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Verfahren zur Herstellung des neuen 3, 20-Dioxo-17 -methyl-19-nor-pregna-4, 9, l 1-triens
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 3, 20-Dioxo-17 < x-methyl-19-nor- - pregna-4, 9, 11-triens der Formel
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in das 3, 5, 20-Trioxo-17a-methyl-4, 5-seco-19-nor-pregna-9, 11-dien (XV).
Tatsächlich beobachtet man, wenn man in der Verbindung XII die Vinylchloridgruppe nach dem in der belgischen Patentschrift Nr. 654135 beschriebenen Verfahren in saurem Medium direkt hydrolysiert, die Bildung von dehydratisierten Produkten, die die Ausbeute stark beeinträchtigen, wahrscheinlich als Folge einer elektrophilen 1-2-Umlagerung an C (20) und C (17), wobei die 20-0-Acyl-gruppe durch die Gegenwart der 17a-Methylgruppe sensibilisiert werden dürfte.
Es wurde unerwarteterweise nun gefunden, dass das System
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in saurem Medium stabil ist. Das ermöglicht die Hydrolyse der Vinylchloridgruppe des 3-Chlor-5,20- - dioxo-17Ct-methyl-4, 5-seco-19-nor-pregna-2, 9, 11-triens (XIV), so dass die Umsetzung
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mit ausgezeichneten Ausbeuten durchgeführt werden kann.
Die derzeit bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens sind durch folgende Merkmale gekennzeichnet. a) Die Oxydation der 20-Hydroxy-4, 5-seco-Verbindung wird bei Raumtemperatur mit Chromschwefelsäure durchgeführt. b) Die Hydrolyse der Vinylchloridgruppe erfolgt mittels Schwefelsäure.
Der Ausgangsstoff für das erfindungsgemässe Verfahren, das 5-Oxo-17a-methyl-20-hydroxy-des-A- - 19-nor-pregna-9-en (VI), kann wie folgt hergestellt werden :
Die funktionelle A-20-Qxo-Gruppe des 5-Methoxy-20-oxo-des-A-19-nor-pregna-5, 7, 9, 16-te- traens (II) wird selektiv mit Hilfe eines Methylhalogenids reduzierend methyliert, wobei man in Gegeneiner Lösung eines Alkali-oder Erdalkalimetalles in flüssigem Ammoniak arbeitet ;
man reduziert die 20-0xo-Gruppe des dabei gebildeten 5-Methoxy-17a-methyl-20-oxo-des- A -19-nor-pregna -5, 7, 9-triens (III) mit Hilfe eines gemischten Hydrides, erhält das 5-Methoxy-17a-methyl-20-hydroxy-des-A-19- nor-pregna-5, 7, 9-trien (IV), das man der Einwirkung eines Alkalimetalles in flüssigem Ammoniak (Reduktion nach Birch) unterzieht, behandelt die reduzierte Verbindung mit einer wässerigen, schwachen organischen Säure oder einer wässerigen, verdünnten Mineralsäure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure, unterwirft das entstandene nicht konjugierte Keton, das 5-Oxo-17a-methyl-20-hydroxy-des-A- -19-nor-pregna-8-en (V) der Einwirkung einer konzentrierten Mineralsäure und isoliert das gesuchte konjugierte Keton,
das 5-Oxo-17a-methylr20-hydroxy-des-A-19-nor-pregna-9-en (VI).
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
Ausführungsbeispiel: Herstellung des 3,20-Dioxo-17α-methyl-19-nor-pregna-4,9,11-triens,
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Stufe A: 5-Oxo-17α-methyl-20-benzoyloxy-des-A-19-nor-pregna-9-en, VII mit Acyl=-CO-C2H5: Man löst unter Rühren bei einer Temperatur von 00 C 994 mg 5-Oxo-17a-methyl-20-hydroxy-des- - A-19-nor-pregna-9-en, VI, in 6 ml Pyridin und fügt langsam 2, 25 ml Benzoylchlorid zu.
Man rührt das Reaktionsgemisch 10 min lang und lässt es hierauf bei einer Temperatur von 50 C über Nacht ruhig stehen.
Dann führt man einige Tropfen Ameisensäure ein, rührt 1/2 h und giesst dann in eine wässerige, gesättigte Natriumbikarbonatlösung.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, sammelt die organischen Phasen, wäscht sie aufeinanderfolgend mit 1n Salzsäure, Wasser, einer wässerigen, gesättigten Natriumbikarbonatlösung und wieder mit Wasser.
Man trocknet und verdampft unter Vakuum zur Trockene. Das erhaltene Produkt ergibt nach Umkristallisieren in Isopropyläther unter Erwärmen zum Rückfluss 1, 195 g (85, 5 % Ausbeute) 5-Oxo-17a- - methyl-20-benzoyloxy-des-A-19-nor-pregna-9-en, VII mit Acyl=-CO-C6H ; F = 163 C [a] = - 25, 8 (c = 0, 37 % Methylalkohol).
Diese Verbindung bildet farblose prismatische Nadeln, die in den meisten üblichen organischen
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Lösungsmitteln löslich sind.
Analyse : C24H59O3 = 366, 48
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 78, <SEP> 65 <SEP> HU <SEP> 8, <SEP> 25
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 78,6 <SEP> 8, <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Auf ähnliche Weise erhält man das 5-Oxo-17a-methyl-20-acetoxy-des-A-19-nor-pregna-9-en, VII mit Acyl =-CO-CH, wobei man wie folgt vorgeht :
Man löst 932 mg 5-Oxo-17a-methyl-20-hydroxy-des-A-19-nor-pregna-9-en, VI, in 4 ml Pyridin, fügt dann 2 ml Essigsäureanhydrid zu und rührt das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre 20 h lang bei Raumtemperatur.
Man giesst in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und sammelt die organischen Phasen, wäscht sie aufeinanderfolgend mit 1n Salzsäure, Wasser, wässeriger, gesättigter Natriumbikarbonatlösung und wieder mit Wasser.
Man trocknet und verdampft unter Vakuum zur Trockene. Der erhaltene Rückstand ergibt nach Auf-
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zum RückflussMethylalkohol).
Diese Verbindung bildet farblose prismatische Nadeln, die in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln löslich sind.
Analyse: C19H28O3 = 304,41
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 74, <SEP> 96 <SEP> H% <SEP> 9,27
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75,0 <SEP> 9,2
<tb>
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: 5-Pyrrolidyl-17cc-methyl-20-benzoyloxy-des-A-19-nor-pregna-5 (I0), g (11)-dien, VIII- CO- C6l\, in 14 ml wasserfreiem Pyrrolidin und erwärmt die erhaltene Lösung unter Stickstoffatmosphäre 1 h lang zum Rückfluss.
Man kühlt das Reaktionsgemisch, fügt 30 ml Methylalkohol zu und regt die Kristallisation durch Kratzen an der Gefässinnenwand an.
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nächste Stufe der Synthese verwendet.
Diese Verbindung bildet gelbe Prismen, die in Alkohol wenig löslich und in Benzol und Chloroform löslich sind.
Stufe C : 3- Chlor-5-oxo-17a- methyl-20-benzoyloxy-4, 5-seco-19-nor-pregna-3,9-dien, IX mit Acyl=-CO-C : a) Herstellung einer Lösung von Kaliumjodid in Dimethyl-formamid.
Man führt 15 g Kaliumjodid in 150 ml wasserfreies Dimethylformamid ein. Nach Auflösung destilliert man unter Stickstoffatmosphäre 25 ml Dimethylformamid ab, kühlt und erhält eine Lösung mit einem Gehalt von 11,4 g Kaliumjodid in 100 ml Lösung.
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ein, kühlt auf etwa 00 C und rührt unter Stickstoffatmosphäre 1/4 h lang im Dunkeln.
Hierauf fügt man 0,82 ml wasserfreies 1, 3-Dichlor-2-buten hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 21/2 h lang im Dunkeln. Nach Zugabe von Wasser erwärmt man 2 h lang auf eine Innentemperatur von 90 bis 95 C und kühlt dann auf Raumtemperatur.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, sammelt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet und verdampft unter Vakuum zur Trockene.
Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chromatographieren an Silicagel und Eluieren mit Methylenchlorid, das 0,5 % Aceton enthält, 2,705 g (97, 5 % Ausbeute) 3-Chlor-5-oxo-17ct-methyl-20-benzoyloxy-4,5-seco-19-nor-pregna-2, 9-dien, IX mit Acyl = -CO-C6H5, das man, so wie es ist, für die nächste Stufe der Synthese verwendet.
Die Verbindung ist in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln löslich.
Analyse : C Hso Cl = 455, 02
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<tb> Berechnet: <SEP> C1%7,7 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 7,5
<tb>
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IX mit Acyl =-CO-C H, in 52 ml wasserfreies Toluol ein, fügt dann 8, 2 ml Essigsäureanhydrid und 82 mg Paratoluolsulfonsäure zu und erwärmt unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre 5 1/2 h lang zum Rückfluss.
Hierauf kühlt man und setzt tropfenweise 20 ml wässerige, gesättigte Natriumbikarbonatlösung und dann sehr langsam 10 g Natriumbikarbonat in Pulverform zu und setzt das Rühren noch 1 h lang bei Raumtemperatur fort.
Man giesst in Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet sie und verdampft unter Vakuum zur Trockene. Man erhält 2, 265 g (praktisch quantitative Ausbeute) 3-Chlor-5-acetoxy-17a-methyl-20- -benzoyloxy-4,5-seco-19-nor-pregna-2,5 (10),9(11)-trien,XmitAcyl=-CO-C6H5,dasman,sowie es ist, für die nächste Stufe der Synthese verwendet.
Die Verbindung ist in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln löslich.
Stufe E : 3- Chlor-5-oxo-17a- methyl-20- benzoyloxy-4, 5-seco-19- nor- pregna-2, 9, 11-trien, XII
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innerhalb von 4 h 9,6 ml einer Lösung von Brom in Dimethylformamid mit einem Gehalt von 10, 5 g Brom in 100 ml Lösung zu.
Nach diesem Zusatz rührt man 1 h lang bei Raumtemperatur und giesst das Reaktionsgemisch in Eiswasser.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, sammelt und wäscht die organischen Phasen mit einer wässerigen, gesättigten Natriumbikarbonatlösung und hierauf mit Wasser bis zur Neutralität.
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wie es ist, für die nächste Stufe der Synthese verwendet. b) Abspaltung von Bromwasserstoff :
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Nach Kühlen giesst man in ein Gemisch aus 75 ml Eiswasser, 40 ml Methylenchlorid und 5 ml Essigsäure und rührt einige Minuten.
Man trennt die organische Schichte ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet und verdampft unter Vakuum zur Trockene.
Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chromatographieren an Magnesiumsilikatund Eluieren mit Methylenchlorid 1, 039 g (51 % Ausbeute) 3-Chlor-5-oxo-17a-methyl-20-benzoyloxy-4, 5-seco-19-nor- - pregna-2, 9, 11-trien, XII mit Acyl=-CO-CHL, das man, so wie es ist, für die nächste Stufe der
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Synthese verwendet.
Diese Verbindung ist in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln löslich.
Stufe F : 3 -Chlor-5-oxo-17cx-methy-20-hydroxy-4, 5-seco-19-nor-pregna-2, 9, 11-trien, XIII :
Man führt 1, 025 g 3-Chlor-5-oxo-17cx-methyl-20-benzoyloxy-4, 5-seco-19-nor-pregna-2, 9, 11- - trien, XII mit Acyl =-Co-C6Hs, in 3 ml wasserfreien Methylalkohol ein.
Man fügt der erhaltenen Lösung 25 ml einer In methylalkoholischen Kalilauge zu, die aus 8 ml Kalilauge, 48 Bé, durch Auffüllen mit Methylalkohol auf 100 ml Lösung erhalten wurde.
Hierauf erwärmt man das Reaktionsgemisch unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre 8 h lang zum Rückfluss.
Nach Kühlen giesst man in Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man sammelt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet dann und verdampft unter Vakuum zur Trockene.
Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chromatographieren an Magnesiumsilikat und Eluieren mit Methylenchlorid, das 0, 5 lo Aceton enthält, 513 mg (65 % Ausbeute) 3-Chlor-5-oxo-17a-methyl-20- - hydroxy-4, 5-seco-19-nor-pregna-2, 9, 11-trien, XIII, das man, so wie es ist, für die nächste Stufe der Synthese verwendet.
Die Verbindung ist in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.
Stufe G : 3-Chlor-5, 20-dioxo-17a-methyl-4, 5-seco-19-nor-pregna-2, 9, 11-trien, XIV :
Man führt 500 mg 3-Chlor-5-oxo-17a-methyl-20-hydroxy-4, 5-seco-19-nor-pregna-2, 9, 11-trien, XIII, in 50 ml wasserfreies Aceton ein.
Die erhaltene Losung wird unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre auf etwa 0 C gekühlt und man fügt innerhalb von 30 min 1, 4 ml aus 1, 03 g Chromtrioxyd, 10 ml Wasser und 1 ml Schwefelsäure hergestellte Chromschwefelsäurelösung zu.
Man rührt hierauf das Reaktionsgemisch 2 1/2 h lang bei Raumtemperatur und dann noch nach Zugabe von 5 ml wässeriger, gesättigter Natriumbikarbonatlösung. Man filtriert und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man sammelt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet dann und verdampft unter Vakuum zur Trockene. Man erhält 501 mg (quantitative Ausbeute) 3-Chlor-5, 20-dioxo-17a-methyl-4, 5-seco-19-nor-pregna-2, 9, 11-trien, XIV, das man, so wie es ist, für die nächste Stufe der Synthese verwendet.
Die Verbindung ist in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln löslich.
Stufe H : 3, 5, 20-Trioxo-17ot-methyl-4, 5-seco-19-nor-pregna-9, 11-dien, XV :
Man kühlt 2, 5 ml Schwefelsäure auf etwa 00 C und setzt innerhalb von 10 min unter Rühren unter Stickstoffatmosphäreeine Lösung von 493 mg 3-Chlor-5, 20-dioxo-17cx-methyl-4, 5-seco-19-nor-pregna- - 2, 9, 11-trien, XIV, in 0, 5 ml Methylenchlorid zu.
Nach diesem Zusatz rührt man noch etwa 10 min bei etwa 30 C und giesst dann das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 25 ml Methylenchlorid, 25 ml gesättigter, wässeriger Natriumbikarbonatlösung und 25 ml Eiswasser.
Man trennt die organischen Phasen ab, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft unter Vakuum zur Trockene.
Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chromatographieren an Magnesiumsilikat und Eluieren mit Methylenchlorid, das 2, 5% und dann 5% Aceton enthält, 401 mg 3, 5, 20-Trioxo-17cx-methyl-4, 5- - seco-19-nor-pregna-9, 11-dien, XV, F = 152 C, das man, so wie es ist, für die nächste Stufe der Synthese verwendet.
Die Verbindung ist in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.
Stufe I : 3, 20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4, 9, ll-trien, I : a) Herstellung des Natrium-tert-amylats :
Man führt unter Stickstoffatmosphäre 2, 8 g Natrium in 40 ml wasserfreies Toluol ein und erwärmt zum Rückfluss.
Man fügt hierauf unter Rühren 12, 5 ml wasserfreien, tertiären Amylalkohol zu und halt 19 1/2 h lang bei Rückflusstemperatur. Man kühlt dann und erhält eine 1, 48 n Natrium-tert-amylatlösung. b) Cyclisierung :
Man führt unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre 390 mg 3, 5, 20-Trioxo-17cx-methyl-4, 5-seco- - 19-nor-pregna - 9, n-dien, XV, in 7, 8 ml wasserfreies Toluol ein.
Nach Kühlen auf etwa 00 C fügt man 0, 4 ml der, wie vorher beschrieben, hergestellten und mit 4 ml Toluol versetzten 1, 48 n Natrium-tert-amylatlösung zu und rührt das Reaktionsgemisch 6 h lang.
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Man führt hierauf 0,04 misssigsäure und 4 ml Toluol ein und extrahiert schliesslich mit Methylenchlorid.
Man sammelt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet und verdampft unter Vakuum zur Trockene.
Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chromatographieren an Magnesiumsilikat und Eluieren mit Methylenchlorid, das 2,5 % Aceton enthält, 318 mg der Verbindung, die man in Isopropyläther unter Erwärmen zum Rückfluss umkristallisiert. Man erhält 230 mg (62, 5 % Ausbeute) 3, 20-Dioxo-17a-me-
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<tb> 9, <SEP> 11-trien,Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 81, <SEP> 24 <SEP> H% <SEP> 8,44
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 81, <SEP> 1 <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP>
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