DE1241447B - Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung unsubstituierten, 1-oxygenierten Steroiden der Androstanreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

ω.α._:

core CÜ7J

Deutsche Kl.: 12ο-25/04

Nummer: 1241447

Aktenzeichen: R 34594IV b/12 o

Anmeldetag: 4. März 1963

Auslegetag: 1. Juni 1967

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Λ' 0

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung unsubstituierten, 1-oxygenierten Steroiden der allgemeinen Formel I

in der R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, einen Vinyl- oder Äthinylrest bedeutet und X entweder ein Sauerstoffatom oder eine aus einer /i-ständigen Hydroxylgruppe und einem a-ständigcn Wasserstoffe torn bestehende Gruppierung bedeutet, wobei der Ring B eine Doppelbindung in der 5(6)-Stellung besitzt oder, falls R einen Alkylrest darstellt, auch gesättigt sein kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise

a) Iß- Acetoxy -17 - oxo - androsten - (5) mit ein em Alkylmagnesiumhalogenid, dessen Alkylrest höchstens 4 Kohlenstoffalome enthält, umsetzt, das gebildete l/i,17/)-Dihydroxy-17«-alkyl-androsten-(5) isoliert und gegebenenfalls diese Verbindung zu dem entsprechenden Androstan· derivat hydriert oder

b) Iß-Acetoxy- 17-oxo-androsten-(5) mit Acetylen in Form von Natrium- oder Kaliumacetylid umsetzt und gegebenenfalls den Äthinylrest des erhaltenen Iß, 17/^Dihydroxy-l7«-äthinyl-androsten-(5) partiell oder vollständig hydriert

und gegebenenfalls die 1/5-ständige Hydroxylgruppe des nach a) oder b) erhaltenen Steroids zu einer Oxogruppe oxydiert.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R einen Alkylrest und X eine aus einer Hydroxylgruppe in /ϊ-Stellung und einem Wasserstoffatom in α-Stellung bestehende Gruppierung bedeutet, setzt man die Ausgangsverbindung 1Γ (vgl. das Reaktionsschema) mit einem Alkylmagnesiumhalogenid um, dessen Alkylrest höchstens 4 Kohlenstoffatome enthält, hydrolysiert den so gebildeten Komplex und isoliert das so gebildete l/if, 17/i-Dihydroxy-17«-alkyl-androsten-(5) (Hl), das man anschließend beispielsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart von Adams-Platin hydriert, wenn man

Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung
unsubstituierten, 1-oxygenierten Steroiden
der Androstanreihe

Anmelder:

Rhone Poulenc S. A., Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann

und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Georges Jolles,

Jean Robert, Sceaux, Seine (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 5. März 1962 (890 005).

vom 18. Januar 1963 (921 872)

ein Produkt erhalten will, das keine Doppelbindung im Ring B besitzt (Verbindung IV).

Zur Herstellung von lp',17/i-Dihydroxy-17a-äthinyl-androsten-(5) (V) aus Iß-Acetoxy-17-oxo-androsten-(5) (II) ist es besonders vorteilhaft, mit in situ hergestelltem Natrium- oder Kaliumacetylid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Äther, zu arbeiten.

Das 1 β, Πβ- Dihydroxy - 17α - vinyl - androsten - (5) (VI) wird aus l/U7/?-Dihydroxy-17a-äthinyl-androsten-(5) (V) durch partielle Hydrierung dieses letzteren hergestellt. Diese Hydrierung wird nach den an sich für die Umwandlung einer acelylenischen Verbindung in eine älhylenische Verbindung bekannten Methoden durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators auf der Basis von Palladium (Palladium-Kohle oder Palladium auf einem Erdalkalicarbonat) und in Gegenwart von Pyridin als Lösungsmittel. Die kernständige 5(6)-Doppelbindung wird unter diesen Bedingungen nicht angegriffen.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R einen Äthylrest und X eine aus einer Hydroxylgruppe in jä-Stellung und einem Wasser-5c Stoffatom in α-Stellung bestehende Gruppierung bedeutet und der Ring B eine Doppelbindung in 5(6)-Stellung enthält, kann außerdem durch voll-

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ständige Hydrierung des Äthinylrestes der erhaltenen Verbindung V der Formel

HO

hergestellt werden, wobei man unter solchen Bedingungen arbeitet, daß die kernständige 5(6)-Doppclbindung nicht angegriffen wird. Diese Verfahrensweise wird vorteilhaft in Gegenwart von Adams-Platin als Katalysator in einein Gemisch von Essigsäure und Essigsäureäthylester als Lösungsmittel durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I, in welcher X ein Sauerstoffatom bedeutet, können durch Oxydation der entsprechenden Ι/ΐ-HydiOxyverbindungen hergestellt werden. Diese Oxydation kann mit Hilfe jedes üblicherweise für Oxydationen dieser Art verwendeten Reagens, insbesondere mit einem Chromscbwefelsäure-Reagens, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen besitzen interessante biologische Wirksamkeiten. Sie sind insbesondere Anabolica, die den Vorteil einer geringen androgenen Wirkung aufweisen. Die bevorzugten Verfahrensprodukte sind das l-Oxo-Ha-methyl -17/)' - hydroxy - androsten - (5) und das .1 - Oxo-17a-methyJ-17,#-hydroxy-androstan.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1

Man stellt ein Gngnard-Reagens her, indem man nach und nach 54 g Methyljodid zu einer Suspension von 9,2 g Magnesiumspänen in 300 ecm wasserfreiem Äther zugibt.

Zu dem erhaltenen Reagens setzt man innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 10 g J/ii-Acetoxy-17-oxo-androsten-(5) (II) in 700 ecm wasserfreiem Äther zu. Man rührt 20 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 4 Stunden unter Rückfluß des Äthers. Anschließend kühlt man ab und setzt dann nach und nach 700 ecm einer 25⁽⁾/oigen wäßrigen Ammoniumchloridlösung zu. Man rührt 1 Stunde, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit je 250 ecm Äther und wäscht die gesamten Ätherphasen mit Wasser (250 + 250 4· 100 ecm) bis zur Neutralität der Waschwässer. Anschließend wäscht man die gesamten Waschwässer mit 250 ecm Äther und diese dann mit 100 ecm und anschließend mit 50 ecm Wasser. Man vereinigt die Ätherphasen, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und entfernt den Äther auf einem Wasserbad. Es bleiben weiße Kristalle zurück, die man über Nacht, unter 0,3 mm Hg bei 25°C trocknet (Trockengewicht: 9,8 g Rohprodukt). Man nimmt in 50 ecm Benzol auf und chromatographiert die erhaltene Lösung an einer Säule von 125 g Silicagel (Innendurchmesser der Säule: 2,4 cm). Das lß,l 7p - Dihydroxy - 17α - methyl - androsten - (5) (III) wird mit 1050 ecm eines Benzol-Essigsäureäthylester-Gemisches (3:1) eluiert. Nach Trocknen bei 6O⁰C und 0,3 mm Hg erhält man 6,2 g Ιβ,Πβ-ΌΊ-hydroxy-17a-methyl-andro$ten-(5) vom F. — 134 bis 136° C.

Die Ausgangsverbindung der Formel II wird auf folgende Weise erhalten, wofür im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt wird:

Man stellt das lß-Acetoxy-S/ii-hydroxy-n-oxoandrosten-(5), wie von W. R. B e η η und Mitarbeitern, J. Am. Chem. Soc, 1957, Bd. 79, S. 3920, angegeben, her. Anschließend löst man 20,5 g dieser Verbindung in 100 ecm wasserfreiem Pyridin, kühlt auf +2⁰C ab, setzt innerhalb von 15 Minuten unter Rühren und Aufrechterhalten einer Temperatur von 4-2"C 20 g Methansulfonylchorid zu, rührt dann 1 Stunde in einem Eisbad und hält über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur unter Lichtausschluß.

Anschließend gießt man unter Rühren in 2000 ecm Eiswasser, rührt 1 Stunde, filtriert auf einer Glasfritte und wäscht sehr reichlich mit Wasser. Nach I8stündigem Trocknen bei 50^c'C unter 30 mm Hg erhält man 25 g rohes l^-Acetoxy-Sß-methansulfonyloxy-17-oxo-androsten-(5), das ein unscharfes Schmelzen unter Zersetzung bei etwa 110°C zeigt. Dieses Produkt ist als solches für die folgende Stufe verwendbar.

Man löst 25 g dieser rohen Verbindung in 1400 ecm Methyläthylketon. Außerdem stellt man eine Lösung von 35 g Kaliumacetat in 335 ecm Wasser her. Man mischt die zwei Lösungen und erhitzt 18 Stunden unter Rückfluß.

Nach Abkühlen entfernt man 1000 ecm des Lösungsmittels unter 30 mm Hg bei 45⁰C und trennt dann die verbleibende organische Phase durch Dekantieren ab. Man extrahiert anschließend die wäßrige Phase dreimal mit je 350 ecm Methyläthylketon, mischt die verschiedenen erhaltenen organischen Lösungen und wäscht sie zweimal mit je 250 ecm Wasser. Diese Waschwässer werden ihrerseits mit 100 ecm Methyläthylketon gewaschen, das man dann seinerseits mit 50 ecm Wasser wäscht und zu dem Gemisch der obigen organischen Lösungen zusetzt. Anschließend filtriert man das Ganze unter Verwendung einer Filterhilfe und entfernt das Lösungsmittel unter 30 mm Hg bei 45⁰C. Es verbleibt so ein gelbliches öl, das durch Zugabe eines gleichen Volumens Hexan kristallisiert. Man filtriert auf einer Glasfritte, wäscht mit 25 ecm Hexan, saugt ab, trocknet unter 0,3 mm Hg bei 25⁰C und erhält so 19 g lß-Acetoxy^S-cyclo-o/i-hydroxy-n-oxo-androstan vom F. — 152 bis 157°C.

Man lösl 24 g der erhaltenen Verbindung in 300 ecm Essigsäure und setzt auf einmal 48 ecm reine 57ⁿ/oige Jodwasserstoffsäure (d — 1,70) zu. Es bildet sich nach und nach ein gelber Niederschlag. Man rührt 1 Stunde bei gewöhnlicher Temperatur, gießt in 4500 ecm Eiswasser und rührt noch 1 Stunde. Man erhält einen gelben Niederschlag, den man auf einer Glasfritte abfiltriert und dann über Nacht an der Luft bei gewöhnlicher Temperatur trocknet. Das erhaltene Produkt (31 g) besteht aus rohem, schwach feuchtem 1 />'-Acetoxy-3/5-jod-17-oxo-androsten-(5), das man, wie es ist, für die folgende Stufe verwenden kann.

Man mischt 7,]2 g dieser rohen Verbindung mit 250 ecm Äthanol und 30 g Raney-Nickel. Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß, unter Stickstoff und unter Rühren, nitriert dann in der Wärme, wäscht das Nickel mit Äthanol und entfernt das Lösungsmittel unter 30 mm Hg bei 60"C. Es bleibt eine weiße kristalline Masse zurück, die man in der Wärme wieder in 15 Volumteilen Hexan löst. Man setzt Eiitfärbungskohle zu, filtriert in der Wanne und kühlt

das Filtrat ab. Man erhält so eine Festsubstanz, die man abfiltriert und trocknet (Trockengewicht: 3,49 g). Diese Festsubstanz ist das lß-Acetoxy-17-oxo-androsten-(5) (II) vom F. - 126 bis 127°C.

Beispiel 2

Man löst 1,29 g des nach Beispiel I erhaltenen \ß,Y7fi - Dihydroxy - 17α - methyl - androstens - (5) in 150 ecm reinem Aceton, kühlt auf -1-5¹C ab, leitet durch die Lösung einen trockenen Stickstoffstrom und setzt 1,3 ecm des wie nachstehend beschrieben hergestellten Oxydationsmittels zu. Man rührt 8 Minuten bei einer Temperatur zwischen -f 5 und 4- 1O⁰C unter Stickstoff. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 600 ecm Eiswasser und rührt 1 Stunde. Man erhält weiße Kristalle, die man abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer wäscht und bei 60' C unter 0,3 mm Hg trocknet.

Man löst das Rohprodukt in der Wärme in 20 Volumteilen Hexan, setzt Entfärbungskohle 2u und filtriert in der Wärme. Man läßt kristallisieren, filtriert dann und trocknet bis zur Gewichtskonstanz unter 0,3 mm Hg bei 80⁰C. Man erhält so 1,085 g l-Oxo-17«-methyl-17/Miydroxy-androsten-(5) (VIII, R - CH₃) vom F. = 118 bis 12O⁰C.

Das Oxydationsmittel wird auf folgende Weise hergestellt: Man löst 26,72 g CrOe in 50 ecm Wasser und setzt 23 ecm Schwefelsäure {d — 1,83) zu. Wenn die Lösung wieder auf gewöhnliche Temperatur gekommen ist, füllt man mit Wasser auf 100 ecm auf.

Beispiel 3

Man hydriert eine Lösung von 4 g des nach Beispiel 1 erhaltenen l/:?,17/?-Dihydroxy-17a-methylandrostens-(5) in 100 ecm Eisessig bei Zimmertemperatur und unter normalem atmosphärischem Druck, bis die äquimolare Menge an Wasserstoff absorbiert ist. Als Katalysator verwendet man 1,25 g Adams-Platin, das zuvor bis zur Sättigung in Essigsäure hydriert wurde. Man filtriert, entfernt die Essigsäure unter 30 mm Hg bei 45¹C und erhält so ein öl, das man in 50 ecm Äther aufnimmt. Man wäscht mit einer wäßrigen 5°/oigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und entfernt den Äther auf einem Wasserbad. Man erhält so 4,09 g eines Öls, das man an einer Säule von 48 g Silicagel chromatographiert. Die mit Benzol-Essigsäureäthylester-Gemischen (9 : 1 und anschließend 8 : 2) eluierten Fraktionen werden vereinigt und aus 75 ecm Hexan umkristallisiert.

Man erhält so 2,09g l^,17f*-Dihydroxy-17a-methyl-androsten (IV, Alkyl = CH3) vom F. — 68 bis 73^cC (unscharfes Schmelzen).

Beispiel 4

Man löst 1,13 g des nach Beispiel 3 erhaltenen 1/i,17/?-Dihydroxy-17«-methyl-androstans in 135 ecm reinem Aceton, kühlt auf -]-3' C ab. leitet einen Strom von trockenem Stickstoff in die Lösung und setzt 1,15 ecm des wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellten Oxydationsmittels zu. Man rührt 7 Minuten, gießt in 1 1 Eiswasser und filtriert, um eine Ausfällung, die sich gebildet hat, abzutrennen. Man extrahiert das Filtrat dreimal mit je 100 ecm Äther, wäscht die vereinigten Ätherextraktc mit 50 ecm einer wäßrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit 50 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und entfernt den Äther auf einem Wasserbad. Es bleibt eine weiße Festsubstanz zurück, die man mit der zuvor abgetrennten Ausfällung vereinigt.

Man erhält so 1,04 g einer teilweise kristallisierten Festsubstanz, die man in 70 ecm Äther löst. Man setzt Entfärbungskohle zu, filtriert in der Wärme,

. dampft zur Trockne ein und nimmt wieder in 10 ecm Äther auf. Man läßt 40 Stunden im Eisschrank kristallisieren und erhält schließlich 0,84 g 1-Oxo-17a - methyl -17/3 - hydroxy - androstan (VII, Alkyl = CH3), das zwei Schmelzpunkte aufweist;

1. Schmelzpunkt: 126 bis 128⁰C,

2. Schmelzpunkt: 140 bis 142'C.

Beispiel 5

In einen bei etwa —70⁰C gehaltenen Kolben, der 380 ecm flüssiges Ammoniak enthält, setzt man innerhalb von 20 Minuten unter Rühren 7,66 g in Stücke geschnittenes Kalium zu. Man rührt dieses Gemisch noch 2 Stunden bei etwa 7O⁰C. Anschließend leitet man einen Acetylenstrom bis zur Entfärbung der Lösung ein und setzt dann unter weiterem Einleiten von Acetylen innerhalb von 25 Minuten eine Lösung von 4,974 g Ι/ϊ-Acctoxy-l 7-oxo· androsten-(5) (II) in 33 ecm wasserfreiem Äther zu. Das Rühren und das Einleiten von Acetylen werden noch 90 Minuten fortgesetzt. Dann entfernt man das Kühlbad und läßt das Ammoniak über Nacht unter Rühren verdampfen. Man spült mit Stickstoff, kühlt mittels eines Eisbades ab und setzt nach und nach 200 ecm Äthanol und dann innerhalb von einer Stunde 270 ecm Wasser zu. Die erhaltene Lösung wird mit 60 ecm 6 η-Schwefelsäure auf pH 1 an-

3; gesäuert, mit 500 ecm Wasser versetzt und dann dreimal mit je 200 ecm Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, und die wäßrigen Waschlösungen werden dann mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Verdampfen des Äthers erhält man 5 g eines orangegefärbten festen Rückstands, der aus einem Gemisch von l/i-Acetoxy-17/3-hydroxy-17a-äthinyl-androsten-(5) und 1/J, 17/3 - Dihydroxy-17a-äthinyl-androsten-(5) besteht.

Dieses Rohprodukt wird durch Einwirkung von Aluminiumlithiumhydrid auf folgende Weise in 1 ß, 17β - Dihydroxy - 17α -äthinyl - androsten - (5) übergeführt: Man suspendiert 1,17 g Lithiumaluminium-

hydrid in 70 ecm wasserfreiem Äther bei — 10^c C unter Stickstoff. Dann setzt man innerhalb .von 10 Minuten eine Lösung des oben erhaltenen Rohprodukts in 180 ecm wasserfreiem Äther zu. Man erhitzt 15 Minuten unter Rückfluß und rührt dann über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff. Man zerstört das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch ein Gemisch von Essigsäureäthylester, Natriumhydroxyd und Wasser. Man filtriert und wäscht mit 200 ecm Aceton. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und unter 30 mm Hg eingeengt, um die gesamten organischen Lösungsmittel zu entfernen. Man nimmt die erhaltene Suspension in 200 ecm Wasser auf und filtriert auf einer Glasfritte. Die erhaltene Festsubslanz wird mit Wasser gewaschen und dann bis zur Gewichtskonstanz unter 0,3 mm Hg getrocknet. Man erhält so 4,35 g l/^,17/i-Dihydroxy-17a-äthinyl-androsten-(5) (V) vom F. = 147 bis 149C.

7 8

Beispiel 6 17a-äthyl-androstans in 570ecm Aceton leitet man

einen Strom von trockenem Stickstoff ein und setzt

Man hydriert eine Lösung von 3 g des nach dann 4,82 ecm des wie im Beispiel 2 angegeben her-

Beispiel 5 erhaltenen l/3,17/5-Dihydroxy-17a-äthinyl- gestellten Oxydationsmittels zu. Das Reaktions-

androstens-(5) (V) in 250 ecm eines Gemisches von 5 gemisch wird 8 Minuten bei einer Temperatur

Essigsäure und Essigsäureäthylester (1 : 1) bei Atmos- zwischen 5 und 10" C unter Stickstoff gerührt und

phärendruck und Zimmertemperatur (etwa 20°C) dann in 5,7 1 Eiswasser gegossen. Man rührt 15 Mi-

in Gegenwart von 0,6 g Adams-Platin, bis das nuten und erhält weiße Kristalle, die man abfiltriert

Doppelte der äquimolaren Menge an Wasserstoff und bis zur Neutralität der Waschwässer wäscht,

absorbiert ist. Anschließend filtriert man das Reak- 10 Man löst diese Kristalle in der Wärme in 25 ecm

tionsgemisch, entfernt dann die Lösungsmittel unter Tsopropanol, setzt Entfärbungskohle zu und filtriert

30 mm Hg bei 45⁰C und nimmt den Rückstand in in der Wärme. Anschließend setzt man zu dem Filtrat

50 ecm Wasser auf. Die erhaltene weiße Festsubstanz 15 ecm warmes Wasser zu und läßt dann über Nacht

wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bis zur im Eisschrank kristallisieren. Man filtriert und trock-

Gewichtskonstanz unter 0,3 mm Hg getrocknet. 15 net die erhaltenen Kristalle bis zur Gewichtskonstanz

Man erhält so 2,833 g rohes lß,17ß-Dihydroxy- unter 0,3 mm Hg bei 8O⁰C. Man erhält so 1,25 g

17«-äthyl-androsten-(5) (III, Alkyl = C₂HO das I -Oxo- 17α-äthyl -17/9-hydroxy-androstan (VII,

als solches verfahrensgemäß weiter verwendbar ist. Alkyl = C₂Hs) vom F. = 189 bis 19O⁰C.

Beispiel 7 20 Beispiel 10

In eine auf 4⁰C abgekühlte Lösung von 2,73 g des In eine auf 4⁰C abgekühlte Lösung von 2,2 g des

nach Beispiel 6 erhaltenen rohen 1)3,17/i-Dihydroxy- nach Beispiel 5 erhaltenen lß,17ß-Dihydroxy-

17a-äthyl-androstens-(5) in 325 ecm Aceton leitet 17ot-äthinyl-androstens-(5) (V) in 385 ecm Aceton

man einen Strom von trockenem Stickstoff ein und 25 leitet man einen Strom von trockenem Stickstoff

setzt dann 2,7 ecm eines Oxydationsmittels zu, das ein und setzt dann 3,3 ecm des wie im Beispiel 2

durch Auflösen von 26,72 g Chromtrioxyd in 50 ecm angegeben hergestellten Oxydationsmittels zu. Das

Wasser, Zugeben von 23 ecm Schwefelsäure (d = 1,83) Reaktionsgemisch wird 8 Minuten bei einer Tempe-

und anschließend — nachdem die Lösung wieder ratur zwischen 4 und 8⁰C unter Stickstoff gerührt und

auf gewöhnliche Temperatur gekommen war — vor- 30 dann in 3 1 Eiswasser eingegossen. Man filtriert das

genommenes Auffüllen mit Wasser auf 100 ecm her- gebildete feste Produkt ab und löst es dann in 100 ecm

gestellt war. Das Reaktionsgemisch wird 8 Minuten Äther. Außerdem extrahiert man das Filtrat viermal

bei einer Temperatur zwischen 5 und 10¹³C unter mit je 200 ecm Äther und wäscht die Ätherextrakte

Stickstoff gerührt und dann in 41 Eiswasser gegossen. dann mit 200 ecm einer wäßrigen 5%igen Natrium-

Man rührt 30 Minuten und erhält so weiße Kristalle, 35 bicarbonatlösung und dann zweimal mit je 200 ecm

die abfiltriert und mit Wasser bis zur Neutralität Wasser. Die wäßrigen Waschlösungen werden mit

der Waschwässer gewaschen werden. Man löst 200 ecm Äther extrahiert, und die erhaltene äthe-

diese Kristalle in der Wärme in 150 ecm einer rische Lösung wird mit 50 ecm Wasser gewaschen.

Lösung von Isopropanol in Wasser (J : 1). Man Man vereinigt die gesamten ätherischen Phasen,

läßt über Nacht im Eisschrank kristallisieren, filtriert 40 trocknet sie über Natriumsulfat und filtriert sie. Nach

dann und trocknet die erhaltenen Kristalle bis zur Verdampfen des Äthers auf einem Wasserbad erhält

Gewichtskonstanz unter 0,3 mm Hg bei 8O⁰C. Man man 1,8 g eines Öls, das man an 36 g Silicagel

erhält 1,44g l-Oxo-na-äthyl-n/i-hydroxy-andro- chromatographiert. Das l-Oxo-na-äthinyl-n/J-hy-

sten-(5) (VIII, R = C₂Hs) vom F. = 172 bis 173°C. droxy-androstcn-(5) wird mit Benzol, das 10%

45 Essigsäureäthylester enthält, eluiert. Nach Ver-

Beispiel 8 dampfen der Lösungsmittel erhält man 1,36g kristallisiertes Produkt, das man in der Wärme in einem

Man hydriert bei Atmosphärendruck und Zimmer- Gemisch von 70 ecm Hexan und 2 ecm Essigsäureemperatur eine Lösung von 4,86 g l^n^-Dihydroxy- äthylester aufnimmt. Man setzt Entfärbungskohle zu, 17a-äthyl-androsten-(5), das wie im Beispiel 6 an- 50 filtriert in der Wärme, engt auf 40 ecm ein und läßt gegeben hergestellt worden ist, in 400 ecm Eisessig in 48 Stunden im Eisschrank kristallisieren. Die erGegenwart von 1 g zuvor mit Wasserstoff gesättigtem haltene Festsubstanz wird abfiltriert und bis zur Adams-Platin, bis die äquimolare Menge Wasserstoff Gewichtskonstanz bei 6O⁰C unter 0,3 mm Hg getrockabsorbiert ist. Anschließend filtriert man das Reak- net. Man erhält so 0,68 g l-Oxo-17a-äthinyl-17/?-hytionsgemisch, verdampft dann das Lösungsmittel 55 droxy-androsten-(5) (VIII, R = ■ C = CH) vom unter 30 mm Hg bei 45⁰C und erhält so ein öl, das F. ^ 156 bis 158⁰C.
man in 100 ecm Äther aufnimmt. Die ätherische

Lösung wird mit Wasser bis zur Neutralität der Beispiel 11
Wäschwässer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Wasserbad zur 60 Man sättigt eine Suspension von 1,845 g Palla-Trockhe eingedampft. Nach Trocknen des Rück- dium-Kohle (mit 3,15% Metall) in 40 ecm Pyridin stands im Hochvakuum erhält man 4,82 g Ιβ,Πβ-Di- mit Wasserstoff bei Atmospbärendruck. Dann setzt hydroxy- 17α-äthyl -androstan (TV, Alkyl = G2H5) man eine Lösung von 1,845 g des nach Beispiel 5 in Form eines amorphen Pulvers. erhaltenen Ιβ,Πβ - Dihydroxy - 17α - äthinyl - andro-. ⁶5 stens-(5) (V) in 20 ecm Pyridin zu und hydriert bei Beispiel y Zimmertemperatur und Atmosphärendruck 80 Mi-

In eine auf 4⁰C abgekühlte Lösung von 4,82 g des nuten. Es werden so 125 ecm Wasserstoff absorbiert,

nach Beispiel 8 erhaltenen l/i,17/5-Dihydroxy- Man filtriert das Reaktionsgemisch und entfernt das

Pyridin unter 30 mm Hg. Man nimmt den Rückstand in 100 ecm Äther auf und wäscht den ätherischen Extrakt zweimal mit je 50 ecm n-Salzsäure und dann mit 50 ecm Wasser. Man extrahiert die wäßrigen Waschlösungen mit 50 ecm Äther und wäscht dann die ätherische Lösung mit 20ecm Wasser. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Wasserbad zur Trockne eingedampft. Nach Trocknen des erhaltenen Rückstands bis zur Gewichtskonstanz unter 0,3 mm Hg bei 25° C erhält man 1,82 g Iß, 17/J-Dihydroxy- 17a-vinyl-androsten-(5) (VI) vom F. =- 131 bis 133°C.

Beispiel 12

In eine auf 4⁰C abgekühlte Lösung von 1,96 g des nach Beispiel 11 erhaltenen 1/U7/J-Dihydroxy-17a-vinyl-androstens-(5) in 235 ecm Aceton leitet man einen Strom trockenen Stickstoff ein und setzt dann 2,95 ecm des wie im Beispiel 2 angegeben hergestellten Oxydationsmittels 2u. Das Reaktionsgemisch wird 8 Minuten bei einer Temperatur zwischen 5 und 10° C unter Stickstoff gerührt und dann in 21 Eiswasser gegossen. Das ausgefallene teilweise kristallisierte Produkt wird dreimal mit je 500 ecm Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit einer wäßrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Waschlösungen werden mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden dann vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Wasserbad zur Trockne eingedampft. Man erhält so 1,515 g amorphes Rohprodukt, das man an 30,3 g Silicagel Chromatographien. Die mit Benzol-Essigsäurcäthylester-Gemischen (aufeinanderfolgende Gemische 96 : 4, 94 : 6 und 90 : 10) cluierten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 1,392 g eines Öls, das man in 50 ecm Essigsäureäthylester aufnimmt. Die Essigsäureäthyleslerphase wird abdekantiert, schwach angewärmt, mit Entfärbungskohle versetzt, filtriert und dann auf 4 ecm eingeengt. Man läßt im Eisschrank kristallisieren und erhält nach Filtrieren und Trocknen bis zur Gewichtskonstanz 0,3 g 1-Oxo-17« - vinyl - Πβ - hydroxy - androsten - (5) (VIII, R = C = CH) vom F. ^ 136 bis 138⁵C.

Pharmakologischer Versuchsbericht

Die als Anabolicum bekannte Steroidvcrbindung der Formel

und Mitarbeiter, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 83, S. 175 [1953]):

Man kastriert männliche Ratten mit einem mittleren Gewicht von 50 g. Vom nächsten auf die Kastration folgenden Tag an gibt man den Ratten subkutan das zu untersuchende Produkt, und zwar einmal täglich wäbrend sieben aufeinanderfolgender Tage. An dem Tag, welcher der letzten Verabreichung folgt (8. Tag nach der Kastration), werden die Ratten getötet, und man wiegt bei jeder von ihnen den musculus levator ani. Man wiegt außerdem den musculus levator ani bei Kontrolltieren, welche ebenfalls 8 Tage vorher kastriert worden waren, und bestimmt so diejenige Dosis an Produkt, welche eine Vergrößerung des Gewichts des musculus levator ani um etwa 100%, bezogen auf die Kontrolltiere, hervorruft. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

20

	Anabolische Aktivität
	Tägliche Dosis in mg/kg
Verbindungen	subkutan, welche eine 100°/«ige Erhöhung des Gewichts des
	musculus levator ani in bezug
	auf die Kontrolltiere hervorruft
Verfahrensprodukt
gemäß Beispiel 2 ...	10
Verfahrensprodukt
gemäß Beispiel 4 ...	10
Verglcichssubstanz ...	20

35

40

45 Aus der obigen Tabelle geht die Überlegenheit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen hervor.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung unsubstituicrten, 1-oxygenierten Steroiden der Androstanreihe der allgemeinen Formel I

   OCOCH,

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   wurde hinsichtlich ihrer anabolischen Aktivität mit verschiedenen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen verglichen. Dazu wurde folgender Versuch durchgeführt (vgl. L. H. Hershberger

   in der R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, einen Vinyl- oder Äthinylrest bedeutet und X entweder ein Sauerstoffatom oder eine aus einer /^-ständigen Hydroxylgruppe und einem α-ständigen Wasserstoffatorn bestehende Gruppierung darstellt, wobei der Ring B eine Doppelbindung in 5(6)-Stellung enthält oder, falls R einen Alkylrest bedeutet, auch gesättigt sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

   a) l/?-Acetoxy-17-oxo-androsten-(5) mit einem Alkylmagncsiumhalogenid, dessen Alkylrest höchstens 4 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt, das gebildete lß,17#-Dihydroxy-17a-alkyl-androsten-(5) isoliert und gegebenenfalls

   709 5M/379

   diese Verbindung zu dem entsprechenden Androstanderivat hydriert oder
   b) l/J-Acetoxy-17-oxo-androsten-(5) mit Acetylen in Form von Natrium- oder JCaliumacetylid umsetzt und gegebenenfalls den Äthinylrest des erhaltenen l/3,17/?-Dihydroxy-

   17a-äthinyl-androstens-(5) partiell oder vollständig hydriert

   und gegebenenfalls die 1/3-ständige Hydroxylgruppe des nach a) oder b) erhaltenen Steroids zu einer Oxogruppe oxydiert.

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

   709 5M/J79 5. 67

   Bundesdruckerei Berlin