-
Verfahren zur Herstellung von 21-Bromsteroiden Gegenstand der Erfindung
ist eine weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß Patentanmeldung L 38759 IVb/12o
(deutsche Auslegeschrift 1 169 928), das die Herstellung von 21-Bromsteroiden durch
selektive Bromierung in 21-Stellung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe mit gesättigtem
Ring A betrifft.
-
Dieses Verfahren besteht darin, daß man Brom auf eine methanolische
Lösung bzw. Suspension eines 5a- oder 5f-Pregnan-20-ons, das in den Kernen A, B,
C, D substituiert sein kann, einwirken läßt, wobei der methanolischen Lösung oder
Suspension vorher ein Enolisierungsmittel zugefügt wird, und daß man anschließend
das 21-Brom-20-ketosteroid durch Fällen mit Wasser isoliert.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft die Anwendung bzw. weitere Ausbildung
des in der Hauptpatentanmeldung L 38759 IVb/12o beschriebenen Verfahrens zur Herstellung
von 21-Bromsteroiden durch Umsetzung eines Pregnan-20-ons mit Brom zwecks Bromierung
von 20-Ketosteroiden, deren Ring A eine Doppelbindung in 4(5)-Stellung, eine Ketogruppe
in 3-Stellung und ein Fluoratom in 4-Stellung besitzt. Das erfindungsgemäße Verfahren
besteht darin, daß man ein entsprechendes Steroid in Gegenwart von Methanol und
eines Enolisierungs mittels gemäß Patentanmeldung L 38759 IVb/12 bromiertund anschließenddasgebildete
21-Bromsteroid durch Fällen mit Wasser isoliert.
-
Auf diese Weise wird eine neue Reihe von Zwischenprodukten zur Herstellung
gewisser 21-acetoxylierter Steroide zugänglich, nämlich die 4-Fluor-3,20-diketo-21-brom-_l
4-steroide.
-
Es ist bemerkenswert und völlig unerwartet, daß unter diesen Bedingungen
Brom weder an die 6-Stellung noch an die 2-Stellung gebunden wird, sondern daß die
Bromierung selektiv ausschließlich in 21-Stellung erfolgt.
-
Es seien zwei besondere Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens
hervorgehoben, wonach als Ausgangsverbindungen das 4-Fluor-3,11,20-triketo-17.t-hydroxy-.d4-pregnen
und das 4-Fluor-3,11,20-triketo-16x-methyl-A 4-pregnen verwendet werden. Man erhält
die entsprechenden 21-Bromderivate, die nach bekannten Methoden leicht in 21-acetoxylierte
Derivate übergeführt werden können.
-
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
-
Beispiel 1 Herstellung von 4-Fluor-3,11,20-triketo-17a-hydroxy-21-brom-4
4-pregnen Man gibt 5 g 4-Fluor-3,11,20-triketo-17a-hydroxy-44-pregnen in 75 ccm
Methanol, fügt 0,5 ccm Acetylchlorid zu und erwärmt unter Rühren auf 37°. Man fügt
7 ccm einer 14,2%igen Lösung von Brom in Methanol zu und setzt das Erwärmen i/2
Stunde fort. Man gießt in eine Mischung von Wasser und Eis, rührt 1 Stunde bei 0°
und saugt das 4-Fluor-3,11,20-triketo-17x-hydroxy-21-brom-44-pregnen ab. Ausbeute:
5,78 g (etwa 95% der Theorie).
-
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
-
Die Struktur der Verbindung wird durch Überführung dieses Produktes
in das in der Literatur bisher ebenfalls noch nicht beschriebene 21-acetoxylierte
Derivat bestätigt: Durch Einwirkung von Natriumacetat in Dimethylformamid erhält
man ein Produkt mit einem F. von 256°. [a] ö = r213° (c = 0,5% Chloroform), das
das 21-Acetat des 4-Fluorcortisons darstellt. Analyse: C"H2800F = 420,45 Berechnet
... C 65,690/" H 6,950/" F 4,520/,; gefunden ... C 65,5
0/0, H 6,8 0/0, F 4,2 0/0. UV-Spektrum inÄthanol: Rmaz = 246 m#t; E'1'. =
339.
Zur Herstellung des als Ausgangsverbindung dienenden 4-Fluor-3,11,20-triketo-17a-hydroxy-d4-pregnens
erwärmt man unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 10g 3,11,20-Triketo-17a-hydroxy-44-pregnenin
70ccm Methanol zum rückfließenden Sieden, fügt eine Mischung von 9 ccm Pyrrolidin
und 10 ccm Methanol zu und setzt das Erwärmen 5 Minuten fort. Man kühlt auf 0° ab,
läßt einige Minuten stehen, saugt dann das 3-Pyrrolidyl-11,20-diketo-17a-hydroxya3,4_pregnadien
ab, das man aus Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 11,1 g (etwa 96,50/,) vom
F. = 238°; [x]ö = -143" (c = 0,5% Dioxan).
-
Das in der Literatur bisher noch nicht beschriebene Produkt ergibt
sich in Form blaßgelber Kristalle, die in Chloroform, Methylenchlorid und Dioxan
löslich, in Benzol wenig löslich und in Wasser, Alkohol, Äther und Aceton unlöslich
sind.
-
Stickstoffgehalt: 3,60/0 N, Theorie: 3,52%.
-
Man gibt 10g 3-Pyrrolidyl-11,20-diketo-17x-hydroxy-43.4-pregnadien
in 100 ccm Methanol, kühlt auf -20° ab und läßt 15 Minuten Perchlorylfiuorid durchperlen.
Man verjagt den Überschuß des Perchlory1fiuorids durch einen Stickstoffstrom, fügt
Wasser zu und rührt 1 Stunde. Man saugt das 4-Fluor-3,11,20-triketo-17a-hydroxy-44-pregnen
ab, das man aus Aceton unter Rückfluß umkristallisiert. Das erhaltene, in der Literatur
bisher noch nicht beschriebene Produkt ergibt sich in Form von weißen Kristallen
vom F. = 260°. [.x]ö = -21° (c = 0,5% Chloroform). Es ist in Chloroform und Methylenchlorid
löslich, in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Methanol wenig löslich und in Wasser
unlöslich. Analyse: C"H2104F = 362,43 Berechnet ... C 69,58%, H 7,510/0, F 5,24%;
gefunden ... C 69,7 0/0, H 7,5 0/0, F 5,49 0/0. Man löst 2 g 4-Fluor-3,11,20-triketo-17a-hydroxyd5-pregnen
in 20 ccm Dimethylformamid, fügt 2 ccm reine Salzsäure zu und läßt die Reaktionsmischung
15 Stunden stehen. Nach Zugabe von Wasser saugt man das 4-Fluor-3,11,20-triketo-17a-hydroxy-44-pregnen
ab. F. = 240 und 290°; [x]1D1 = -r166° (c = 0,5% Chloroform).
-
Das in der Literatur bisher noch nicht beschriebene Produkt ergibt
sich in Form weißer Kristalle, die in Chloroform und Methylenchlorid löslich, in
Alkohol, Äther, Aceton und Benzol wenig löslich und in Wasser und Methanol unlöslich
sind.
-
Für die beschriebene Herstellung der Ausgangsverbindung wird im Rahmen
der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt. Beispiel 2 Herstellung von 4-Fluor-3,11,20-triketo-21-brorn-16x-methyl-d
4-pregnen Man gibt 1,99 g 4-Fluor-3,11,20-triketo-16a-methyl-44-pregnen (erhalten
nach dem Verfahren des Patents 1 159 434) in 20 ccm Methanol, das einige Tropfen
Acetylchlorid enthält. Innerhalb von 15 Minuten fügt man 1,10 g Brom, gelöst in
11 ccm Methanol, zu. Man prüft die vollständige Absorption des Broms mit Jodstärkepapier
und gießt dann in eine Mischung von Eis und Wasser. Nach Zugabe von Diäthyläther
und Isopropyläther kristallisiert das 4-Fluor-3,11,20-triketo-21-brom-16a-methyl-A4-pregnen.
Man saugt es ab, trocknet im Vakuum und erhält 1,55 g des Produktes (etwa 640/,
der Theorie) vom F. = 173'C.
-
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
-
Zur Identifizierung kann das erhaltene Produkt mit Natriumacetat in
Dimethylformamid zu 4-Fluor-3,11,20-triketo-21-acetoxy-16`x-methyl-4 4-pregnenvom
F.= 215°, [a]ö = -205° (c = 1% Chloroform), UV-Spektrum: J:mdx = 246 m[.,
c = 14250, acetoxyliert und letzteres durch Verseifen mit Natriumbicarbonat in Methanol
in das 4-Fluor-3,11,20-triketo-21-hydroxy-16x-methyl-.d4-pregnen vom F. = 205° und
[x]ö = -207° (c = 10,I0 Chloroform) übergeführt werden.
-
Analyse: CZZHE804F = 376,5 Berechnet ... C 70,190/"
H 7,760/0, F 5,05"/,; gefunden ... C 70,1 0/0, H 7,6 0/0, F 5,0 0/0. Analyse des
21-Acetats C"H"O,F = 418,5 Berechnet ... C 68,870/0, H 7,460/0, F 4,540/0; gefunden
... C 68,7 0/0, H 7,2 0/0, F 4,7 0/0. Diese beiden Verbindungen sind in der
Literatur bisher ebenfalls noch nicht beschrieben.