DE1793598B1

DE1793598B1 - 13-Alkyl-gona-1,3,5(10),8-tetraene

Info

Publication number: DE1793598B1
Application number: DE19611793598
Authority: DE
Inventors: Herchel Dr Smith
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1960-09-22
Filing date: 1961-09-19
Publication date: 1972-05-31
Also published as: DE1443123A1; DE1793596C3; GB1010051A; SE308309B; CH417584A; DK119159B; DE1793596B2; DE1793596A1; DE1668665B1; IT1061783B; AT281313B; DE1793598C2; AT264728B

Description

Diese Erfindung betrifft 13-Alkyl-gona-l,3,5(10), 8-tetraene, die als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Steroide mit pharmakologischer Wirksamkeit wertvoll sind.

Die neuen 13-Alkyl-gona-l,3,5(10),8-tetraene der vorliegenden Erfindung haben die allgemeine Formel (I)

R¹ X

35

CH₃O

worin R¹ eine Äthyl- oder Propylgruppe und X H, OH oder R¹ eine Propylgruppe und X eine Äthylendioxygruppe ist und das Wasserstoffatom in 14-Stellung sich in trans-Stellung zu der Gruppe R¹ befindet. Ausgenommen ist jedoch der Fall, daß diese Verbindungen nach dem Verfahren des deutschen Patents I 231 699 hergestellt sind.

Die 17-Hydroxy- und 17-Äthylenketal-Verbindungen der Erfindung können aus den entsprechenden 17-Ketoverbindungen, deren Herstellung ihrerseits in der deutschen Auslegeschrift 1 213 404 beschrieben ist, hergestellt werden. Beispielsweise können die 17-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden durch selektive Reduktion der entsprechenden 17-Ketone mit Natriumborhydrid. Die Verbindungen der Erfindung können ebenso hergestellt werden durch selektive Reduktion der 14,15-äthylenischen Bindung eines 3-Methoxy-13-alkyl-gona-l,3, 5(10),8,14-pentaens. Beispielsweise kann ein 3-Methoxy- 13-propyl-gona- l,3,5(10),8,14-pentaen- 17-on unter Bildung des entsprechenden 17-Äthylenketals ketalisiert werden, das der katalytischen Hydrierung unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) unterworfen werden kann, worinX emeÄthylendioxygruppe ist.

In der obigen Formel (I) sind die 13/3- und 13a-Verbindungen nicht getrennt gekennzeichnet. In dem Produkt einer Gesamtsynthese, die keine geeignete Trennungsstufe enthält, können die 13/i- und 13 α-Formen in äquimolekularem Gemisch oder in racemischer Form vorkommen. Wenn eine Verbindung der Erfindung nach einem Verfahren hergestellt wird, in dem das Ausgangsmaterial ein getrenntes 13,5-Enantiomer ist, wird das Produkt natürlich das der 13p-Form sein.

Die Verbindungen der Erfindung sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von 13-Alkyl-gona-l,3, 5(10)-trienen wertvoll, wie in der deutschen Auslegeschrift 1 443 123 ausgeführt wird.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in denen alle Temperaturen in ⁰C, Drücke in Torr angegeben sind, die Infrarotabsorptionsdaten (IR) sich auf die Stellungen der Maxima in cm"¹ und die Ultraviolettabsorptionsangaben (UV) sich auf die Stellungen der Maxima in mu beziehen, wobei die Zahlen, die die Molekularextinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben, in Klammern angeführt sind.

Beispiel 1

(±) - 8 - Dehydro - 18 - homo - östronmethyläther (16,8 g) wurde zu einer Lösung von Natriumborhydrid (6 g) in Methanol (500 ecm) zugegeben. Das Gemisch wurde bequirlt und kochte schnell spontan auf. Wenn das gesamte Material zugegeben und die Reaktion abgelaufen war, wurde Essigsäure (15 ecm) zugegeben. Das Gemisch wurde in seinem Volumen durch Verdampfen des größten Teils des Lösungsmittels verringert, Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Das Verdampfen der gewaschenen und getrockneten Extrakte lieferte rohen kristallinen (±) - 8 - Dehydro - 18 - homoöstradio - 3 - methyläther (16,8 g), Schmelzpunkt 102 bis 105° nach Umkristallisieren aus Acetonitril.

Beispiel 2

Methyl-n-butylketon wurde mit Diäthyloxalat in Gegenwart von Natriumäthylat kondensiert, und das erhaltene Glyoxylat wurde durch Erhitzen mit Salzsäure zu 2-n-Propylcyclopentan-l,3,5-trien umgewandelt, aus welchem das Semicarbazon, Schmelzpunkt 285 bis 289° (Zerfall) unter Verwendung von Semicarbazidhydrochlorid und Natriumacetat hergestellt wurde. Das Semicarbazon wurde mit Kaliumhydroxid in Äthylenglykol erhitzt, wodurch man 2-n-Propylcyclopentan-l,3-dion, Schmelzpunkt 175°, erhielt.

Das Propylcyclopentandion (13,1 g) wurde in 0,12%iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung (90 ecm) mit 6 - m - Methoxyphenylhex -1 - en - 3 - on (19,0 g) kondensiert, wodurch man rohes 2-n-Propyl-2 - (6' - m - methoxyphenyl - 3' - oxohexyl) - cyclopentan-l,3-dion (25,5 g) erhielt. Dieses Produkt der Michael-Kondensation (23,4 g) wurde der doppelten Cyclodehydratisierung unterworfen, wozu man es mit Toluol-p-sulfonsäure erhitzte, dann wurde das Produkt bei 200°/10~⁴Torr destilliert, das Destillat aus Äthanol auskristallisiert unter Bildung des tetracyclischen Dienketon - (±) - 8,14 - bisdehydro -18 - nor-13-n-propyl-östronmethyläthers, Schmelzpunkt 82 bis 84°; UV: 310 (24700). Das Dienketon (5 g) wurde in Benzollösung mit einem Kalium-auf-Calciumcarbonatkatalysator hydriert, bis ausreichend Wasserstoff aufgenommen wurde, um die 14,15-äthylenische Bindung zu sättigen. Das Isolieren des Produkts aus Methanol lieferte (±) - 8 - Dehydro -18-nor-13-η- propyl-östronmethyläther (3,5 g) als rosafarbene Kristalle, Schmelzpunkt 111 bis 113°.

OiWGiNAL

Das 8-Dehydroketon (3,5 g) wurde zu einer Lösung von Natriumborhydrid (1,16 g) in Methanol (120 ecm) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren am Rückfluß 30 Minuten erhitzt. Die sich ergebende Lösung wurde konzentriert, ihr pH-Wert auf 6 mit wäßriger Essigsäure eingestellt, und die weiße niedergeschlagene Ausfällung wurde als (±) - 8 - Dehydro -18 - nor -13 - η - propyl - östradiol-3-methyläther (3,1 g), Schmelzpunkt 134 bis 138° abfiltriert; UV: 278 (15350); IR: zeigt infolge der Hydroxylgruppe eine Bande; es war jedoch kein Keton vorhanden.

Analyse: die Bruttoformel C₂JH₂₈O₂ erfordert

C 80,7, H 9,0%;

gefunden: C 80,5, H 9,0%.

Beispiel 3

(±) - 8,14 - Bisdehydro - 18 - nor - 13 - η - propylöstronmethyläther (5,0 g) wurde in Benzol (100 ecm) mit wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure (aus dem Monohydrat, 1,6 g) und Äthylenglykol (50 ecm) 19 Stunden unter Verwendung einer Dean- und Starkfalle am Rückfluß gehalten. Die Äthylenglykolschicht wurde abgetrennt, die Benzolschicht von Säure freigewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol, dann aus einem Gemisch von Methanol (30 ecm) und Äthylacetat (5 ecm) unter Holzkohlenbehandlung auskristallisiert. Das Produkt (2,6 g) wurde aus einem Gemisch von Aceton (5 ecm) und Methanol (25 ecm) umkristallisiert unter Bildung von (±) - 8,14 - Bisdehydro -17,17 - äthylenoxy - 18 - nor-13 - η - propylöstronmethyläther (2,3 g), Schmelzpunkt 106 bis 108°; UV: 310 (29200); IR: keine Maxima im 1600 bis 1800 Bereich.

Analyse: die Bruttoformel C₂₃H₂₈O₃ erfordert

C 78,4, H 8,0%;
gefunden: C 78,4, H 7,7%.

Das tetracyclische Dienketal (2,5 g) in Benzol (80 ecm) wurde mit Wasserstoff bei atmosphänschem Druck in Gegenwart eines 2%igen Palladium-auf-Calciumcarbonat-Katalysators (0,9 g) geschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme hörte auf, nachdem die zur Monohydrierung erforderliche Menge (161 ecm) absorbiert war. Das Filtrieren und Verdampfen ergab ein Harz, das aus Äthanol umkristallisiert wurde, wodurch man (±) - 8 - Dehydro - 17,17 - äthylenoxa-18 - nor -13 - η - propyl - östronmethyläther (1,8 g), Schmelzpunkt 119 bis 120°, erhielt. UV: 278 (15300).

Analyse: die Bruttoformal C₂₃H₃₀O₃ erfordert

C 77,9, H 8,5%;
gefunden: C 77,7, H 8,5%.

Claims

Patentanspruch:

13 - Alkyl -gona-l,3,5(10),8-tetraene der allgemeinen Formel

R¹ X

CTLO

in welcher R¹ eine Äthyl- oder Propylgruppe und X H, OH ist oder R¹ eine Propylgruppe und X eine Äthylendioxygruppe darstellt und der Wasserstoff in 14-Stellung in trans-Stellung zur Gruppe R¹ steht, ausgenommen den Fall, daß sie nach dem Verfahren des deutschen Patentes 1231 699 hergestellt sind.