DE1793596C3

DE1793596C3 - 13-Alkyl-gona-l,3,(10)-triene. Ausscheidung aus: 1443123

Info

Publication number: DE1793596C3
Application number: DE19611793596
Authority: DE
Inventors: Herchel Dr. Bryn Mawr Pa. Smith (V.St.A.)
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1960-09-22
Filing date: 1961-09-19
Publication date: 1974-01-03
Also published as: AT281313B; DE1793596A1; DE1668665B1; CH417584A; DE1793598C2; DK119159B; DE1793598B1; AT264728B; SE308309B; GB1010051A; DE1443123A1; IT1061783B; DE1793596B2

Description

worin RO eine Hydroxy- oder Methoxygruppe, R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und X Sauerstoff, Äthylenketal oder H, OH ist und die Substituenten im Ring C in der trans-anti-trans-Konfiguration vorliegen.

2.13-Alkyl-gona-l,3,5(10)-trien nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Äthylgruppe ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft 13-Alkyl-gonal,3,5(10)-triene, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 18-Homo-19-nor-steroiden mit teilweise wesentlich erhöhter physiologischer Wirksamkeit darstellen. Zudem zeigen diese Verbindungen in vielen Fällen eine größere Trennung der physiologischen Wirksamkeit. Hierdurch werden die Möglichkeiten der Anwendung einer besonderen, einzelnen Hormonwirkung erweitert, ohne eine unerwünschte, sekundäre Wirkung hervorzurufen, welche sich ergeber, würde, wenn ein entsprechendes Steroid — also eine Verbindung mit einer Methylgruppe in 13-Stellung — unter gleichen Bedingungen angewendet würde.

Beispiele für die Trennung der physiologischen Aktivitäten, welche durch die durch die verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen erzielt werden kann, sind anabolisch androgene und feminisierende Blutlipoid senkende Verhältnisse.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind 13-Alkyl-gona-l,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I)

(D

worin RO eine Hydroxygruppe oder eine Methoxy gruppe, R¹ eine Alkylgruppe, mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, X eine freie oder koalisierte Oxo-Gruppe oder H, OH und die Substituenten im C-Ring eine trans-anti-trans-Konfiguration aufweisen. Besonders bevorzugt sind vor allem 13-Alkyl-gone-l,3,5(10)-triene der vorstehenden allgemeinen Formel, in denen R¹ eine Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können worin R¹ und X die oben angegebene Bedeutung haben, RO eine Methoxygruppe ist, welche durch Alkalimetall in flüssigem Ammoniak nicht zu einer Hydroxylgruppe aufgespalten wird, der C-Ring eine 8(9)- oder 9(11)-Doppelt-Bindung enthält, die C/D-Ringbindung in trans-Stellung vorliegt und das Wasserstoffatom in der 8-Stellung, sofern vorhanden, in AntiStellung zu dem Wasserstoffatom in der 14-

Stellung steht, nach an sich bekannter Methode mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak reduziert wird, gewünschtenfalls die erhaltenen 17-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden 17-Ketoverbindungen oxydiert oder die

^a5 erhaltenen 17-Ketoverbindungen zu den entsprechenden 17-Hydroxyverbindungen reduziert oder die erhaltenen 17-Ketoverbindungen in ihr Äthylenketal übergeführt oder dieses Äthylenketal zu Verbindungen, welche eine freie 17-Ketogruppe enthalten,

hydrolysiert oder die erhaltenen 3-Methyl-Ätherverbindungen zu den entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen gespalten oder Hip VHydroxyverbindungen verethert werden und, falls das durch ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak reduzierte Pro-

³S dukt ein Gona-2,5(10)-dien ist, dieses gegebenenfalls durch Oxydation aromatisiert wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist bei den Ausgangsverbindungen der Formel (II) R¹ eine Äthyl-, Isopropyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind 18-homologierte östrone und Derivate und zeigen eine Konzentrationsverringerung der Blutlipoide mit geringer Unterdrückung der Hodenentwicklung. Die Homotogisiemng bei der 18-Steilung übt hierauf eine

♦5 entscheidende Wirkung durch Erhöhung der ersten und Senkung der zweiten dieser Wirksamkeiten aus. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benutzten Ausgangsmaterialien mit Äthylen-Bindung in der 8(9)-Stellung werden nachstehend als 8-Dehydro- und in der 9(11)-Stellung als 9-Dehydro-Verbindungen bezeichnet.

Die Bezeichnung »Alkylgruppe«, wie sie allgemein in dieser Beschreibung verwendet wird, schließt sowohl substituierte als auch unsubstituierte Alkylgruppen ein. Eine solche Alkylgruppe kann eine gerade oder verzweigt-kettige Gruppe mit oder ohne einen Substituenten sein. R¹ kann beispielsweise eine Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppc sein. Vorzugsweise wird die Reduktion mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines aromatischen Amins durchgeführt. Die Reduktion kann auch in Gegenwart eines reaktiveren Protonendonators durchgeführt werden; in diesem Fall, wo R eine Alkylgruppe ist, lauft die Reduktion der äthylenischen Bindung mit der gleichzeitigen Reduk tion des aromatischen Rings A unter Bildung eioer 1,4-Dihydrophenylgruppe im Sinne einer »Birch-Rcduktion« ab. Ea ist dann notwendig, zur Rearomati-

sierung zu oxydieren. Unter Umständen muß X; von 122 bis 124°C. Bei einem ähnlichen Versuch wurde

falls das Endprodukt dies nicht enthält, noch eingeführt das gleiche Produkt in einer polymorphen Abänderung

werden. In ähnlicher Weise kann, wenn das Endpro- als Täfelchen mit einem Schmelzpunkt von 109⁰C

dukt den gewünschten Substituenten R nicht enthält, erhalten. Wenn ein Gemisch der beiden Formen

dieser in an sich bekannter Weise in einem folgenden 5 schnell geschmolzen wurde, erfolgte etwas Schmelze

Verfahren eingeführt werden. bei 111⁰C; dem folgte ein Wiederfestwerden und

Ist die Sättigung der äthylenischen Bindung infolgs endgültiges Schmelzen bei 124°C.
des besonderen Charakters von R oder X und des

Reduktionsmittels schwierig, so kann dies durch die B e i s ρ i e 1 3
Auswahl eines geeigneten Ausgangsmaterials, Reduk- io

tion desselben und weiterhin Substitution der ge- (±)-18-homo-östron-methyläther (0,5 g) und Pyri-

wünschten Gruppe R oder X umgangen werden. din-hydrochlorid (5 g) wurden zusammen unter Stick-

Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch durch stoff 40 Minuten geschmolzen. Die gekühlte Schmelze

katalytische Hydrierung der 9-Dehydroverbindungen wurde in Methanol (10 ecm) aufgenommen, in Wasser

der allgemeinen Formel II hergestellt werden. 15 (100 ecm) gegossen und mittels Äther bearbeitet. Sie

In der Strukturformel dieser Beschreibung hat eine ergab einen Festkörper, der aus 95%ige^m wäßrigem

feste Verbindungslinie von einem Atom oder einer Äthanol auskristallisiert kristallines (±)-18-homo-

Gruppe zum Steroidkern keine konfigurative Bedeu- östron (0,3 g), Schmelzpunkt 232 bis 233°C ergab,

tung, sondern sie dient lediglich dazu, die Stellung (Es zeigte einen Wechsel der kristallinen Form zwischen

kenntlich zu machen, an welcher das Atom oder die 20 190 und 200⁰C.)

Gruppe am Kern gebunden ist. . .

In der obigen Formel (I) wird zwischen 13/3- und Beispiel 4

13x-Verbindungen nicht unterschieden. Die 13/3- und (±)-18-homo-östron_(0,32g) wurde mit Natrium-

13x-Formen sind in äquimolekularem Gemisch oder borhydrid (0,13 g) in Äthanol (25 ecm) 20 Minuten

als Racemat vorhanden, wenn die Ausgangsverbin- 25 unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde

düngen durch Totalsynthese hergestellt werden und dann abgekühlt, ir.it eiskalter Essigsäure sauber

eine Trennung der Enantiomeren nicht erfolgte. Wenn gemacht und zur Trockne verdampft. Der Rückstand

das Ausgangsmaterial beispielsweise ein abgetrenntes wurde in Äther (50 ecm) und Wasser aufgenommen

13/?-Enantiomers ist, hat das Produkt natürlich die und die abgetrennte ätherische Schicht gewaschen

13/J-Form. 30 und getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der ergab das rohe Produkt (0,33 g), welches bei Anritzen

erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Temperaturen kristallisierte. Umkristallisieren aus wäßrigem Metha-

sind in ⁰C, Drücke in mm Quecksilber angegeben; nol und nachfolgend aus wasserfreiem Methanol ergab

Infrarot-Absorptionszahlen (IR) beziehen sich auf die (±)-18-homo-östradiol(0,14 g) als durchsichtige weiße

Lage der Maxima in cm-¹ und UV-Absorptionsdaten 35 Nadeln mit dem Schmelzpunkt voh 190 bis 193°C;

(UV) auf die Maxima in πιμ mit Zahlen in Klammern, IR:35OObis 3100 (breites Band), 1055,1030 ohne Band,

welche die molekularen Extinktionskoeffizienten bei was der Ketonabsorption zuzuschreiben ist.
diesen Wellenlängen angeben.

Beispiel 1 ₊₀ Beispiels

(±)-8-Dehydro-18-homo-östron-methyläther (1,2g) Zu (±)-8-Dehydro-18-nor-13-n-propyl-östradiol-

in Tetrahydrofuran (100 cc) wurde unter Rühren zu 3-methyläther (3,1 g), gelöst in einem Gemisch von

einer Lösung von Kalium (1,4 g) in flüssigem Ammo- Tetrahydrofuran (10 ecm), frisch destilliertem Anilin

niak (150 cc) zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren (60 ecm) und flüssigem Ammoniak (160 ecm) wurde

wurde ein Überschuß von Ammoniumacetat züge- 45 Lithiummetall (1,5 g) in kleinen Mengen zugegeben,

geben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt, dann

und die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und mit festem Ammoniumchlorid (12,5 g) gesättigt und

verdampft. Das Produkt wurde in Benzol gelöst und in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit

die Lösung über aktiviertem Aluminiumoxyd chroma- Äther extrahiert und die Extrakte gewaschen, getrock-

tografiert. Das Eluieren mit Äther ergab nach Ver- so net und verdampft. Sie ließen einen halbfesten Rück-

dampfung (±)-18-homo-östradiol-3-methyläther stand von rohem (±)-18-nor-13-n-PropyI-östradiol-

(0,8 g), Schmelzpunkt 131 bis 134°C; Ultraviolett- 3-methylIther (3,1g) zurück; UV: 279 (1,800). Das

absorption: 278 (1,900). rohe Material wurde in Äther (75 ecm) gelöst, Heptan

. ι, (30ecm) zugegeben, der Äther abdestiUiert, eine

Beispiel 2 ₅₅ ^„g Menge von braunem flockigem Niederschlag

Eine wäßrige 8n-Lösung von Chromsäure (0,5 cc) abfiltriert und schließlich das Filtrat gekühlt, um das

wurde unter Rühren einer Lösung von (±)-18-homo- gereinigte Produkt als einen weißlichen Festkörper

östradiol-3-methyläther (0,3 g) in Aceton (75 cc) (2,3 g), Schmelzpunkt 141 bis 143° C auszufällen, zugegeben. Nach 30 Sekunden wurde Methanol (2 cc)

zugegeben, um einen Überschuß an Oxydationsmittel 60 Beispiele
zu entfernen. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde

dann unter reduziertein Druck entfernt, Wasser ZudtHS-nor-lS-n-Propyl-östradiolO-methyl-äther

(100 ecm) dem Rückstand zugegeben und du wäßrige (2,5 g) in Aceton (100 ecm) wurde wasserfreies

. Gemisch mit Äther extrahiert. Die Weiterverarbeitung Magnesiumsulfat (3 g) zugegeben; das Gemisch wurde

ergab ein halbfestes Material, welches auf aktiviertem 63 bei Zimmertemperatur gerührt, währenddessen 8n-

Aluminiumoxyd (30 g) chromatografiert wurde und ChrotQtlure (3,0 ecm) zugegeben wurde. Die Tempe-

wekhes (±)-iS-nomo-öitron-raethyiither (0,3 g) ais ratur de* Reaktionsgemisches stieg von selbst auf

hexagonaJe Flittchen lieferte mit einem .'Schmelzpunkt 34° C und kehrte dann langsam auf Zimmertemperatur

zurück; das Gemisch wurde insgesamt 20 Minuten gerührt, dann mit Isopropanol (5 ecm) und Natriumbicarbonat (5 g) behandelt und weitere 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgefiltert und das unlösliche Material mk Methylendichlorid gewaschen; das Filtial und die Waschlaugen wurden zusammengegeben und verdampft und ergaben einen festen gelben Rückstand. Dieser wurde in Äther (1OQ ecm) gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das rohe Produkt (2,5 g), Schmelzpunkt 108 bis 118°C, wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab (±)-18-nor-13-n-Propylöstron-methyl-äther (2,03 g), Schmelzpunkt 120 bis 122°C; UV: 278,5 (1,900); (die Analyse ergab 80,65% C, 9,1% H; die Bruttoformel C₂₁H₂₈O₃ erfordert 80,7% C und 9.0% H). *

^BeisP»^{el 7}

(±)-8-Dehydro-17,17-äthylendioxy-18-nor-13-nprcpyl-östron-methyl-äther(0,90g) in Anilin (20ecm) wurden flüssigem Ammoniak (50 ecm) zugegeben; zu der klaren erhaltenen Lösung wurden unter Rühren kleine Mengen Lithiummetall (0,12 g) zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden belassen, wobei das Ammoniak durch Verwendung eines Aceton-Kohlensäuregekühlten Kühlers zurückgehalten wurde. Dann wurde Ammoniumchlorid (5 g) zugegeben, anschließend Wasser (100 ecm); das Produkt wurde in der üblichen Weise mit Äther aufgearbeitet und ergab einen Rückstand, welcher der Wasserdampfdestillation zur völligen Entfernung des Anilins unterworfen wurde. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, und die getrocknete ätherische Lösung wurde verdampft, wobei ein öl zurückblieb, welches aus Leichtpetroleum auskristallisiert (±)-17,17-Äthylendioxy-18-nor-13-npropyl-östron-methyl-äther (0,4 g), Schmelzpunkt 113 bis 114°C ergab; UV:279 (2,000).

Beispiel 8

(±)-18-nor-13-n-Propyl-östron-methyl-äther (0,5 g) und Pyridin-hydrochlorid (10,7 g) wurden zusammen 1 Stunde bei 205 bis 210⁰C geschmolzen. Während der ersten 50 Minuten waren zwei Phasen vorhanden, wonach das Gemisch homogen wurde. Das gekühlte Produkt wurde mit Äther (50 ecm) und Wasser gemischt; die Ätherphase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Säure gewaschen, um das Pyridin zu entfernen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand (0,48 g), Schmelzpunkt 211 bis 220° C, wurde aus Methanol auskriatallisiert und ergab (±)-18-nor-13-n-Propyl-östron (0,24 g), Schmelzpunkt 221 bis 223,5 C.

Bcispiel9

(±)-18-nor-13-n-Propyl-östron (0,17 g) in Äthanol (20 ecm) und Natriumbokhydrid (0,09 g) wurden unter Rückfluß 15 Minuten unter leichten Bedingungen erhitzt. Essigsäure (0,3 ecm) wurde zu der gekühlten Lösung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt; Äther (50 ecm) und Wasser (25 ecm) wurden zugegeben, die Äther-Schicht abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Das Verdampfen ergab ein Harz, welches nach Zugabe von Mclhylendichlorid kristallisierte. Ümkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Leichlpelroleum ergab (i)-18-nor-13-n-Propyl-östradiol (0,10g), Schmelzpunkt 183 bis 186°C; UV: 281 (2,000); IR: 3425, 3276, 1615, 1582, 1040.

Beispiel 10

(±)-18,18-Bishomo-8-dehydro-östron-methyl-ather (1,6 g) in Tetrahydrofuran (50 ecm) wurden zu flüssigem Ammoniak (150 ecm) zugegeben. Kalium (4,5 g) wurde in Teilen zugegeben und das Gemisch 2 Stunden gerührt, wonach Ammoniumacetat zuge-

to geben wurde, um den Überschuß von Metall zu beseitigen, danach Wasser zugegeben. Das Bearbeiten mit Äther ergab ein gelbes Harz, welches in Benzo! aufgenommen und über aktiviertem Aluminiumoxyd chromatografiert wurde; das Eluieren mit Benzol,

welches einen kleinen Anteil von Äther enthielt, ergab eine Fraktion, welche (±)-18,18-bishomo-Östradiol-3-methyl-äther (0,92 g) als ein farbloses nicht kristallisierbares Harz ergab; UV: 285 (2,000).

Beispiel 11

8 n-Chromsäure (1,5 ecm) wurde zu einer gerührten Lösung von (±)-18,18-bishomo-östradiol-3-methylätlier (0,9 g) in Aceton (100 ecm) zugegeben; nach

1 Minute wurde Methanol (5 ecm) zugegeben, das Lösungsmittel größtenteils durch Verdampfen entfernt, Wasser zugegeben und das Produkt mit Atlier bearbeitet, woraus sich ein gelbes Harz (0,85 g) ergab. Dieses wurde über aktiviertem Aluminiumoxyd chromatografiert, woraus sich ein farbloses, nicht kristallisationsfähiges Harz ergab, welches IR-Absorptionsdaten zeigte, welche mit der Struktur von (1 )-18,18-bishomo-Östron-methyl-äther übereinstimmten.

. . .
B e 1 s ρ 1 e 1

Zu(±)-13-n-Buty1-8-dehydro-18-nor-östron-methyläther (0,8 g) in Anilin (20ecm) und Tetrahydrofuran (10 ecm) wurde flüssiges Ammoniak (100 ecm), danach Natrium (0,8 g) in kleinen Anteilen während

einer Zeitdauer von 5 Minuten zugegeben, währenddessen das Gemisch gerührt wurde. Nach weiterem 15minutigem Rühren wurde die blaue Farbe mit festem Ammoniumchlorid entfernt. Das Produkt wurde in der üblichen Weise mit Äther_ bearbeitet,

+5 und das Verdampfen der sich ergebend»- Ätherlösung ließ als Rückstand ein Harz zurück; dieses wurde in heißem Methanol (10 ecm) aufgenommen, ein wenig unlösliches Material abgefiltert und die Lösung über Nacht bei O⁰C stehengelassen. Es setzten sich Kristalle von (±)-13-n-Butyl-18-nor-östradiol-3-methyl-äther ab und wurden abgefiltert (0,6 g), Schmelzpunkt 123 bis 125° C nach vorausgegangenem Weichwerden und leichter Schmelze bei 60 bis 70°C; UV: 278 (2,100); IR: 3500 bis 3370 (breites Band), 1610, 1260, 1040.

Beispiele

Zu einer Lösung von (±)-13-n-Butyl-18-nor-östradiol-3-methyl-äther (0,34 g) in Aceton (50 ecm), welches wasserfreies Magnesiumsulfat (1 g) enthielt, wurde 8n-wäßrige Chromsäurelösung tropfenweise zugegeben, bis die Lösung eine bleibende gelbliche Farbe hatte. Dann wurde Isopropanol (10 ecm) zugegeben und das meiste von dem vorhandenen Aceton unter reduziertem Druck entfernt, die Zugabe von Wasser und das Bearbeiten mit Äther in der üblichen Weise ergab nach Auskristallisieren aus Äthanol (±)-13-n-Butyl-18-nor-östron-methyl-äther

(0,27 g), Schmelzpunkt 97 bis 99°C in Form feiner Nadeln oder als flache Stäbchen; IR: 1730, 1240,1035.

Beispiel 14

(:i;)-13-n-Butyl-18-nor-östron-methyläther (0,2 g) wurde mit Pyridin-hydrochlorid (3 g) in einer Stickstoffatmosphäre 40 Minuten erhitzt. Das gekühlte Produkt wurde in wäßrigem Methanol gelöst, zusätzlich Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte wurden verdampft und ließen ein Harz

zurück, welches teilweise kristallisierte. Das ganze Material wurde in einem Gemisch von gleichen Voll mteilen Benzol und Äther (20 ecm) aufgenommen und mit »Claisen-Alkali« extrahiert; der wöUrigc Extrakt wurde mit Salzsäure sauer gemacht und mil Äther wieder extrahiert. Das Aufarbeiten der Äilicrextrakte nach Verdampfen ergab dann einen kristalli nen Rückstand, das Umkristallisieren aus einem (ic misch von Leichtpetroleum und Äthylacclat ergal· ίο (j )-13-n-Butyl-18-nor-östron (0,045 g), Schmcl/.piinki 174 bis 176^JC; IR: 3345, 32HO(ein breites llsnd). 1715

Claims

Patentansprüche:

1. 13-Alkyl-gona-l,3,5(10)-trien der aligemeinen Formel (1) dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (H)

RO-!

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