstoffmolekül wird absorbiert und als einziges Reaktionsprodukt 3^-Pyrrolidino-5a-pregnan-20-on (I c) isoliert, dessen Struktur mit Sicherheit bekannt ist (s. weiter oben). Dies berechtigt mit Sicherheit zum Schluß auf die Konfiguration 3/S-Amino für das ungesättigte Amin, denn das Asymmetriezentrum an Kohlenstoffatom 3 kann nicht im Verlauf der Hydrierung modifiziert worden sein.

Andererseits kann die vorhandene Doppelbindung in den ungesättigten Aminen nur in 4(5)-Stellung sein. Tatsächlich stehen nach dem Herstellungsver- fahren nur die Stellungen 4(5) und 5(6) für die äthylenische Bindung zur Verfugung. Nun beträgt der Unterschied in der molekularen Rotation bei diesen ungesättigten Aminen und den in den Ringen A und B gesättigten entsprechenden Steroiden (Reihe 5a) zwischen +55 und +65. Sie liegt also in der gleichen Größenordnung wie der Unterschied in der MoIe- kular-Rotation (R. M.) zwischen dem 3/3-Benzyl- amino - 4 - cholesten und dem 3/3 - Benzylamino- 5a-cholestan (Δ R. M. beträgt +18 und +32) und läßt sich nicht mit dem Unterschied von R. M. zwischen den in 5(6)-Stellung ungesättigten ß-Amino- steroiden und den entsprechenden reduzierten Deri vaten (H 5a) vergleichen, welche zwischen — 132 und —245 liegen. (Cf. Janot, Cave und Go u- t a r e 1, Bull. Soc. Chim. France, 1959, S. 836).

Das Studium der IR-Spektren hat sich bei der Bestimmung der Strukturen der entsprechend der Erfindung hergestellten Aminosteroide bewährt. So konnte eine große Zahl charakteristischer Bänder für jeden Typ der Stereoisomerie in Stellung 3 und 5 ermittelt werden, obwohl die meisten von ihnen je nach der Natur des Aminrestes verschieden sind und nicht immer mehr erkennbar sind in Gegenwart von Gruppen mit ausgesprochen funktioneller Tendenz (insbesondere alkoholische Funktionen) im Molekül, oder auch, wenn die Aminosteroide in Form des Salzes untersucht wurden. Diese Vorbehalte vorausgesetzt, beobachtet man, daß die primären Amine im Gebiet von 6,25 bis 6,30 μ (Deformierung durch N — H) eine geringe, aber noch deutliche Absorption bei einigen 3a-Aminosteroiden hervorrufen, während die 3/3-Aminosteroide in diesem Gebiet keine oder nur eine sehr schwache Absorption aufweisen. Darüber hinaus beobachtet man im Gebiet von 14,70 μ ein charakteristisches Band bei einigen Verbindungen mit einer axialen NH2-Gruppe, welche bei den äquatorialen Derivaten völlig fehlt.

Bezüglich tertiärer Amine

I. In dem Gebiet von 7,0 bis 7,6 μ (Absorption ohne Zweifel infolge

^C-Η-Vibrationen des Restes

beobachtet man in jedem Falle ein Dublett für Verbindungen, welche die Amingruppe in Äquatorialstellung (also —H axial) haben, während sich ein Triplett zeigt, wenn die Amingruppe in axialer Stellung ist (also — H äquatorial). Selbstverständlich können die in Schwerparaffinemulsion bestimmten Spektren kein brauchbares Kennzeichen in dieser Region geben.

II. Die Mehrzahl der Steroide mit einer tertiären Aminogruppe absorbiert im Gebiet von 11,35 bis 11,60 μ. Die äquatorialen Amine haben aber eine Bande bei 11,36 bis 11,38 μ. während die entsprechenden axialen Amine die Bande zwischen 11,50 und 11,60 μ haben. Darüber hinaus hat das Studium der IR-Spektren zuweilen (und dies ganz besonders bei der Abwesenheit von OH-Gruppen) sehr genaue Zeichen für die Konfiguration in 5 (α ipder ß) der 20-Ketosteroide ergeben, denn die Anwesenheit einer Aminfunktion in 3-Stellung scheint die charakteristischen Banden normaler oder Allok^' one in dem Gebiet zwischen 1300 und 900 cm ^x nicht zu stören.

Die in der Tabelle aufgezählten Verbindungen wurden, um ihre pharmacodynamischen Eigenschaften und insbesondere ihren Einfluß auf das Zentralnervensystem zu ermitteln, zahlreichen Tests unterworfen. Bei den durchgeführten Tests handelt es sich um die toxische Wirkung bei Mäusen, Veränderungen im Verhalten von Mäusen, Ratten und Katzen, Gleichgewichtsstörungen, katatonischen Erscheinungen, Appetitlosigkeit, Änderung der Aggressivität (Ratte gegen Ratte, Ratte geg^n Maus), Einfluß auf die Spontanmotorik oder Motorik, welche durch Benzedrin (dl-Methylphenyläthylamindl-Amphetamin) bewirkt wird, Antagonie'gegen die katatonische Wirkung durch Prochlorperazin (2-Chlor-10)- [3-(I -methyl-4-piperazinyl·-propyl]-phenothiazin) und Wirkung auf das Befinden der Versuchstiere.

Diese erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen wurden als Basen oder Salze parenteral oder oral angewendet. Als Salze kommen solche in Betracht, welche die verfahrensgemäß herstellbaren 3-Aminoverbindungen mit Mineralsäuren oder mit solchen organischen Säuren bilden, welche für Arzneimittel brauchbar sind, insbesondere solche der Salzsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure oder Ascorbinsäure. Als Basen werden die tertiären Amine allein oder quaternäre Ammoniumverbindungen, insbesondere die Jodmethylate, in Betracht gezogen.

Ganz allgemein erwiesen sich die Verbindungen I o, Ip, Iq und I am, die eine Ntk-Gruppe in 3-Stellung haben, als schmerzstillende Mittel. Die Verbindung I ο zeigt Sondereigenschaften. Sie hat eine mäßige Toxizität (DL₅₀ IP. 175 mg/kg, DL50 oral 1 g/kg). Intraperitonal verabfolgt mindert sie die Aggressivität der Ratte bei einer Dosis von 15 mg/kg und die der Katze bei 2,5 mg/kg. Diese Wirksamkeit hält 24 Stunden an. Bei Dosen von 10 und 20 mg/kg bei der Katze hält die sedative Wirkung mehrere Tage an. Bei diesen Dosen ändert das Produkt weder den Blutdruck noch die Pulszahl. Um die Motorik bei der Ratte und das Gleichgewicht bei der Maus zu ändern, muß man Dosen von 50 mg/kg anwenden. Bei starken Dosen (100 mg/kg) tritt bei der Maus keine Katatonie ein.

Das Produkt I ο verstärkt andererseits die Wirksamkeit verschiedener sedativer oder beruhigender Substanzen. Wenn man bei der Ratte gleichzeitig eine unwirksame Dosis (1 mg/kg) dieser Verbindung mit einer ebenso unwirksamen Dosis von Acepromazin (Acetylpromazin-2-acetyl- 10-{3-dimethylaminopropyl)-phenothiazin) (1 mg/kg) oder Chlorpromazin (2- Chlor-10- (3 - dimethylaminopropyl)-phenothiazin) anwendet, erreicht man in der Tat einen kräftigen Sedativ-Effekt.

Ein anderes besonders aktives Produkt ist das 3a-Pyrrolidino-21-hydroxy-5/?-pregnan-20-on (I af)· Schwach stärker toxisch als I ο zeigt es sedative Wirkungen bezüglich der Aggressivität der Ratte bei Dosen zwischen 50 und 75 mg/kg IP. Bei der Katze ergab sich eine sedative Wirkung, beginnend bei 5 mg/kg u· d bis zu Dosen von 10 bis 20 mg/kg. Diese sedative Wirkung kann mehrere Tage andauern. Bei' diesen Dosen ändert I af weder den Blutdruck noch die Pulszahl und ändert praktisch nicht die Motorik und das Gleichgewicht.

Andere 'nteressante Verbindungen sind die Verbindungen I ao (3/3 - Benzylidenaminoderivat des 4,5-Dihydrodesoxycorticosteronacetats) Ib (3a-Pyrrolidinoderivat des 5ß - Pregnan - 20 - ons); I ao (3a - Pyrrolidinoderivat des 5/3 - Pregnan - 20/? - ols); I as (3a - Pyrrolidinoderivat des 5ß - Pregnan - 20ß, 21-diols), welche sich als Sedativa erwiesen haben, ferner die Verbindungen I ar (3/?-Pyrrolidinoderivat des 5/3-Pregnan-20^,21-diols) und lau (3a-Piperidinoderivat des 5^-Pregnan-20jS,21-diols).

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße ^T7erfahren in der ersten Form (Anwendung von Amin und Ameisensäure gleichzeitig).

Für d^:e Herstellung der Ausgangsprodukte wie für die Verfahren, die lediglich der Charakterisierung der Verfahrensprodukte dienen und die durch din Anspruch 1 nicht umfaßt werden, wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1

3a-Piperidino-5/3-pregnan-20/3,21-dioI (I au)

Zu 5 g 20/3,2 l-Dihydroxy-5/3-pregnan-on [Schmelzpunkt (K) 165⁰C] fügt man 6 ecm Piperidin. Man erhitzt in einem Kolben von 25 ecm, der mit einem Rückflußkühler ausgerüstet ist, auf etwa 8O⁰C bis zur Lösung. Man fügt dann, Tropfen für Tropfen, 4,5 ecm Ameisensäure hinzu. Es findet eine lebhafte Reaktion statt. Hierauf erhitzt man in einem ölbad 7 bis 10 Stunden auf 165 bis 200⁰C (Badtemperatur), genauer auf etwa 175° C.

Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser (500 ecm), säuert mit Ameisensäure an und extrahiert dreimal mit Äther, um die neutrale Fraktion zu entfernen. Man alkalisiert die wäßrige Lösung mit verdünnter Lauge, fügt etwas Äther hinzu, worauf das frei gewordene Amin auskristallisiert. Man läßt dann das Lösungsmittel verdunsten. Nach dem Verdampfen wäscht man mit destilliertem Wasser und trocknet im Vakuum das entstandene 5ß-Piperidin-5/3 - pregnan - 20/?,21 - diol (I au). Ausbeute 4,7 g; Schmelzpunkt (K) 200 bis 220⁰C.

Nach dem Umkristallisieren aus normalem Propanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 238 ⁰C (K).

Beispiel 2

Man arbeitet wie bei Beispiel 1, ersetzt jedoch das Piperidin durch Morpholin, Pyrrolidin bzw. N-Methylpiperazin und erhält so folgende Verbindungen:

3a-Morpholino-5jS-pregnan-20/S,21-diol (I av); Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Methanol 227 bis 229°C (K). Das Produkt zersetzt sich nach einiger Zeit auf dem Block.

3a - Pyrrolidino - 5ß - pregnan - 20^,21 - diol (I as); Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Methanol 254 bis 256°C (K). Das Produkt zersetzt sich nach einiger Zeit auf dem Block.

3a - (4' - Methyl - Γ - piperazinyl) - 5/3 - pregnan-20/3,21 -diol (law); Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat 203 bis 204⁰C (K). Das Produkt zersetzt sich nach einiger Zeit auf dem Block.

Beispiel 3

Herstellung des Orthoformiates von
3a-Benzylamino-5/3-pregnan-20/3,21-diol (I ba)

1,7 g 20,9,21 - Dihydroxy - 5/3 - pregnan - 3 - on (0,005 Mol) werden mit2,2 ecm Benzylamin(0,02MoI) und dann mit 1,5 ecm Ameisensäure (0,05 Mol) versetzt. Diese Mischung wird in einem verschlossenen Rohr im ölbad IOV2 Stunden auf 170 bis 180⁰C erhitzt. Sie wird homogen. Nach dem Abkühlen wird das bernsteingelbe Produkt mit wenig Äthylalkohol aufgenommen und dann mit 10 ecm konzentrierter Salzsäure versetzt. Man läßt es 24 Stunden unter Rückfluß sieden, um das intermediär gebildete Formamid zu hydrolysieren. Das Chlorhydrat des Aminosteroides, welches sich gebildet hat, wird mit Wasser gefällt, abgesaugt und in Chloroform suspendiert; durch Hinzufügen von Ammoniak wird das Amin frei gemacht. Es löst sich dann im Chloroform, aus dem es nach dem Trocknen über CaCk und Verdunsten des Lösungsmittels in Form eines Öles isoliert wird.

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Das Orthoformiat des 3a-Benzylamino-5ß-pregnan-20/?,21 -diols (I ba) wird, nachdem dieses Ul in Aceton aufgenommen und das Lösungsmittel langsam verdunstet wurde, kristallinisch erhalten. Ausbeute 1,08 g; Schmelzpunkt (K) 93 bis 96° C.

Zur Analyse wurde das Produkt I ba nach der Umkristallisation aus 6O°/oigem wäßrigem Aceton rein erhalten. Schmelzpunkt 94 bis 96°C (K). Das Chlorhydrat der Base I ba, umkristallisiert aus Methanol, schmilzt bei 254 bis 26O⁰C (K).

Das IR-Spektrum der Base, bestimmt im geschmolzenen Zustand, zeigt, daß die Verbindung frei von der Gruppe C = O ist, während eine starke Bande etwa bei 1040 cm""¹ möglicherweise von den Banden C — O — C des Glykolorthoformiates herrühren kann (CF. Bodenbenner, Annalen der Chemie, 1959, 623, S. 183).

Beispiel 4

Herstellung des Orthoformiates des

3a-Dimethylamino-5/3-pregnan-20|S,21 -diols

(I az) aus 20/?,21-Dihydroxy-5/?-pregnan-3-on,

Dimethylformamid und Ameisensäure

Man löst 1,23g 20/9,21 -Dihydroxy-5ß-pregnan-3-on in 1,05 ecm Dimethylformamid. Zu dieser Lösung fügt man Tropfen für Tropfen 0,54 ecm Ameisensäure. Es bildet sich ein weißer Niederschlag. Man erhitzt 6 Stunden im ölbad unter Rückfluß zwischen 150 und 190⁰C (genauer zwischen 170 und 175° C).

Nach dem Abkühlen löst man das Reaktionsprodukt, welches zum Teil kristallisiert ist, in Wasser. Nach dem Filtrieren extrahiert man den nicht basischen Teil mit Äther, um ein unlösliches, in geringer Menge gebildetes Produkt abzutrennen, welches man mit verdünnter Ameisensäure auswäscht. Man alkalisiert dann die wäßrige Lösung und extrahiert das frei gemachte Amin mit wenig Äther. Man läßt dann das Lösungsmittel verdunsten, trocknet das schmutziggraue Produkt, wäscht es mit Wasser aus und trocknet es im Vakuum. Ausbeute 0,371 g.

Nach der Behandlung mit Isopropyläther isoliert man einen Aminester in kristalliner Form, den man durch erneute Kristallisation aus Äthylacetat reinigt. Das reine Produkt zeigt einen doppelten Schmelzpunkt bei 110 bis 115°C und dann bei 152 bis 154 ⁰C (K). Seine analytische Zusammensetzung entspricht der eines Monoameisensäureesters des 3a - Dimethylamine - 5ß - pregnan - 20/?,21 - diols. Es handelt sich also offenbar um das Orthoformiat des 3a-Dimethylamino-5/3-pregnan-20^,21 -diols (Iaz).

Wenn das verwendete sekundäre Amin mit dem Ketosteroid, welches als Ausgangsmaterial verwendet wurde, leicht ein Enamin bildet, ist es empfehlenswert, die reduktive Aminbildung in zwei Stufen, und zwar zunächst die Enaminbildung und im Anschluß daran die Reduktion des Enamins mit Ameisensäure durchzuführen.

Das Ausgangssteroid kann in diesem Falle mehrere Ketogruppen enthalten, insbesondere eine 20-ständige Ketogruppe, ohne daß dabei notwendigerweise die Aminreste an anderer Stelle als in 3-Stellung eintreten.

Es ist seit den Arbeiten von Herr, H e y 1 und ihren Mitarbeitern (s. besonders J. A. C. S., 1953, 75, S. 1918; 1953, 75, S. 5927; 1956, 78, S. 430; 1955, 77, S. 488; 1956, 78, S. 500; französische Patentschrift 1098 526 vom 6.5.1953; deutsche Patentschrift 1011419 vom 12.5.1954, USA.-Patentschriften 2 773 072 vom 4. 12. 1956 und 2 781 368 vom 12.2. 1957; britische Patentschriften 740 568 vom 16.11.1955, 756 400 vom 6.9.1956, 763 835 und 763 836 vom 19. 12. 1956, 779 001 vom 17. 7. 1957) bekannt, daß die Enaminbildung der Polyketonsteroide ausschließlich in Stellung 3 erfolgt, abgesehen von wenigen Ausnahmen, über die die Autoren berichtet haben.

Daher ist es unnötig, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in dem reduktiven Aminierungsverfahren mittels Enaminen die anderen Carbonylfunktionen als die 3-ständige Ketogruppe selektiv zu blockieren. Dies bedeutet daher einen beträchtlichen Vorteil in bezug auf die klassische Methode von Leuckart in dem Sinne, als man Ausgangsmaterialien verwenden kann, die viel leichter zugänglich sind.

Im übrigen ist es eine bekannte Tatsache, daß α,/ί-ungesättigte Ketone sich nicht nach der Methode von Leuckart (Organic Reactions, Bd. V, S. 310) in Amine umwandeln lassen.

Es wurde aber gefunden, daß man durch reduktive Aminbildung in zwei Stufen ohne Schwierigkeit Steroide mit einer 3-ständigen Amingruppe erhalten kann, wenn man von den entsprechenden zI⁴⁽⁵> 3-Ketonen ausgeht. Die Reduktion des intermediären Enamins [mit Doppelbindungen in 3(4)- und 5(6)-Stellung] führt zu ungesättigten Aminen mit einer Doppelbindung in 4(5)-SteIlung, wie man aus den Molekularrotationsberechnungen schließen kann.

Um die Enaminbildung durchzuführen, kann man, wie in der Literatur beschrieben, insbesondere von Herr und H e y 1 (a. a. O.) vorgehen. Es wurde jedoch gefunden, daß man die Enamine mit besserer Ausbeute, insbesondere die sich von in 4(5)-Stellung gesättigten Ketonen ableitenden, erhält, wenn man das Sekundäramin zu einer Benzollösung des 3-Ketosteroids, welches vorher unter Rückfluß zum Sieden gebracht wurde, hinzufügt.

Zur Reduktion setzt man Ameisensäure einer Lösung des Enamins in einem organischen Lösungsmittel zu. Im allgemeinen findet die Reduktion in der Kälte statt, oft ist es jedoch vorteilhaft, ein wenig zu erwärmen, mindestens um die Reaktion einzuleiten. Die Wahl des Lösungsmittels ist von Bedeutung. Bei einigen von ihnen findet die erwünschte Reduktion nicht statt. Im allgemeinen verwendet man aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol.

Obwohl es zuweilen erwünscht ist, das intermediäre Enamin vor der Reduktion zu isolieren, ist es oft vorzuziehen, eine frisch — wie oben angegeben — hergestellte Benzollösung mit Ameisensäure zu reduzieren. Dies erfordert nur die Anwendung eines Überschusses an Säure, um den immer vorhandenen großen Überschuß an Amin zu neutralisieren.

Um möglichst die Verharzung des immer sehr unbeständigen (wenn es in der Wärme hergestellt wird, auch selbst, wenn man dabei unter Stickstoff arbeitet) intermediären Enamins zu verhindern, ist es zuweilen zweckmäßig, die Arbeit in der Kälte mit einem sehr geringen Überschuß gegenüber dem stöchiometrisch Erforderlichen an sekundärem Amin, insbesondere Pyrrolidin, durchzuführen, sei es ohne Lösungsmittel, sei es bevorzugt in einem polaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur

wenig oberhalb des Siedepunktes, insbesondere in Methanol. Die Menge des angewandten Lösungsmittels ist nicht entscheidend für den Erfolg. Diesbezüglich ist es nicht notwendig, daß das ganze Steroid gelöst wird. Der Zusatz des Pyrrolidins bewirkt die Lösung, worauf sofort die Kristallisation des in diesem Mittel wenig löslichen Enamins erfolgt. Es genügt dann, das Lösungsmittel und den geringen Überschuß des Pyrrolidins in der Kälte unter hohem Vakuum zu verdunsten. Es ist noch darauf hinzuweisen, daß in einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Benzol, die Reaktion in der Kälte nicht stattfindet (oder reversibel ist), ausgenommen in Gegenwart eines Trocknungsmittels, wie Calciumcarbid.

Das rohe Enamin wird dann mit Benzol aufgenommen und entsprechend der oben angegebenen Methode mit Ameisensäure behandelt.

Im folgenden werden an einigen charakteristischen Beispielen die verschiedenen zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten Methoden bei der reduktiven Aminbildung in zwei Stufen erläutert.

Beispiel 5

Herstellung des B/J-Pyrrolidino-^-androsten-

17/3-ols (I y) über das
Pyrrolidin-enamin-Derivat des Testosterons

In einen mit einem Soxhlet-Apparat ausgerüsteten und eine mit pulverisiertem Calciumcarbid angefüllte Patrone enthaltenden Kolben werden 5,76 g Testosteron (II e), 6 ecm Pyrrolidin und 100 ecm Benzol eingefüllt. Nach 1 stündigem Sieden am Rückfluß bilden sich keine Blasen im Calciumchlorid mehr. Man kann dann annehmen, daß die Enaminbildung beendet ist. Man hört dann mit dem Anwärmen auf, ersetzt den Soxhlet-Apparat durch einen Rückflußkühler und fügt dann Tropfen für Tropfen 4 ecm Ameisensäure zum Reaktionsgemisch. Es findet eine heftige Reaktion statt. Man beobachtet eine deutliche Gasentwicklung und die Bildung eines orangefarbenen Öls, welches sich im Benzol abscheidet. Wenn die Reaktion ruhiger verläuft, wird unter Rückfluß erhitzt. Nach 3 Stunden läßt man abkühlen. Die innere, orangegefärbte Schicht läßt man abkühlen. Die innere, orangegefärbte Schicht kristallisiert plötzlich. Man saugt ab und wäscht die erhaltenen langen Nadeln auf dem Filter mit Benzol, wobei etwas von dem erhaltenen öl durch das Filter hindurchgeht. Man trocknet das erhaltene kristalline Produkt im Vakuum. Die Ausbeute beträgt 5.623 g [Schmelzpunkt (K) 160 bis 180⁰C teigiger Zustand]. Dies ist das Formiat des 3/?-Pyrrolidino-4-androsten-17/3-ols, welches nach Umkristallisation aus Isopropanol und Dioxan erhalten wird; in schwachgelben Kristallen vom Schmelzpunkt (K) 165 bis 180⁰C (unter Zersetzung).

Man behandelt die benzolische Lösung und das ölige Produkt, welches durch das Filter hindurchgegangen ist, mit verdünnter Ameisensäure, trennt durch Dekantieren die benzolische Schicht, welche die neutralen Verbindungen enthält, ab und macht die wäßrige Lösung mit Hilfe von Sodalösung alkalisch. Man extrahiert dann das freigesetzte Amin mit Benzol und trocknet die benzolischen Lösungen über Natriumsulfat. Nach dem Verdunsten des Lösungsmittels im Vakuum kristallisiert das Amin plötzlich. Die Ausbeute nach dem Trocknen beträgt 1,042 g; der Schmelzpunkt nach K ο f 1 e r (K) liegt bei 184 bis 186⁰C.

Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat isoliert man das 3/i-Pyrrolidino-4-androsten-17^-ol rein (I y). Sein Schmelzpunkt liegt bei 196 bis 203° (K) (leichte Zersetzung);[a] ¹J⁰ = +23° (c = 1% in Chloroform).

Beispiel 6

Herstellung des Sß-Pyrrolidino^-pregnen-

20-ons (I e) über das Pyrrolidin-enamin-Derivat

des Progesterons

In einem dreifach tubulierten Kolben mit einem Zuführungsrohr für Stickstoff stellt man eine benzolische Lösung (100 ecm Benzol) aus 18,35 g des Pyrrolidin-enamins des Progesterons [Schmelzpunkt 192 bis 194° (K)] her. Die Verbindung wird durch Einwirkung von Pyrrolidin auf Progesteron in Methanol erhalten nach Heyl und Herr, J. Amer. Chemical Society, 1956, 78, S. 434.

Zu dieser Lösung fügt man Tropfen für Tropfen

2.5 ecm Ameisensäure. Es findet eine lebhafte Reaktion statt. Man erhitzt 30 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen fügt man noch 2,5 ecm Ameisensäure hinzu und verdampft dann das Benzol im Vakuum bis zur Trockne. Man nimmt die erhaltene braune Paste mit Wasser auf und extrahiert die neutralen Verbindungen dreimal mit Äther. Sie bestehen aus leicht unreinem Progesteron (Gewicht:

1.06 g).

Man macht dann die wäßrigen Lösungen mit Hilfe einer Sodalösung alkalisch. Es entsteht ein weißer, voluminöser Niederschlag aus Amin. Man fügt ein wenig Äther hinzu und trocknet. Der größere Teil des Amins, welches im Lösungsmittel wenig löslich ist. bleibt auf dem Filter, während die ätherischen, filtrierten und von der wäßrigen Phase durch Dekantation abgetrennten Lösungen durch Verdampfen eine neue Menge an Kristallen des Amins zurücklassen, dessen Reinheit etwa dieselbe ist wie die des zuerst erhaltenen Teils. Erhaltene Gesamtmenge nach dem Trocknen 11,856; Schmelzpunkt 128 bis 134°C (K).

Eine Probe von für die Analyse reinem 3/3-Pyrrolidino-4-pregnen-20-on (I e) wurde durch Umkristallisieren des oben erhaltenen Produktes in Äthylacetat hergestellt. Schmelzpunkt (K) 136 bis 138°C; [_a] -go = +81.7° (c = 1,0% in Dioxan); [a]^2e _D° = -!-99,6° (c = 1,0% in Chloroform).

Das oben angegebene Aminoketon wurde durch folgende kristallisierte Derivate charakterisiert:

a) Jodmethylat C26H42ONJ, nach Einwirkung von JCH₃; Schmelzpunkt (K) 237 bis 242° C (unter Zersetzung).

b) Entsprechender Alkohol (3^-Pyrrolidino-4-pregnen-20/3-ol) (I ad) nach der Einwirkung von LiAlHi und Umkristallisation aus Äthylacetat. Schmelzpunkt (K) 174 bis 177°C; [a]²³/° = +10,9° (c = 1,0% in Dioxan).

Beispiel 7

Herstellung des S/S-Pyrrolidino^l-hydroxy-4-pregnen-22-ons (I ag) über das Pyrrolidinenamin-Derivat des Desoxycorticosterons

Man löst 15 g Desoxycorticosteronacetat in 100 ecm Methanol, fügt es dann unter strömendem, trockenem Stickstoff auf einmal zu einer siedenden Lösung von

6 ecm Pyrrolidin. Nach 8minutigem Sieden läßt man unter Stickstoff abkühlen. Das 3-Pyrrolidino-21-hydroxy-3,5-pregnadien-20-on kristallisiert. Nach Verdampfen und Trocknen beträgt die Ausbeute 13,343 g. Schmelzpunkt (K) 163 bis 165°C; [a]%° ₌ -78,4° (c = l,O°/o in Chloroform).

Zur Reduktion des Enamins mit HCOOH löst man unter Sieden 13,971 g davon in 35 ecm wasserfreiem Benzol. Nach dem teilweisen Abkühlen fügt man 2,1 ecm Ameisensäure hinzu. Es entwickeln sich Gasblasen, und es tritt eine Orangefärbung ein. Dann bilden sich zwei Schichten, die Färbung geht zurück, und es ist nur eine einzige Phase vorhanden.

Man läßt 55 Minuten unter Rückfluß weitersieden und verdampft darauf das Benzol im Vakuum. Der ,₅ Rückstand kristallisiert plötzlich. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat isoliert man das 3/i-Pyrrolidino-21-hydroxy-4-pregnen-20-on (lag); Schmelzpunkt (K) 174 bis 182°C; Ausbeute 8,510 g.

Eine neue Kristallisation aus Methylalkohol erhöht den Schmelzpunkt (K) auf 184 bis 186° C; [«]"" = +89,5°. (c = l°/o in Chloroform).

Dieses Hydroxyaminoketon wurde in folgender Weise charakterisiert:

a) Durch seinen Essigsäureester 3/3-Pyrrolidino-21-acetoxy-4-pregnen-20-on (IaI), hergestellt durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid in der Kälte und Umkristallisieren aus Äther; Schmelzpunkt (K) 113 bis 118°C.

b) Durch Bildung des Diols oder des 3/3-Pyrrolidino-4-pregnen-20/?,21 -diols (I at) nach der Reduktion mit Natriumborhydrid und Umkristallisation aus Methanol; Schmelzpunkt (K) 2l0bis212°C.

Beispiel 8

Herstellung von
3a-Pyrrolidino-5/3-pregnan-20-on (I b)

35

4°

Man erwärmt unter Rückfluß 6 g 5/3-Pregnan-3,20-dion (Schmelzpunkt 112 bis 114° C) und 600 ecm wasserfreies Benzol in einem Kolben mit einem Soxhlet-Apparat als Aufsatz, welcher eine mit Calciumcarbid angefüllte Patrone enthält. Nach 2 Stunden fügt man auf einmal 6,5 ecm Pyrrolidin hinzu und hält das Ganze während der Nacht unter Rückfluß am Sieden. Man baut den Soxhlet-Apparat ab und fügt auf einmal 10 ecm Ameisensäure hinzu. Es entwickeln sich reichlich Dämpfe. Es bilden sich zwei Schichten. Die noch warme Lösung wird mit Hilfe eines Stickstoffstroms durchgewirbelt und 1 Stunde mechanisch gerührt. Man konzentriert im Vakuum auf einem Wasserbad auf ein Viertel des ursprünglichen Volumens, verdünnt mit 250 ecm Wasser und extrahiert die neutrale Fraktion mit Äther. Die wäßrige Phase wird mit einer wäßrigen 20%igen Sodalösung alkalisch gemacht. Man extrahiert das frei gemachte Aminosteroid mit Benzol und wäscht die Benzolextrakte mit Wasser, welche man über Na2SO4 trocknet. Nach dem Filtrieren und Verdampfen im Vakuum hinterbleibt ein öliger Rückstand (Gewicht 6,7 g), welcher plötzlich kristallisiert. Man reinigt das 3a- Pyrrolidino-5ß- pregnan-20-on (Ib) durch Umkristallisieren aus 25 ecm Petroläther; Ausbeute: 3 g (43%); Schmelzpunkt (K) 116 bis 118°C.

Zur Analyse wurde eine Probe erneut aus Petroläther umkristallisiert. Der Sphmelzpunkt blieb unverändert.

Zur Charakterisierung wurde die vorhandene Ketofunktion durch Reduktion mit Hilfe von Natriumborhydrid nachgewiesen. Man isoliert auf diese Weise das 3a-Pyrrolidino-5/?-pregnan-20ß-ol (Iac); Schmelzpunkt (K) 152 bis 156°C (doppelt), nach dem Umkristallisieren aus Petroläther.

Beispiel 9

Herstellung von
3/i-Pyrrolidino-5a-pregnan-20-on (I c)

Man geht genau entsprechend Beispiel 10 vor, ohne das intermediäre Enamin zu isolieren, jedoch unter Verwendung von Allopregnandion (II b) als Ausgangsmaterial. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt das S/J-Pyrrolidino-Sa-pregnan-20-on (I c) bei 128 bis 130 C (K).

Beispiel 10

Herstellung von
2-Pyrrolidino-21-hydroxy-5/i-pregnan-20-on (I af)

A. über das Pyrrolidin-»enamin« des
21-Hydroxy-5/tf-pregnan-3.20-dions

5 g 21-Hydroxy-5^-pregnan-3,20-dion werden in 50 ecm siedendem Methanol gelöst. Man arbeitet in einem eingeschliffenen Kolben von 250 ecm. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und fügt in die so hergestellte gesättigte Lösung im Strom von trockenem Stickstoff 1,5 ecm Pyrrolidin. Um die Erhöhung der Temperatur zu vermeiden, kühlt man mit Wasser. Nach einigen Minuten kristallisiert das Enamin in der strohgelbgewordenen Lösung. Man verdampft in einem Vakuum von 0,01 mg Hg und taucht den Reaktionskolben unter Vermeidung einer Abkühlung so lange in ein Bad mit kaltem Wasser, bis das Methanol verdampft ist. Der erhaltene weiße kristallinische Rückstand ist das 3-Pyrrolidino-21-hydroxy-5/3-pregn-3-en-20-on. rein zur Analyse; Schmelzpunkt (K) 148 bis 153°C (unter Zersetzung).

Dieses Enamin wird in 50 ecm kaltem wasserfreiem Benzol gelöst; dann fügt man 1,5 ecm Ameisensäure sehr langsam unter Stickstoff und mechanischem Rühren hinzu. Es bilden sich zwei Schichten. Nach 20minutigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung trübe. Nach einer Stunde fügt man noch 1 ecm Ameisensäure hinzu. Die beiden Schichten bilden sich zurück. Man hält das Gemisch bei schließlich 5 Minuten bei 60 bis 65⁰C, läßt auf Zimmertemperatur abkühlen, verdünnt mit Wasser, dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase, um die neutralen Verbindungen abzutrennen, mit Äther. Danach macht man es mit einer 20%igen wäßrigen Sodalösung alkalisch. Das frei gemachte Amin kristallisiert. Nach einigem Stehenlassen wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.

Das rohe 3-Pyrrolidino-21-hydroxy-5,8-pregnan-20-on (I af) wiegt 4,65 g und schmilzt bei 142 bis 148 ⁰C. Es wird nach Umkristallisation aus siedendem Äthylacetat für die Analyse in gereinigtem Zustand erhalten. Gewicht: 2,47 g; Schmelzpunkt (K) 157 bis 159⁰C; [a]²⁵/° = +94,4° (O = 1,0% in Chloroform).

20

Eine erneute Umkristallisation in Methanol ändert nichts an diesen Konstanten.

Bei einem anderen Versuch wurden bessere Ausbeuten erhalten (weniger neutrale Verbindungen) infolge einer weniger langen Erhitzung bei dem Reduktionsverlauf des Enamins mit Ameisensäure.

Das obige Hydroxyaminoketon (I af) wurde durch folgende Derivate charakterisiert.

a) Saures Fumarat des I af, hergestellt in Isopropylalkohol und aus Wasser umkristallisiert; Schmelzpunkt (K) 177 bis 181⁰C).

b) Monocitrat des I af, hergestellt in Äthylacetat und umkristallisiert aus normalem Propanol, Schmelzpunkt (K) 164 bis 168⁰C; [a]²£⁵°

= +72,5° (c = 1% in CH3OH).

c) Acetylderivat 3a - Pyrrolidino - 21 - acetoxy-5/J-pregnan-20-on (I ak), hergestellt durch Acetylierung in Pyridin und Umkristallisieren aus Äthylacetat; Schmelzpunkt (K) 132 bis 133⁰C (unter Zersetzung).

d) Pikrat des Acetylderivates C33H16O10N4 gelbe, kristallisierte Büschel, umkristallisiert aus Äthanol; Schmelzpunkt (K) 215 bis 216"C.

e) Reduktion von I af mit Hilfe von Natriumborhydrid zu 3a - Pyrrolidino - 5ß - pregnan-20/3,21-diol (I as), welches identisch ist mit dem gemäß Beispiel 3 nach der Methode von Leuckart erhaltenen Produkt; Schmelzpunkt (K) 254 bis 256°C unter allmählicher Zersetzung nach der Kristallisation aus Methanol.

B. Die Verbindung I af, 3a-Pyrrolidino-21-hydroxy-5/?-pregnan-20-on, wurde mit guter Ausbeute in gleicher Weise hergestellt, wie dies im Beispiel 8 beschrieben wurde, wobei jedoch als Ausgangsmaterial das 21-Hydroxy-5/i-pregnan-3,20-dion verwendet wurde, und das freigesetzte Amin. wie im Absatz A beschrieben, gereinigt wurde.

Die zweite brauchbare Methode zur Herstellung von Aminosteroiden der allgemeinen Formel I besteht darin, ein Gemisch aus einem Keton der allgemeinen Formel II, einem Amin und einem inerten Lösungsmittel mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zu behandeln.

Man kann sehr verschiedene Amine verwenden, insbesondere Ammoniak, niedrige primäre oder sekundäre aliphatische Amine, gesättigte cyclische Amine, wie Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, N-Alkylpiperazine, oder araliphatische Amine, wie Benzylamin.

Ganz allgemein wird das Amin (hierbei wird auch Ammoniak zu den Aminverbindungen gerechnet) in bezug auf das umzuwandelnde Keto-3-steroid im Überschuß angewendet. In dem Falle, wo es sich um nichtflüchtige Amine handelt, genügt ein geringer Überschuß. Man kann bis zu 10% gehen. Im Falle flüchtiger Amine (wozu auch Ammoniak zu rechnen ist), kann der Überschuß etwas größer sein.

Als Katalysator kann man in erster Linie Palladium, insbesondere auf einem Träger, besonders auf Aktivkohle verwenden. Zum Beispiel eignet sich gut Aktivkohle mit 5% Palladium. Man kann auch Platin, insbesondere in Form des Oxydes, verwenden, welches ebenfalls auf einem Träger wie Aktivkohle aufgebracht sein kann. Im übrigen läßt sich auch Raney-Nickel verwenden.

Das 3-Ketosteroid, das Amin und der Katalysator werden vorzugsweise unter den Hydrierungsbedingungen in einem inerten Verdünnungsmittel verteilt. Man kann in dieser Beziehung die für die katalytische Hydrierung üblichen Verdünnungsmittel verwenden. Besonders empfehlenswert sind die niedrigen aliphatischen Alkohole, die nicht völlig wasserfrei zu sein brauchen. Man kann auch andere organische Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat, Äther oder Dioxan, verwenden. Die Menge des verwendeten Verdünnungsmittels ist nicht für den Erfolg entscheidend. Bei seiner Auswahl kommt es darauf an, besonders günstige Verfahrensbedingungen zu erreichen. Im allgemeinen kann man 5 bis 50 Gewichtsteile Verdünnungsmittel auf 1 Gewichtsteil des 3-Ketosteroides anwenden, ohne daß diese Grenzen Bedingung sind.

Im allgemeinen genügt es, die Hydrierung ohne Druck durchzuführen. Man kann indessen auch in einer Vorrichtung, die für die Anwendung von Wasserstoff bei einem Druck unterhalb von 10 kg/cm² geeignet ist, arbeiten. Man arbeitet gewöhnlich bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunktes des Verdünnungsmittels, vorzugsweise bei 0 bis 65 ⁰C, meist bei Laboratoriumstemperatur. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, zu kühlen, um unterhalb der Umgebungstemperatur zu bleiben, in anderen Fällen zu erhitzen. Im allgemeinen kann man die Hydrierung bis zur Beendigung der Wasserstoffabsorption oder bis zur Absorption der berechneten Menge durchführen. Gegebenenfalls ergibt sich dies aus den unter Umständen abzusättigenden Doppelbindungen oder daraus, ob man eine Hydrogenolyse bewirken oder verhindern will (wie z. B. im Falle des Benzylamins die Abspaltung der Benzylgruppe). Unter diesen Umständen kann die Reaktionsdauer zwischen wenigen Stunden und einigen Tagen liegen.

Dank oben angegebener milder Hydrierungsbedingungen kann man völlig oder zum beträchtlichen Teile die zu befürchtende Reduktion anderer im Ausgangssteroid gegebenenfalls noch vorhandener Carbonylgruppen als die der 3-ständigen verhindern.

In vielen Fällen kann man ein Isomeres, hier das 3/?-Isomere, durch einfache Kristallisation aus dem Hydrierungsprodukt von einem anderen abtrennen.

Es wurde beobachtet, daß — wenn man Benzylamin verwendet und die Hydrierung nicht nach der Absorption der für die Bildung des 3-Benzylaminderivates theoretisch erforderlichen Menge an Wasserstoff beendet — die Absorption weitergeht, besonders wenn man bei höherer Temperatur als der Umgebungstemperatur arbeitet. Es erfolgt dann eine Hydrogenolyse unter Aufspaltung des Benzylaminrestes und Bildung des entsprechenden primären Amins.

Die Erfindung bezieht sich insbesondere auch auf diese Arbeitsweise, d. h. im Falle des Benzylamins auf die Durchführung der Hydrierung bis zum Stadium der Hydrogenolyse. So kann man sehr leicht die entsprechenden primären Amine herstellen, besonders solche, welche die Gruppe NH2 in 3^-Stellung haben.

Einige dieser primären Amine lassen sich schwer isolieren infolge ihrer Instabilität im Zustand als Base. Infolgedessen kann eine Kondensation der NHa-Gruppe mit einer CO-Gruppe erfolgen, wenn sie im Molekül vorhanden ist.

Es wurde nun gefunden, daß es in besonders bequemer Weise gelingt, das primäre Amin rein und mit guter Ausbeute zu isolieren, wenn man es mit einem zur Bildung einer Schiffschen Base geeigneten Aldehyd unter Bedingungen umsetzt, bei denen sich dann aus dieser Base das primäre Amin regenerieren

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läßt. Es wurde gefunden, daß sich in dieser Beziehung Benzaldehyd gut eignet. Die Rückbildung des gereinigten primären Amins kann dann durch Hydrierung der Schiffschen Base oder durch Hydrolyse mit einer Mineralsäure erfolgen. Dieses Verfahren zur Herstellung und zur Reinigung des primären Amins hat tatsächlich große Bedeutung, obwohl man es auch direkt mit Ammoniak und Wasserstoff herstellen, dann aber nur schwieriger isolieren und reinigen kann. Diese Schwierigkeiten sind im Falle von nicht gesättigten 3-Ketosteroiden, z. B. des Progesterons, geringer, wenn man von den entsprechenden reduzierten Ausgangsverbindungen, z. B. dem Pregnandion, ausgeht.

Die folgenden Beispiele erläutern die zweite Me- rs thode zur synthetischen Herstellung von 3-Aminosteroiden der allgemeinen Formel I (katalytischereduktive Aminbildung).

B e i s ρ i e 1 11

3a- und 3/?-Pyrrolidino-5a-pregnan-20-on
(Id und Ic)

Man bringt in eine Vorrichtung zur Hydrierung bei gewöhnlichem Druck, die mit einem elektrischen Rührer ausgerüstet ist, 3,15 g (0,01 Mol) 5-Pregnan-3,20-dion (Schmelzpunkt 117 bis 119°C), 0,9 ecm Pyrrolidin (0,011 Mol), 105 ecm absoluten Alkohol und 0,3 g Palladium auf Kohle (5°/_oig). Die Hydrierung der Mischung wird bei Laboratoriumstemperatür durchgeführt. Die theoretisch erforderliche Menge an Wasserstoff (224 ecm) wird in etwa einer Stunde absorbiert. Man filtriert den Katalysator ab, verdampft das Filtrat zur Trockne, nimmt den Rückstand in Petroläther auf und läßt kristallisieren. Man erhält 1,5 g eines weißen Produktes, welches bei 120 bis 125⁰C (Rohr) schmilzt und welches man in Petroläther umkristallisiert. Es ist 3/3-Pyrrolidino-5a-pregnan-20-on (I c). Schmelzpunkt 127 bis 129 ⁰C (Rohr); [α]^^ίΟ= +83,5° (Konzentration = 1% in Chloroform).

Im Gemisch mit der durch Reduktion mit Ameisensäure aus dem Pyrrolidinenamin des 5a-Pregnan-3,20-dions (s. Beispiel 9) erhaltenen Base zeigt sich keine Schmelzpunktserniedrigung; es hat ein identisches IR-Spektrum (ermittelt in CS2 gelöst). Gibt man diese Base in eine wäßrige Lösung von Fumarsäure, so bildet sich das saure Fumarat, welches man aus Wasser Umkristallisieren kann. Es sind weiße Kristalle; Schmelzpunkt 72 bis 75°C (Rohr).

Die Petroläther-Mutterlaugen wurden nach der Isolierung des 3^-Amins bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Alkohol gelöst, und zur Lösung wurde 1 g Fumarsäure hinzugegeben. Das gebildete Fumarat wurde durch Zusatz von Äther und Petroläther gefällt. Es wurde abfiltriert und aus Isopropanol und dann aus Wasser umkristallisiert. So isoliert man 0,3 g saures Fumarat C25H41ON, C4H4O4; [Schmelzpunkt (Rohr) 209 bis 212° C).

Ausgehend von diesem Fumarat setzt man die entsprechende Base mit Ammoniak in Freiheit. Nach der Extraktion mit Äther, Waschen der ätherischen Lösung mit Wasser, Trocknen über Na2SO4, Filtrieren und Verdunsten des Lösungsmittels wird das regenerierte Amin aus Methanol umkristallisiert. Es ist 3a-PyrroIidin-5a-pregnan-20-on (I d). Schmelzpunkt (Rohr) 102 bis 104⁰C; [α] %° = +82,6° (Konzentration = 0,5% in Chloroform).

Beispiel 12

3a- und 3/i-Pyrrolidin-5^-pregnan-20-on
(Ib und Ia)

a) Ausgehend von 5ß-Pregnan-3,20-dion

Das Verfahren wird genauso durchgeführt wie im Falle des 5a - Derivates, ausgehend von 3,15 g (0,01 Mol) 5/?-Pregnan-3,20-dion, jedoch konzentriert man an Stelle des Verdampfens bis zur Trockne nach dem Abfiltrieren des Katalysators auf 25 ecm und läßt auskristallisieren. Man erhält so durch Abkühlen zuerst 3/J-Pyrrolidin-5/i-pregnan-20-on (I a) [weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt (Rohr) 132 bis 133⁰C]; Ausbeute 1,35 g. Durch Konzentration der Mutterlauge erhält man 0,135 g des gleichen Produktes. Schmelzpunkt (Rohr) 131 bis 132°C; [a]^2S ₀ ^so= +98,1° (Konzentration = 1% in CHCI₃).

Durch Zusatz von Fumarsäure entsteht aus dieser Base in einer Lösung von wasserfreiem Aceton ein saures Fumarat. Letzteres wird aus wasserfreiem Aceton umkristallisiert; Schmelzpunkt (Rohr) 198 bis 201⁰C.

Die alkoholischen Mutterlaugen werden nach der Isolierung des 3ß-Pyrrolidin-5/3-pregnan-20-ons mit Fumarsäure in das Salz übergeführt. Das Fumarat wird mit einer Mischung von Äther und Petroläther gefällt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und aus Aceton und dann aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so 0,7 g eines Fumarates. Schmelzpunkt (Rohr) 172 bis 174° C. Aus dem letzteren befreit man die Base mit Ammoniak, wie dies im Beispiel 13 beschrieben wurde, und kristallisiert das regenerierte Amin aus Petroläther um. Man erhält so 0,3 g einer Verbindung, Schmelzpunkt (Rohr) 116 bis 118⁰C, welche im Gemisch mit dem 3-Pyrrolidin-5ß-pregnan-20-on (I b), wie es im Beispiel 8 beschrieben wurde, keine Schmelzpunktserniedrigung zeigt, übrigens sind auch die IR-Spektren, in Schwefelkohlenstoff bestimmt, identisch.

b) Ausgehend von Progesteron

Man bringt in eine Vorrichtung zur Hydrierung bei gewöhnlichem Druck, die mit einem elektrischen Rührer ausgerüstet ist, 5,2 g Progesteron, 175 ecm absoluten Alkohol, 1,5 ecm Pyrrolidin und 0,5 g Palladium auf Kohle (5%ig). In 20 Minuten ist bei gewöhnlicher Temperatur die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert.

Man filtriert, dampft das Filtrat bis zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 20 ecm Äthanol auf und läßt langsam auskristallisieren. So erhält man 2,65 g eines weißen Produktes, Schmelzpunkt (Rohr) 128 bis 133 ⁰C, welches aus Äthanol umkristallisiert wird. Es schmilzt bei 132 bis 133 ⁰C (Rohr) und zeigt im Gemisch mit Sß-Pyrrolidin-SjS-pregnan^O-on, hergestellt nach dem Verfahren a), keine Schmelzpunktserniedrigung, übrigens sind auch die in CSa bestimmten IR-Spektren identisch.

Beispiel 13
3/J-Dimethylamino-5/?-pregnan-20-on (I f)

Ein Gemisch aus 0,0033 Mol (1,05 g) 5^-Pregnan-3,20-dion, 30 ecm absolutem Alkohol, 5 ecm einer 20%igen alkoholischen Lösung von Dimethylamin und 0,1 g 5%iger palladinierter Kohle hydriert man

unter Erwärmen bei gewöhnlichem Druck und 40 bis 45° C, unter Verwendung eines elektromagnetischen Heizrührers. Die Reaktion verläuft sehr langsam (5 bis 6 Stunden). Wenn sie beendet ist (nach Bindung von 74 ecm Wasserstoff), filtriert man den Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein, nimmt in absolutem Alkohol auf und fügt 0,4 g Fumarsäure zu. Das gebildete Fumarat wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g. Es ist das saure Fumarat des Dimethylamino-5/?-pregnan-20-ons. Sein Schmelzpunkt liegt bei 212 bis 214°C (Rohr); [α] %^JZ = +72,1° (Konzentration = 1% in CH₃OH).

Die in der üblichen Weise aus dem sauren Fumarat befreite Base schmilzt bei 96 bis 97 ⁰C (Rohr). Die Untersuchung des in einer CSa-Lösung erhaltenen IR-Spektrums dieses Amins zeigt die für 20-Ketone der 5ß-Reihe mit einer 3-ständigen tertiären Amingruppe in axialer Anordnung (also ß) charakteristischen Banden; dreifach im Gebiet von 7,2 bis 7,6 μ und Absorption bei 11,60 μ mit einem Minimum bei 11,40 μ (vgl. R. Norman Jones und Mitarbeiter, J. Am. Soc, 1955, 77, S. 651).

Beispiel 14
3/i-Piperidin-5/J-pregnan-20-on (I g)

Man hydriert ein Gemisch aus 5/S-Pregnan-3,20-dion (0,02 Mol), trockenem Piperidin (2,4 ecm;0,022 Mol), 5%iger palladinierter Kohle (0,1 g) und absolutem Alkohol (50 ecm) unter gewöhnlichem Druck bei 50⁰C unter Verwendung eines elektromagnetischen Rührers und unter Erwärmen. Die Reaktion erfolgt sehr langsam. Sie wird erst nach mehr als 24 Stunden vollständig. Nach dem Filtrieren und Kristallisieren kristallisiert das 3/?-Piperidin-5/i-pregnan-20-on (I g). Ausbeute 3,60 g; Schmelzpunkt (Rohr) 116 bis 119°C. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 121 bis 122°C (Rohr). [a]^!J° = +94,2° (Konzentration = 1% in Chloroform).

Beispiel 15

3a- und 3|3-Morpriolin-5/3-pregnan-20-on
(I i und I h)

45

Man führt die Hydrierung genauso durch wie im Beispiel 4, wobei man das Piperidin durch 1,9 g (0,022MoI) trockenes Morpholin ersetzt. Die Absorption erfolgt noch langsamer. In 34 Stunden sind erst 328 ecm Wasserstoff gebunden an Stelle von 448 ecm gemäß der Theorie. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum bis zur Trockne wird der ölige Rückstand in 5 ecm Essigsäure gelöst. Man verdünnt mit 250 ecm Wasser. Die Amine bleiben in Form der Salze in der Lösung, und man kann die nicht basischen Produkte mit Äther extrahieren (2,4 g). Die wäßrige Lösung der Aminacetate wird dann alkalisch gemacht, und die frei gemachten Basen werden mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Na2SÜ4 getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen bis zur Trockne wird das erhaltene farblose öl (Gewicht 5,2 g) mit Petroläther aufgenommen. Durch langsames Kristallisieren erhält man ein weißes Produkt; Schmelzpunkt 142 bis 144° (K), welches man aus Petroläther umkristallisiert. Es ist das 3/3-Morpholin-5/?-pregnan-20-on (Ih); Schmelzpunkt (Rohr) 144 bis 145°C; [o]f° = +89,7° (Konzentration = 1% in Chloroform).

Die Petroläther-Mutterlaugen werden bis zur Trockne konzentriert, und der erhaltene Rückstand (1,6 g) wird durch Behandlung mit einer Lösung von 0,5 g Fumarsäure in 4,5 ecm Isopropanol in das Salz übergeführt. Man erhält so ein gelatinöses Fumarat, welches man mehrfach aus Aceton umkristallisiert. Man erhält schließlich 1,0 g weiße Kristalle; Schmelzpunkt (Rohr) 164 bis 166° C (unter Zersetzung).

Dieses Fumarat wird mit Hilfe von Ammoniak zersetzt und so die Base frei gemacht. Sie wird nach üblicher Methode isoliert und läßt sich aus niedrigsiedendem Petroläther Umkristallisieren. Es ist das 3a-Morpholin-5/?-pregnan-20-on (Ii); Schmelzpunkt (Rohr) 136 bis 137°C; [a]?° = +103° (Konzentration = l°/o in Chloroform).

Beispiel 16

3a- und 3j3-(4'-Methyl-piperazin-r-yl)-5ß-pregnan-20-on (I j und I k)

Die Amine werden wie die entsprechenden Morpholinderivate hergestellt, wobei man jedoch von 2,2 g N-Methyl-piperazin an Stelle des Morpholins ausgeht. Die Absorption erfolgt ebenfalls sehr langsam. In 54 Stunden ist noch nicht die theoretische Menge an Wasserstoff völlig gebunden. Man isoliert aus der basischen Fraktion mit Petroläther 3,1 g weiße Kristalle mit einem doppelten Schmelzpunkt bei 159 bis 160 und 166 bis 167⁰C (Rohr). Es ist das 3ß-(4'- Methylpiperazin - Γ - yl) - 5ß - pregnan - 20 - on (Ij). Die Probe mit konstantem Schmelzpunkt wird durch Umkristallisieren aus Petroläther erhalten. Doppelter Schmelzpunkt (Rohr) bei 162 bis 164 und 168 bis 169°C; [a]T = +90,6° (Konzentration l°/o in Chloroform).

Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und mit einer konzentrierten Lösung von Fumarsäure in Methanol in das Salz übergeführt. Das ausgefällte Fumarat wird aus 95%igem Alkohol umkristallisiert. Aus diesem Fumarat [Gewicht 1,70 g; Schmelzpunkt (K) >270°C] befreit man die Base mit Ammoniak und isoliert in üblicher Weise das 3a - (4' - Methylpiperazin - Γ - yl) - 5/3 - pregnan-20-on (Ik); Schmelzpunkt (Rohr) 147 bis 149°C (aus niedrigsiedendem Petroläther); [a]^! _D ⁶° = +83,5° (Konzentration = 1% in Chloroform).

Beispiel 17
3/S-Methylamino-5/J-pregnan-20-on (11)

Man löst 6,3 g (0,02 Mol) 5/3-Pregnan-3,20-dion in 120 ecm absolutem Alkohol. Man fügt 30 ecm einer 20%igen Lösung von Methylamin in absolutem Äthanol und 0,1 g einer 5%igen palladinisierten Kohle hinzu. Nach Verlauf von 8V2 Stunden ist die theoretisch erforderliche Wasserstoffmenge absorbiert. (Man arbeitet bei 50⁰C unter Rühren und elektrischer Heizung.) Man filtriert, verdampft das Filtrat zur Trockne und kristallisiert aus Isopropyläther und dann aus Methanol um. Die erhaltenen Kristalle mit wenig genauem Schmelzpunkt werden dann im ölbad destilliert. Siedepunkt bei 0,05 mm Hg; 215°C (Badtemperatur). Es ist das 3^-Methylamino-5^-pregnan-20-on (II); Schmelzpunkt (Rohr) 81 bis 82°C.

Beispiel 18

30-Benzylamino-5jS-pregnan-2O-on (I m)

a) Mit Palladium als Katalysator

In eine Vorrichtung zum Hydrieren bei gewöhn lichem Druck mit elektrischem Rührer bringt man 25,2 g Progesteron (0,08 Mol), 9,6 g Benzylamin (0,088 Mol), 200 ecm absoluten Alkohol und 2,4 g 5%ige palladinisierte Kohle. Es werden bei Zimmer- temperatur in 9 Stunden 3900 ecm Wasserstoff (theoretische Menge 3600 ecm) absorbiert. Auf dem Katalysator setzt sich ein weißes kristallinisches Produkt ab. Man filtriert und extrahiert die Kataly satorpaste mit Chloroform oder warmem Benzol. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert das 3/S-Benzylamino-5ß-pregnan-20-on. Aus beute 21 g (64,3%). Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol ist der Schmelzpunkt konstant; Gewicht 16,1 g; Schmelzpunkt (Rohr) 138 bis 140⁰C; Ausbeute etwa 50%; [a\g° = +85,1° (Konzentration = 1% in Chloroform).

Das IR-Spektrum zeigt das Vorhandensein eines 20-Ketons der normalen Reihe und einen mono- substituierten aromatischen Kern (Bestimmung in Schwefelkohlenstoff).

b) Mit Platinoxyd als Katalysator

6,3 g (0,02 Mol) Progesteron, 0,63 g Platinoxyd, 1,2 g gereinigte Tierkohle, 2,45 ecm Benzylamin und 50 ecm absoluter Alkohol werden bei gewöhnlicher Temperatur unter elektrischem Rühren hydriert. Wenn 2 Äquivalente Wasserstoff absorbiert sind (in 4^2 Stunden), kristallisiert im Reaktionsgemisch ein Produkt aus, die Absorption geht jedoch mit nicht zu übersehender Geschwindigkeit weiter. Nach Verlauf von 22 Stunden beendet man die Reaktion und filtriert. Man extrahiert dann das auf dem Filter zurückgehaltene Steroid und den Katalysator mit Chloroform nach Zusatz von Ammoniak, um zu verhindern, daß kolloidales Platin durch das Filter hindurchgeht. Die Chloroformlösungen werden dann im Vakuum bis zur Trockne verdampft (Gewicht 4,83 g). Der getrocknete Rückstand wird in absolutem Alkohol umkristallisiert. Er schmilzt bei 136 bis 139°C (K) und zeigt mit 3£-Benzylamino-5/?-pregnan-20-on, welches, wie oben unter a) gezeigt, hergestellt wurde, keine Schmelzpunkternied rigung. Die IR-Spektren sind im übrigen fast iden tisch, obwohl gewisse Unterschiede in dem Gebiet von 8 bis 9 μ vermuten lassen, daß das 5a-Isomere in nicht zu vernachlässigenden Mengen vorhanden ist.

c) Mit Raney-Nickel als Katalysator

6,3 g Progesteron (0,02 Mol), 3 g Raney-Nickel (frisch hergestellt), 2,45 ecm Benzylamin und 50 ecm absoluter Alkohol werden in einer Schüttelvorrichtung bei gewöhnlicher Temperatur hydriert. Die Absorption des Gases erfolgt reichlich langsam. Es dauert etwa 15 Stunden, bis 2 Äquivalente Wasserstoff vom Steroid gebunden sind. Das letztere kristallisiert in diesem Mittel. Man filtriert. Das ausgefällte Steroid mit dem Katalysator wird mit Chloro form extrahiert. Man dampft im Vakuum bis zur Trockne ein und trocknet. Der Rückstand wiegt 5,1 g. Man kristallisiert ihn aus absolutem Alkohol um. Schmelzpunkt (K) 136 bis 138° C. Im Gemisch

mit dem nach dem Verfahren a) hergestellten Produkt zeigt es keine Schmelzpunktserniedrigung. Aus den Mutterlaugen der Umkristallisation erhält man 0,28 g eines Produktes mit dem Schmelzpunkt (K) >250°C.

Beispiel 19
3/i-Amino-5/i-pregnan-20-on (I c) und Derivate

a) Über das
3/i-Benzylidenamino-5/^-pregnan-20-on (I s)

In eine Vorrichtung zum Hydrieren bei gewöhnlichem Druck, welche mit einem elektrisch beheizten Rührer ausgerüstet ist, bringt man 6,3 g 5/i-Pregnan-3,20-dion (0,02 Mol). 50 ecm absoluten Alkohol, 2,4 g redestilliertes Benzylamin (0,022 Mol) und 0,6 g 5%ige palladinierte Kohle. Man erhitzt insgesamt 5 Stunden auf 50³C. In dieser Zeit werden etwas mehr als 2 Äquivalente Wasserstoff (1020 ecm für eine theoretische Menge von 896 ecm) absorbiert. Man filtriert und fügt zu dem Filtrat 0,022 Mol, das sind 2,4 g Benzaldehyd. Man konzentriert bis zum Kristallisationsbeginn in der Wärme. Man isoliert so 5,4 g 3|i- Benzylidenamino - 5ß- pregnan - 20- on (Is); Schmelzpunkt (Rohr) 188 bis 190⁰C. Eine Probe dieser Verbindung wird aus Äthylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt (Rohr) 197 bis 198°C.

Das rohe Derivat I s wird unter Bedingungen, die oben beschrieben sind, katalytisch hydriert in Gegenwart von 5%iger palladinisierter Kohle (0,5 g) und 150 ecm absolutem Äthanol. Nach Verlauf von 2V2 Stunden ist praktisch die zur Abtrennung des Benzylaminderivates erforderliche Wasserstoffmenge absorbiert. Man filtriert, dampft unter Luftleere bis zur Trockne ein. nimmt den Rückstand in siedendem Petroläther auf und überläßt ihn einer langsamen Kristallisation. Man erhält so 2,0 g grobe farblose Kristalle. Schmelzpunkt (Rohr) 120 bis 122°C, während man aus den Mutterlaugen noch 1,2 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt (Rohr) 95 bis 105⁰C erhält, welches sich jedoch verändert, wenn man es durch Umkristallisieren reinigen will. Rotationsvermögen des bei 120 bis 122°C schmelzenden Produktes [a]l^e: = -t-98,4° (Konzentration = 1% in Chloroform).

Das IR-Spektrum. bestimmt in Schwerparaffin, zeigt keine oder eine sehr schwache Absorption im Gebiet 6,25 bis 6.30 μ im Gegensatz zum 3a-Aminosteroid und eine sehr deutliche Absorption im Gebiet von 14.70 μ.

Das N-Acetylderivat dieses Amins wird mit quantitativer Ausbeute durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid auf die freie Base erhalten. Man erhält so weiße Kristalle von S/i-N-Acetylamino-S/J-pregnan-20-on (I r) nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther; Schmelzpunkt (Rohr) 127 bis 128°C; [a]«tf° = +90,7° (Konzentration = 1% in Äthanol).

b) Über das saure Fumarat

5,15 g 5/?-Pregnan-3.20-dion werden zu 165 ecm absolutem Alkohol. 3 g Benzylamin und 0,5 g 5%iger palladinierter Kohle hinzugefügt. Man hydriert bei gewöhnlichem Druck und unter Erhitzen auf 40 bis 43° C, bis man die zur Durchführung der Hydrogenolyse des intermediär gebildeten Benzylaminderivates I m genügende Gasmenge gebunden hat. Man filtriert und trennt das primäre Amin in Form des sauren Fumarates ab. Gewicht 2,5 g;

Schmelzpunkt 176 bis 178 ⁰C (Rohr). Es ist sehr schwierig zu reinigen. Aus diesem Fumarat befreit man die Base mit Hilfe von Ammoniak und extrahiert mit Cyclohexan. Man wäscht mit Wasser und trocknet die Cyclohexanlösungen über NaoSQj. Man verdampft und erhält das Aminosteroid, welches man mehrere Male in Petroläther umkristallisiert. Diese Reinigung verläuft unter reichlicher Verharzung und sehr beträchtlichen Verlusten. Der Schmelzpunkt des 3ß - Amino - 5ß - pregnan - 20 - ons (Ic) konnte nicht ίο über 112 bis 114°C (Rohr) erhöht werden.

c) Durch Hydrogenolyse des gereinigten
Benzylaminderivates I m, welches selbst
ausgehend vom Progesteron hergestellt wurde '5 (s. oben)

16,1g gereinigtes 3ß - Benzylamino -5ß- pregnan-20-on (I m), Schmelzpunkt 138 bis 140°C (Rohr), hergestellt durch katalytische Aminreduktion (in Gegenwart von Pd) aus 25,2 g Progesteron (s. oben), werden in 200 ecm absolutem Alkohol suspendiert, bei 50⁰C und gewöhnlichem Druck in einer Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart von 1,6 g 5%iger palladinierter Kohle elektrisch gerührt. In 4 Stunden ist die Hydrogenolyse praktisch beendet. Die theoretisch erforderliche Menge an Wasserstoff (900 ecm) ist absorbiert worden. Man filtriert, um den Katalysator abzutrennen, und verdampft den Alkohol bei 5O⁰C im Vakuum. Der Rückstand wird mit 400 ecm siedendem Petroläther aufgenommen. Man überläßt ihn der langsamen Kristallisation und erhält so nach dem Trocknen 11,0g 3ß - Amino -5ß- pregnan -20 -on (Ιο); Schmelzpunkt 118 bis 120°C (Rohr). Im Gemisch mit dem nach dem Verfahren a) hergestellten Produkt ergibt sich keine Schmelzpunktserniedrigung. Die Ausbeute bei der Reaktion beträgt 74%, (das sind insgesamt 37%, ausgehend vom Progesteron).

Bei einem analogen Versuch wurde das Amin in Form des sauren Maleinates durch Hinzufügen einer konzentrierten äthanolischen Maleinsäurelösung zum filtrieren Rohprodukt der Hydrogenolyse isoliert. Durch Umkristallisation in Wasser wurde das für die Analyse reine Salz erhalten. Schmelzpunkt (Rohr) 184 bis 186°C; [a]² ₀ ⁵° = +71,9° (Konzentration = 1% in 96%igem Alkohol).

d) Herstellung des Ascorbinates von
3|8-Amino-5/?-pregnan-20-on (I o) durch
Hydrogenolyse des gereinigten Benzylaminderivates I m, welches selbst ausgehend von
Progesteron hergestellt wurde (s. oben)

50

55

Gereinigtes 20 g 3ß - Benzylamino - 5ß - pregnan-20-on (Im), Schmelzpunkt 138 bis 140°C (Rohr), werden in 200 ecm Isopropanol suspendiert und elektromagnetisch bei 50⁰C bei gewöhnlichem Druck und in Gegenwart von 2 g 5%iger palladinisierter Kohle gerührt. Nach 5 Stunden ist die Hydrogenolyse praktisch beendet (nach Absorption von 1120 ecm Wasserstoff). Man filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Zu der erhaltenen, unter Sieden gehaltenen Lösung fügt man unter Stickstoffatmosphäre eine siedende methanolische Lösung von Ascorbinsäure, die aus 10 g Ascorbinsäure und 75 ecm Methanol hergestellt wurde.

Das Methanol wird verdampft und das Ascorbinat kristallisiert. Nach dem Abkühlen saugt man die weißen Kristalle ab und trocknet unter Hochvakuum.

Erhaltenes Gewicht: 20,8 g, also eine Ausbeute von 86%, ausgehend von 3/?-Benzylamino-5/3-pregnan-20-on (I m), und 43%, ausgehend vom Progesteron; Schmelzpunkt (Rohr) 179 bis 18FC; [_a]«° = +106,7° (Konzentration = 0,5% in Wasser).

Dieses Ascorbinat ist eins der seltenen Salze der Base I o, welches in Wasser leicht löslich ist.

e) Versuch der Hydrogenolyse von 3/?-Anisylidenamino-5/3-pregnan-20-on (I v). Isolierung von 3|Ö-(4'-Methoxyphenylmethylamino)-5/3-pregnan-

20-on (Ix)

Man hydriert, wie oben unter a) angegeben, ein Gemisch von 5/?-Pregnan-3,20-dion (6,3 g) und Benzylamin (2,4 g). Das durch Hydrogenolyse gebildete, rohe, primäre Amin wird mit Anisaldehyd (4.4 g) im alkoholischen Milieu 1 Stunde unter Rückfluß kondensiert. Man konzentriert auf 150 ecm und isoliert durch Kristallisation 6,3 g der Schiffschen Base 3ß-Anisylidenamino-5/?-pregnan-20-on (Iv). Schmelzpunkt (Rohr) 175 bis 177°C. Das für die Analyse reine Imin wird durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhalten. Schmelzpunkt 179 bis 180⁰C (Rohr).

2,2 g dieses Derivates (I v) werden bei gewöhnlichem Druck in Gegenwart 5%iger palladinisierter Kohle (0,2 g) mit Wasserstoff behandelt. Man arbeitet bei 50 bis 52°C in absolutem Alkohol. Tatsächlich wird nur ein einziges Wasserstoffäquivalent absorbiert (135 ecm an Stelle von 226 ecm, die zur Hydrogenolyse notwendig gewesen wäre). Man isoliert nach Abfiltrieren des Katalysators, Eindampfen im Vakuum zur Trockne und Kristallisation in siedendem Petroläther das 3/5-(4'-Methoxy-phenylmethylamino)-5/?-pregnan-20-on (IX). Schmelzpunkt (Rohr) 124 bis 125°C; [a]²'/° = +81,7° (Konzentration = 1% in Äthanol).

Beispiel 20

3a- und 3/3-Amino-5a-pregnan-20-on und Derivate

Isolierung des Funtumins
a) Mit Benzylamin als Stickstoffquelle

Man bringt in eine Vorrichtung zum Hydrieren bei gewöhnlichem Druck, welche mit einem elektromagnetischen Heizrührer ausgerüstet ist, 6,3 g 5a-Pregnan-3,20-dion (0,02 Mol), 80 ecm absolutem Alkohol, 2,4 g Benzylamin (0,22 Mol) und 0,6 g 5%iger palladinisierte Kohle. Man rührt 5 Stunden bei 50⁰C. So werden 960 ecm Wasserstoff absorbiert (Theorie 896 ecm zur Durchführung der Reduktion und der Hydrogenolyse). Der Katalysator wird abfiltriert. Man fügt zum Filtrat 2,4 g (0,022 Mol) Benzaldehyd. Man konzentriert auf die Hälfte und läßt kristallisieren. So erhält man 3,5 g 3/3-Benzylidenamino-5a-pregnan-20-on (It); Schmelzpunkt (Rohr) 195 bis 197°C; welches aus Äthylacetat umkristallisiert, 2,5 g wiegt und bei 202 bis 204⁰C (Rohr) schmilzt.

Das Derivat It wird bei 50⁰C und gewöhnlichem Druck in 80 ecm Alkohol in Gegenwart von 0,2 g 5%iger palladinisierter Kohle hydriert. In 2 Stunden ist die zur Bildung der freien NH2-Gruppe theoretisch erforderliche Menge an Wasserstoff absorbiert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators verdampft

509 519/433

man den Alkohol im Vakuum. Der Rückstand kristallisiert. Nach dem Auflösen in siedendem Cyclohexan und langsamem Verdampfen erhält man das 3/S-Amino-5a-pregnan-20-on rein (I q); Schmelzpunkt (Rohr) 157 bis 158°C; Gewicht 1,45 g; [_a]«° = +96,3° (Konzentration = l°/₀ in Chloroform). Das in Schwerparaffin bestimmte IR-Spektrum zeigt die Anwesenheit von für äquatoriale Verbindungen charakteristischen Banden.

Ausgehend von dieser Base stellt man ein saures Fumarat her mit einem Schmelzpunkt (Rohr) von 232 bis 234° C nach dem Umkristallisieren aus Methanol; ferner durch Umsetzung mit Anisaldehyd in Alkohol das 3/?-Anisyliden-5a-pregnan-20-on (I w). Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat 193 bis 194⁰C (Rohr).

Die verschiedenen nach dem Abtrennen des Derivates 11, Schmelzpunkt 202 bis 204⁰C, erhaltenen Mutterlaugen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird nach dem Auflösen in Isopropyläther oder in Äthyläther eine Nacht mit verdünnter Salzsäure behandelt. So wird das Imin hydrolysiert und ein sehr wenig lösliches Chlorhydrat des Amins ausgefällt. Man reinigt es durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Aceton. Es ist das Chlorhydrat des 3a-Amino-5a-pregnan-20-on; Schmelzpunkt (micr.) 260 bis 265° C; Gewicht 1,4 g.

Aus diesem Chlorhydrat erhält man durch Umsetzung mit Ammoniak das freie 3a-Amino-5a-pregnan-20-on (Funtuminbase), welches in den Äther geht. Man dekantiert. Die abgetrennten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Na2SC"4 getrocknet. Der Äther wird dann im Vakuum abgetrieben und der ölrückstand aus einem Gemisch von Äther und niedrigsiedendem Petroläther (Siedepunkt 35 bis 45°C) kristallin erhalten. Man erhält so 1,1 g der Base. Schmelzpunkt (Rohr) 113 bis 117°C.

Die für die Analyse reine Probe des Funtumins, dessen Konstanten praktisch mit denen des von J a η ο t und Mitarbeitern aus der Funtumia latifolia (Apocynacea) isolierten Produktes identisch sind, wurde durch erneute Kristallisation aus einem Gemisch von Äther und niedrigsiedendem Petroläther erhalten. Es ist das 3a-Amino-5a-pregnan-20-on; Schmelzpunkt (Rohr) 120 bis 124⁰C; [α]"_ύ ⁵° - + 103,1° (Konzentration — 1% in Chloroform). Das IR-Spektrum, bestimmt in einer Suspension in Schwerparaffin (Nujol), bestätigt diese Struktur.

Zur Charakterisierung setzt man das Funtumin in alkoholischer Lösung mit Benzylaldehyd 30 Minuten unter Rückfluß um und kristallisiert das erhaltene Imin aus Petroläther und dann aus Methanol um. Es ist das 3a-Benzylidenamino-5a-pregnan-20-on (Iu); [α]?° = +96,9° (Konzentration = 1% in CHCl₃), Schmelzpunkt 200 bis 202⁰C (Rohr). Es gibt mit dem oben erhaltenen 3/if-Benzylidenaminoisomeren (I t) im Gemisch eine Schmelzpunktserniedrigung.

b) Mit Ammoniak als Stickstoffquelle

Man bringt in eine Vorrichtung zum Hydrieren bei gewöhnlichem Druck, welche mit einem elektromagnetischen Heizrührer ausgerüstet ist, 6,3 g 5a-Pregnan-3,20-dion, also 0,02 Mol, gelöst in 100 ecm absolutem Alkohol. Man fügt 20 ecm einer 7%igen Lösung von gasförmigem Ammoniak in absolutem Alkohol und 0,6 g 5%ige palladinisierte Kohle hinzu. Die Absorption des Wasserstoffes erfolgt langsam. Es erfordert 11 Stunden, um 480 ecm Gas. also etwas mehr als die theoretische Menge (448 ecm) zu absorbieren. Man filtriert zur Abtrennung des Katalysators. Dieser enthält Kristalle eines organischen Produktes, welches man mit Chloroform extrahiert. Nach dem Verdampfen des Chloroforms sind jedoch keine Aminverbindungen im erhaltenen Rückstand vorhanden. Die bei der Reaktion entstandenen Basen sind also in der alkoholischen Lösung verblieben. Unter Luftleere bis zur Trockne verdampft, hinterläßt diese Lösung einen Rückstand im Gewicht von 5,3 g, welchen man in möglichst wenig Alkohol löst und durch Zusatz von Benzaldehyd in die Schiffsche Base umwandelt. Sie wiegt 1,9 g; Schmelzpunkt (K) 190 bis 192° C. Man kristallisiert sie aus Äthylacetat um. Das so erhaltene 3/?-Benzylidenamino-5a-pregnan-20-on (I t) hat einen Schmelzpunkt (Rohr) von 198 bis 201 °C. Es gibt im Gemisch mit dem Produkt vom Schmelzpunkt 202 bis 204° C (Rohr), welches, wie oben unter a) beschrieben, hergestellt wurde, keine Schmelzpunktserniedrigung.

Beispiel 21
3/i-Pyrrolidino-5a-androstan-17/?-ol (I z)

5.8 g Androstan-17/i-ol-3-on (0,02 Mol) und 1,8 ecm Pyrrolidin (0,022 Mol) in 210 ecm absolutem Äthanol gelöst, werden bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in Gegenwart von 0,6 g 5%iger palladinisierter Kohle hydriert. Die Absorption der theoretischen Menge an Wasserstoff (450 ecm) erfolgt allmählich. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Konzentration auf 75 ecm läßt man langsam abkühlen. Das 3/i-Pyrrolidino-5a-androstan-17/i-ol (Iz) kristallisiert aus. Gewicht 4,3 g; Schmelzpunkt 182 bis 184°C (Rohr). Man erhält es für die Analyse nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat rein; Schmelzpunkt (Rohr) 179 bis 182°C; [a]T = +8,8° (Konzentration = 1% in Chloroform). Die sterische Struktur wurde durch Vergleich mit den vorhergehend beschriebenen Reaktionen bestimmt.

Beispiel 22
3ß-Dimethylamino-5a-androstan-17/J-ol (I ab)

Man stellt es wie das vorige Derivat (I z) her, indem man das Pyrrolidin durch eine 20°/oige alkoholische Dimethylaminlösung (30 ecm) ersetzt.

Das Produkt mit konstantem Schmelzpunkt. Gewicht 2,2 g. wird nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhalten; Schmelzpunkt (Rohr) 172 bis 174°C; [a]i^4Z = ^8.8° (Konzentration = 1% in CHCl₃).

Das Jodmethylat der Verbindung I ab wird erhalten, indem man die Base (1,5 g) in absolutem Alkohol (15 ecm) löst und dann einen Überschuß an Methyljodid zusetzt. Das quaternäre Salz kristallisiert plötzlich. Die weißen Kristalle, die sich an der Luft gelb färben, werden getrocknet und aus absolutem Äthanol umkristallisiert; Schmelzpunkt (K) >265°.

Beispiel 23
3/i-Pyrrolidino-5/i-androstan-17/3-oI (I aa)

2.9 g Testosteron (0,01 Mol) und 0,9 ecm Pyrrolidin (0,011 Mol), gelöst in 50 ecm absolutem Alkohol,

werden bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in Anwesenheit von 0,15 g 5°/oiger palladinisierter Kohle hydriert.

Nach der Absorption der theoretischen Menge an Wasserstoff (448 ecm) filtriert man und konzentriert. Das entstandene S/i-Pyrrolidino-Sß-androstan-nß-ol (I aa) wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Gewicht 0.5 g; Schmelzpunkt (K) 234 bis 236⁰C; [«]^M/° = -23.5= (Konzentration = 1% in CHCl₃).

Beispiel 24

O-on-21-ol (I ae)

In ein Gefäß zum Hydrieren bringt man 5,5 g S/i-Pregnan^l-ol-S^O-dion, 150 ecm absoluten AI-kohol, 1,5 ecm Pyrrolidin und 0,3 g 5%ige palladinisierte Kohle. Man rührt elektromagnetisch bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur. Nach Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff (373 ecm) filtriert man den Katalysator ab und ·< > dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.

Das rohe 3/3-Pyrrolidino-5/3-pregnan-20-on-21-ol (I ae) (Gewicht 3,5 g) wird aus Isopropyläther in Form weißer Nadeln erhalten; Schmelzpunkt (Rohr) 149 bis 15PC; Gewicht 2,2 g. Die für die Analyse reine Probe schmilzt bei 152 bis 154³C (Rohr); M "d ■■= ^86,2° (Konzentration = 1% in CHCl₃).

Es zeigt eine Schmelzpunktserniedrigung im Gemisch mit dem 3a-Isomeren; Schmelzpunkt (K) 157 bis 159 C (I af), wie es durch Reduktion mit Ameisensäure aus dem Pyrrolidinenamin des 5/3-Pregnan-21-ol-3,20-dions erhalten wurde (s. Beispiel 12).

Beispiel 25' 3/i-Pyrrolidino-5/i-pregnan-20ß,21-diol (I ar) ^v>

Man arbeitet wie im Beispiel 25. wobei man als Ausgangssteroid 20/3,21-Dihydroxy-5,ö-pregnan-3-on verwendet.

Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 1,8 g 3/3-Pyrrolidino-5ß-pregnan-20/3, 21-diol (Iar). Schmelzpunkt (K) 188 bis 190°C; MIT = -J-17,5° (Konzentration = 0,7% in CHCl₃).

Beispiel 26

3/i-Amino-5/?-pregnan-20-on-21-ol-21-acetat (I am) und Derivate

a) Ausgehend vom Desoxycorticosteronacetat

Man hydriert in der Kälte und bei gewöhnlichem Druck eine Mischung von 22,2 g Desoxycorticosteronacetat (0,06 Mol), 320 ecm absolutem Alkohol, 7,2 g Benzylamin (0,066 Mol) und 2,2 g 5%iger palladinisierter Kohle,

Nach etwa 7 Stunden sind 0.12 Mol Wasserstoff (2830 ecm) zur Reduktion der Doppelbindung und zur Aminreduktion verbraucht. Man erhitzt dann auf 50 bis 55⁰C. Die Absorption, welche beträchtlich nachgelassen hatte, setzt erneut ein (Hydrogenolyse des intermediären Benzylaminderivats), und man beobachtet den Verbrauch von 0,06 Mol Wasserstoff in 5 Stunden. Man filtriert den Katalysator ab, fügt zum Filtrat 8 g Benzaldehyd, konzentriert dann bis zum halben Volumen und läßt das entstandene 3/3-Benzylidenamino-5/3-ρregnan-20-on-21-ol-21-acetat (I ao) auskristallisieren. Dieses wird abfiltriert und aus absolutem Alkohol umkristallisiert; Gewicht 15,0 g; Schmelzpunkt (Rohr) 128 bis 13PC.

45 Es wird nach erneuter Kristallisation mit konstantem Schmelzpunkt erhalten. Schmelzpunkt (Rohr) 132 bis 134°C; [a]l^s° = +100° (Konzentration = 1% in CHCl₃).

4,6 g des Benzylidenderivates (I ao) [Schmelzpunkt (Rohr) 128 bis 131° C] werden bei gewöhnlichem Druck und 50⁰C in Gegenwart von 80 ecm absolutem Alkohol und 0,5 g 5%iger palladinisierter Kohle hydriert.

Nach der Bindung der theoretischen Wasserstoffmenge (448 ecm in 2 Stunden) filtriert man den Katalysator ab, verdampft den Alkohol und nimmt den Rückstand in Äther auf. Nach teilweiser Verdampfung des Lösungsmittels erhält man 0,9 g

Schmelzpunkt (Rohr) 163 bis 167°C.

Die Reinigung durch Umkristallisieren aus Äther oder Äthylacetat ist schwierig, weil sich das Produkt verändert. Schmelzpunkt (Rohr) 176 bis 178°C; [_a]f° = -100.4" (Konzentration = 1% in Chloroform).

Das N-Acetylderivat dieses Amins wird mit quantitativer Ausbeute durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid auf die freie Base erhalten. Man erhält so weiße Kristalle des S/J-Acetylamino-S/J-pregnan^O-on-21-ol-21-acetats (I an) nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther; Schmelzpunkt (Rohr) 129 bis 13PC; [a]²⁹f = +84,9° (in Chloroform).

Man erhält bessere Ausbeuten an Amin I am, wenn man die Base nach dem Abfiltrieren des Katalysators in Form des sauren Maleinates durch Hinzufügen einer Lösung von Maleinsäure in Äthylacetat ausfällt. Man erhält so 2,7 g des kristallisierten Maleinates [Schmelzpunkt (Rohr) 171 bis 173° C], welches man durch Umkristallisieren aus Wasser reinigt; Schmelzpunkt (Rohr) 178 bis 180⁰C; MV" = -+-80,2°. (Konzentration = 1% in CHCI₃).

b) Ausgehend von 5/3-Pregnan-3,20-dion-21-ol-21-acetat

Man arbeitet nach demselben Verfahren wie oben, verwendet jedoch 3,75 g 5/3-Pregnan-3,20-dion-21-oI-21-acetat (0,01 Mol), welches in der Wärme in 80 ecm absolutem Alkohol gelöst wurde, 1,2 g Benzylamin und 0,4 g 5%ige palladinisierte Kohle. Nach Absorption von 0,02 Mol Wasserstoff, Beseitigung des Katalysators durch Abfiltrieren und Zusatz von 1,5 g Benzaldehyd erhält man 3,8 g des Benzylidenderivates (I ao). Sein Schmelzpunkt (Rohr) liegt bei 125 bis 127°C. Es ist identisch mit dem nach a) hergestellten Produkt.

Beispiel 27

Reduktive Aminierung mit Benzylamin des
20/3,21 -Dihydroxy-Sß-pregnan^O-ons

1,5 g 20/3,21 - Dihydroxy - 5β - pregnan - 20 - on, Schmelzpunkt (K) 160 bis 162⁰C, werden in 25 ecm absolutem Alkohol gelöst. Man fügt 0,55 ecm Benzylamin und 0,15 g 5%ige palladinisierte Kohle hinzu. Man hydriert bei 50⁰C unter gewöhnlichem Druck unter Verwendung eines elektromagnetischen Heizrührers. Die Absorption von Wasserstoff erfolgt sehrlangsam. Nach 30 Stunden sind erst 115 ecm Wasserstoff gebunden. Um zu der für die reduktive Aminbildung und zu der folgenden Hydrogenolyse erforderlichen theoretischen Menge (200 ecm) zu korn-

men, muß man frischen Katalysator (0,15 g) hinzufügen und bei 50°C während weiterer 10 Stunden rühren. Man filtriert, wäscht mit siedendem Alkohol aus und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der ölige Rückstand kristallisiert aus Äther. Gewicht 0,67 g; Schmelzpunkt (K) 132 bis 136°C. Die Versuche, es umzukristallisieren, scheiterten. Das Produkt war sehr unbeständig. Dieses rohe 3ß-Amino-5/^-pregnan-20ß,21-diol (I ax) wurde in etwas Alkohol gelöst und 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad ι ο mit einem leichten Überschuß an Benzaldehyd behandelt. Man konzentriert die erhaltene Lösung. Beim Reiben kristallisiert das 3/?-Benzylidenamino-5/?-pregnan-20ß,21-diol aus. Es wird durch Auflösen in warmem absolutem Alkohol gereinigt; Schmelzpunkt (K) 156 bis 158⁰C. Das so hergestellte Produkt konnte noch nicht völlig zu einer Reinheit für die Analyse gebracht werden.

Beispiel 28

3ί-Pyrrolidino-17α,21-dihydroxy-5ί-pregnan-11,20-dion (I ai und I aj)

4,8 g Cortison (0,0132 MoI) werden in 140 ecm absolutem Alkohol gelöst. Man fügt 1,2 ecm Pyrrolidin und 0,30 g 5%ige palladinisierte Kohle hinzu. Man hydriert bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur. Dabei werden 630 ecm Wasserstoff absorbiert (Theorie 584 ecm). Man trocknet und konzentriert im Vakuum bei 35°C unter Verwendung eines Kapillarrohres, welches an eine Vorrichtung zur Erzeugung von trockenem Stickstoff angeschlossen ist. Der unter Stickstoff erhaltene Rückstand wird mit trockenem Äther aufgenommen. Man erhält so 1,65 g eines kristallisierten, wenig stabilen Produktes; Schmelzpunkt (K) 208⁰C. Man erhält durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol 3f - Pyrrolidino - 17α,21 - dihydroxy - 5ξ - pregnan-11,20-dion (I aj) in Form des Hemihydrates. Schmelzpunkt (Rohr) 228 bis 230⁰C; [a]T = +74,7° (Konzentration = 1% in CHCl₃).

Vermutlich liegt die 3a-Amino-5/M-I-Verbindung vor.

Die nach der Isolierung des obigen Hemihydrates abgetrennten ätherischen Mutterlaugen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in absolutem Alkohol aufgenommen. Man fällt die vorhandenen Amine mit konzentrierter Salzsäure in Form der Chlorhydrate aus. Man trocknet und zerreibt das rohe Produkt in absolutem Alkohol. So erhält man 3 g eines in Äthanol wenig löslichen Salzes, welches man aus Methylalkohol umkristallisiert; es ist das 3|-Pyrrolidino-17a.21-dihydroxy-5f-pregnan-l 1,20-dion (1 ai); Gewicht 1,35 g. Schmelzpunkt (K) >265°C; [a]²l⁵ -= 65,8° (Konzentration = 1% in 95%igem Alkohol).

Beispiel 29

3£-Dimethylamino-17a,21-dihydroxy-5a-(und ß)-pregnan-11,20-dion (I ah)

Man arbeitet genau wie im vorangehenden Beispiel erläutert und ersetzt dabei das Pyrrolidin durch eine alkoholische Lösung von Dimethylamin. Da kein basisches Produkt unmittelbar auskristallisiert, fällt man das Chlorhydrat aus der alkoholischen Lösung des rohen Amins, welches man bis zum konstanten Schmelzpunkt (K) = 265°C umkristallisiert.

Beispiel 30

3f-Amino-ll;tU7a-dihydroxy-21-acetoxy-5a-(und /i)-pregnan-20-on (I ap) und Derivate

In eine Vorrichtung zum Hydrieren unter gewöhnlichem Druck, die mit einem elektromagnetischen Heizrührer ausgerüstet ist, bringt man 4 g Hydrocortisonacetat, also etwa 0,01 Mol, 80 ecm absoluten Alkohol, 1.2 g Benzylamin und 0.4 g 5%ige palladinisierte Kohle. Man erhitzt auf 50⁰C und hydriert, bis 0,03 Mol Wasserstoff absorbiert sind, was etwa 8 Stunden dauert. Man trocknet, wäscht mit Alkohol aus, fügt zum Filtrat 1.5 g Benzaldehyd und erhitzt 10 Minuten unter Rückfluß. Man verdampft den Alkohol im Vakuum, nimmt den Rückstand in siedendem Cyclohexan auf, um den überschüssigen Aldehyd zu beseitigen. Der mit Äther gewaschene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert (Gewicht 1 g); Schmelzpunkt (Rohr) 204 bis 205⁰C. Es ist das 3f-Benzylidenamino-ll/:i,17a-dihydroxy-21-acetoxy-5a-(und /?)-pregnan-3,20-on (I aq); [«] ^v _c ^iO = +79° (Konzentration = 1% in CHCl₃).

Durch Hydrieren des Derivates I aq erhält man das freie Amin I ap. welches ziemlich unbeständig ist und schwierig kristallisiert.

Schließlich kann man, wenn man 6,3 g 5/J-Pregnan-3,20-dion unter genau den gleichen Bedingungen, wie sie für das 5a-Pregnan-3,20-dion (Beispiel 21, Absatz b) angegeben wurden, mit Ammoniak und Wasserstoff behandelt, 0,5 g 3/i-Benzylidenamino-5a-pregnan-20-on (I s) erhalten. Nach dem Umkristallisieren in Äthylacetat liegt der Schmelzpunkt (Rohr) bei 189 bis 193 C. Im Gemisch mit einer genau wie im Absatz a) des Beispiels 2 beschrieben hergestellten Probe gibt es keine Schmelzpunktserniedrigung.

In gleicher Weise wird das 3/i-DimethyIamino-5a-pregnan-20-on oder das Methyl-dihydroholaphyllin (Janot und Mitarbeiter. Bull. Soc. Chim. France, 1959, S. 896). Schmelzpunkt 56°C (Rohr), durch katalytisch reduktive Aminierung des 5a-Pregnan-3.20-dions mit Dimethylamin hergestellt werden. Das Fumarat dieser Base, umkristallisiert aus Aceton, schmilzt bei 159 bis 161^cC (Rohr); Rotationsvermögen [a]^2S ₀ ^s = -f-65.9° (Konzentration = 0,8% in Methanol).

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoverbindungen der Androstan- bzw. Pregnan-Reihe der allgemeinen Formel

H₃C

mit folgender Bedeutung der Symbole: Ri = OR₆ oder -CR₇-CH₂R₈ (R₆ ist ein Wasser-

Stoffatom, eine Alkyl- oder Arylalkylgruppe oder der Acylrest einer Carbonsäure, insbesondere einer solchen mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen; R₇ ist = O, Η,α- (oder ß)- OR₆ oder

)(CH₂)n

wobei η 2 oder 3 ist; Re ist —H oder -ORe, wobei R7 und Rs zusammen den Orthoformylrest

:CHOH

bilden können; R₂ = — H oder -ORe, wobei R2 dann Wasserstoff ist, wenn Ri = -ORe ist; R₃ = H₂, H, a- (oder ß-) OH oder = O; R₄ = -H oder -CH₃; R₅ = H₂, -H, a- (oder ß-) Methyl oder H, α- (oder ß-) OH; X = entweder H in 4- und α- (oder ß-) H in 5-Stellung oder eine Doppelbindung in 4(5)-Stellung; Am = in a- oder /3-Stellung bedeutet

a) eine primäre Aminogruppe (-NH₂-ReSt) oder ein Iminradikal -N=CH-Ar (Ar ist ein gegebenenfalls substituierter Benzolring) oder

b) den Rest eines gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen, araliphatischen oder gesättigten isocyclischen Amins oder den Rest eines N-heterocyclischen Ringes mit einem Stickstoffatom im Ring oder ^⁵

c) einen Carboxamidorest, der aus einer niederen aliphatischen Carbonsäure und dem Rest eines primären oder sekundären Amins, wie es unter a) und b) definiert ist, besteht oder

d) einen Pyrrolidinrest, wenn X eine 4(5)-ständige Doppelbindung ist, oder

e) den Rest eines in ein Salz oder gegebenenfalls in eine quaternäre Ammoniumbase umgewandelten Amins der unter a), b) und d) definierten Gruppen,

dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein entsprechendes 3-Ketosteroid der allgemeinen Formel

in der Ri, R₂, R₃ und X die angegebene Bedeutung besitzen, R4 Methyl und R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in an sich bekannter Weise gleichzeitig oder in zwei Stufen mit einem entsprechenden Amin und Ameisensäure umsetzt, oder daß man ein entsprechendes 3-Ketosteroid der allgemeinen Formel II, in der Ri, R₂, R₃, R4, R5 und X die angegebene Bedeutung haben, mit einem entsprechenden primären oder sekundären Amin oder Ammoniak und Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, gegebenenfalls im Falle der Verwendung eines Benzylamins bis zur Hydrogenolyse, umsetzt, gegebenenfalls das durch die genannte Hydrogenolyse erhaltene primäre 3-Amin mit einem zur Bildung einer Schiffschen Base geeigneten Aldehyd kondensiert, die erhaltene Schiffsche Base katalytisch hydriert oder hydrolysiert und das erhaltene 3-Amin gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz oder eine quaternäre Ammoniumverbindung überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung eines gesättigten 3-Ketons, das in 17-Stellung oder in der Seitenkette keine Ketogruppe trägt, Amin und Ameisensäure gleichzeitig zur Einwirkung gebracht werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, insbesondere bei Verwendung eines in ΙΟ-Stellung methylierten, in 6-Stellung nicht hydroxylierten J⁴-3-Ketons, Amin und Ameisensäure nacheinander unter intermediärer Bildung eines Enamins zur Einwirkung gebracht werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Progesteron, AHopregnan-3,20-dion, Desoxycorticosteron, 4,5-Dihydrodesoxycorticosteronacetat, Cortison, Hydrocortisonacetat oder 20,21 -Dihydroxy-5/S-pregnan-3-on als Ausgangsverbindungen verwendet.

Hierzu 5 Seiten Tabellen

509 519/433 3.65 & Bundesdruckerei Berlin

Ver
bindung
nach
Formel I Stellung 17
(R₁ bis R₂) Rs (α) Stellung 11
R₃ Stellung 10
R₄ Stellung 6
und 16
Rs Stellung 3
Am H Stellung 5
(X) Schmelzpunkt Ia — CO — CH₃ H H₂ /S-CH₃ H₂ 0-N α 0-Η 132 bis 133⁰C
(tube) Ib — CO — CH₃ H H₂ 0-CH₃ H₂ α-Ν
\ 0 0-Η 116 bis 118°C
(tube und K) Ic — CO — CH₃ H H₂ /S-CH₃ H₂ 0-N α α-Η 127 bis 129° C
(tube)
128 bis 130° C
(K) Id -CO-CH₃ H H₂ /S-CH₃ H₂ α-Ν 0 α-Η 104 bis 106°C
(tube) 106 bis 108⁰C
(K) Ie — CO — CH₃ H H₂ 0-CH₃ H₂ α *». 136 bis 138⁰C
(K) If
Ig — CO — CH₃
— CO — CH₃ H
H H₂
H₂ 0-CH₃
0-CH₃ H₂
H₂ α
α 0-Η
0-Η 96 bis 97⁰C
(tube)
121 bis 122⁰C
(tube) Ih — CO — CH₃ H H₂ 0-CH₃ H₂ α /S-H 144 bis 145⁰C
(tube) Ii — CO — CH₃ H H₂ 0-CH₃ H₂ 0 0-Η 136 bis 137⁰C
(tube) Ij — CO — CH₃ H H₂ 0-CH₃ H₂ 0-N α 0-Η 162 bis 164⁰C
168 bis 169⁰C
(tube) 0-N(CH₃₎₂ 0-N O α-Ν Ο / *
0-N \
N-CH₃

Fortsetzung

Ver
bindung
nach
Foimel I Stellung 17
(Ri bis R₂)
Ri (ß) R₂ («) Stellung 11
R₃ Stellung 10
R₄ Stellung 6
und 16
R₅ Stellung 3,
Am H Stellung 5
(X) Schmelzpunkt Ik — CO — CH₃ H H₂ /3-CH₃ H₂ o-N N — CH₃ /J-H 147 bis 149°C
(tube) Il — CO — CH₃ H H₂ /3-CH₃ H₂ /J-NH — CH₃ α /J-H 81 bis 82° C
(tube) Im — CO — CH₃ H H₂ /3-CH₃ H₂ 0-NH — CH₂ -\Ψ/ α /S-H 138 bis 140° C
(tube) In — CO — CH₃ H H₂ /3-CH₃ H₂ α-ΝΗ — CH₂ -^\Vy iS /J-H >265°C
(K) Io — CO — CH₃ H H₂ ■ /3-CH₃ H₂ ,S-NH₂ α /S-H 120 bis 122° C
(tube) ip — CO — CH₃ H H₂ /3-CH₃ H₂ α-ΝΗ₂ I» /J-H 123 bis 125°C
(tube) Iq — CO — CH₃ H H₂ /J-CH₃ H₂ /J-NH₂ α α-Η 157 bis 158°C
(tube) Ir — CO — CH₃ H H₂ /J-CH₃ H₂ /J-NH — CO — CH₃ α /S-H 127 bis 128°C
(tube) Is — CO — CH₃ H H₂ /3-CH₃ H₂ /J-N = CH —^<\Τ^/^> α /J-H 197 bis 198°C
(tube) It — CO — CH₃ H H₂ /3-CH₃ H₂ /S-N = CH —^Ty» α α-Η 200 bis 204° C
(tube) Iu — CO — CH₃ H H₂ ,S-CH₃ H₂ α-Ν == CH —<\Τ/> β α-Η 200 bis 202° C
(tube) Iv — CH — CH₃ H H₂ /J-CH₃ H₂ j8-N = CH -^~7^>— OCH₃ α ,S-H 179 bis 180° C
(tube) Iw — CO — CH₃ H H₂ /3-CH₃ H₂ /J-N = CH -/Ty>— OCH₃ α α-Η 193 bis 194° C
(tube)

Fortsetzung

Ver
bindung
nach
Formel I Stellung 17
(Ri bis R₂)
Ri (ß) R₂ (α) Stellung 11
R₃ Stellung 10
Ri Stellung 6
und 16
R₅ Stellung 3
Am (?) H Stellung S
(X) Schmebpunkt Ix — CO — CH₃ H H₂ /J-CH₃ H₂ /S-NH — CH₂ —\TV- OCH₃ (?) α β-Η 124 bis 125⁰C
(tube) iy -OH H H₂ /J-CH₃ H₂ ß-N -N(CHs)₂/? (?) α J4(5) 196 bis 203° C
(K) Iz — OH H H₂ ,S-CH₃ H₂ ß-N a-N α α-Η 179 bis 182° C
(tube) I aa -OH H H₂ ,8-CH₃ H₂ ß-N ß-N α /S-H (?) 234 bis 236°C
(K) lab -OH H H₂ /J-CH₃ H₂ ß-N α α-Η 172 bis 174° C
(tube) I ac — CHOH — CH₃
(20 β für OH) H H₂ · ,S-CH₃ H₂ a-N β /S-H 152-1 (?)
(K) lad — CHOH — CH₃
(20 β für OH) H H₂ /3-CH₃ H₂ ß-N α J4-5 174 bis 177°C
(K) I ae — CO — CH₂OH H H₂ /5-CH₃ H₂ α -H/S 152 bis 154° C
(tube) Iaf — CO — CH₂OH H H₂ ,S-CH₃ H₂ β -H₁S 157 bis 159⁰C
(K) lag CO CH2OH H H₂ ,S-CH₃ H₂ α /|4(5) 184 bis 186° C
(K) Iah — CO — CH2OH OH = 0 /S-CH₃ H₂ ξ (α + β)Η 265° C
(K) 1-N(CHs)₂(HCl)

Fortsetzung

Ver
bindung
nach Stellung 17
(Ri bis R₂) R₂ (α) Stellung 11 Stellung 10 Stellung 6
und 16 Stellung 3 I-N (HCl) P-NH₂ H Stellung 5 Schmelzpunkt Formel I RiW OH R₃ R₄ Rs Am I-N Va H₂O p-NH — CO — CH₃ I (X) — CO — CH₂OH OH = 0 P-CH₃ H₂ «-Ν p-N = CH —\ψ/ I (α + P)H Iai — CO — CH₂OH H = 0 P-CH₃ H₂ p-N 1-NH₂ β (α + P)H >265°C
(K) Iaj — CO — CH₂OCOCH₃ H H₂ P-CH₃ H₂ i-N == CH -^Vy a P-H 228 bis 23O⁰C
(tube) Iak — CO — CH₂OCOCH₃ H H₂ P-CH₃ H₂ p-N a 132 bis 133°C
(K) IaI — CO — CH₂OCOCH₃ H H₂ P-CH₃ H₂ a-N
\ a P-H 113 bis 118°C
(K) I am — CO — CH₂OCOCH₃ H H₂ P-CH₃ H₂ a P-H 176 bis 178⁰C
(tube) I an — CO — CH₂OCOCH₃ OH H₂ P-CH₃ H₂ I P-H 128 bis 131°C
(tube) I ao — CO — CH₂OCOCH₃ OH /OHp P-CH₃ H₂ I (α + P)H 132 bis 134° C
(tube) I ap — CO — CH₂OCOCH₃ H /OHp P-CH₃ H₂ a (α + P)H nicht bestimmt I aq — CHOH — CH₂OH
(20 p für OH) H H₂ P-CH₃ H₂ β P-H 204 bis 205°C
(tube) I ar — CHOH — CH₂OH
(20 ρ für OH) H₂ P-CH₃ H₂ P-H 188 bis 190° C
(tube) I as 254 bis 256° C
(K)

Fortsetzung

Ver
bindung
nach Stellung 17
(Ri bis R₂) R₂ (α) Stellung 11 Stellung 10 Stellung 6
und 16 Stellung 3 Am H Stellung 5 Schmelzpunkt Formell H R₃ R₄ R₅ /J-N a (X) I at -CHOH-CH₂OH
(20 β Tür OH) H H₂ /J-CH₃ H₂ ß /J4(5) 210bis212°C
(K) I au — CHOH — CH₂OH
(20 β für OH) H H₂ /S-CH₃ H₂ α-Ν \ ß ß-H 238°C
(K) I av — CHOH — CH₂OH
(20 β für OH) H H₂ /J-CH₃ H₂ α-Ν Ο ß ß-H 227 bis 229°C
(K) I aw — CHOH — CH₂OH
(20 β für OH) H H₂ /J-CH₃ H₂ α-Ν Ν — CH₃ a ß-H 203 bis 204⁰C
(K) I ax — CHOH — CH₂OH
(20 β für OH) H H₂ /J-CH₃ H₂ ,3-NH₂ a ß-H 132 bis 136° C
(K) I ay — CHOH — CH₂OH
(20 β für OH) H H₂ /J-CH₃ H₂ /J-N = CH —<y"7\ β ß-H 156 bis 158⁰C
(K) I az — CH — CH₂
O O
\/
CHOH H₂ /3-CH₃ H₂ a-N(CH₃)₂ ß-H 110 bis 115⁰C
152 bis 154⁰C
(K) (20 β für OH) H ß Iba — CH — CH₂
O O
\ / H₂ ,5-CH₃ H₂ a-NH — CH₂ -^\Vy ß-H 94 bis 96 ⁰C
(K) \ /
CHOH (20 β für OH) *