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Die Erfindung betrifft eine neue Ausführungsform des Verfahrens nach Patent Nr. 252 473.
Das Stammpatent Nr. 252 473 bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 4, 9, 11-Gonatrienderivate der allgemeinen Formel :
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<tb> Natriumacetat <SEP> 0,5 <SEP> g,
<tb> Hydroxylaminhydrochlorid <SEP> 0, <SEP> 22 <SEP> g, <SEP>
<tb> destilliertes
<tb> Wasser <SEP> 2,2 <SEP> ml.
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Man hält den Rückfluss 2 h lang aufrecht, giesst in ein Wasser-Eis-Gemisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, verdampft unter Vakuum zur Trockene und erhält 160 mg rohes 3-Oximido-17ss-hydroxy-13ss-äthylgona-4, 9, 11-trien.
Man löst das Rohprodukt in 3 ml Äthylacetat unter Rückfluss, lässt bei Raumtemperatur 15 h lang stehen, saugt ab, wäscht und trocknet.
Man erhält 70 mg 3-Oximido-17ss-hydroxy-13ss-äthylgona-4, 9, 11-trien, das man direkt für die nächste Stufe der Synthese verwendet.
Stufe B: 3-Oximido-17-oxo-13ss-äthylgona-4,9,11-trien
Man löst 210 mg 3-Oximido-17ss-hydroxy-13ss-äthylgona-4,9,11-trien, welches man nach Stufe A erhalten hat, in 35 ml Toluol. Man setzt 6 ml Cyclohexanon zu und erwärmt unter Rühren und Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss.
Man führt 0, 35 g Aluminiumisopropylat in 28 ml Toluol ein und destilliert langsam etwa 25 ml des Toluols ab.
Man kühlt auf Raumtemperatur, filtriert, wäscht mit Methylalkohol und schliesst eine 2 h dauernde Wasserdampfdestillation an. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und erhält 170 mg Produkt, das man in 2 ml Methylenchlorid löst. Man chromatographiert an einer Kolonne, die 5 g Magnesiumsilikat enthält und eluiert mit Methylenchlorid, das 10 Methylalkohol enthält. Nach Umkristallisieren in Isopropyläther erhält man 113 mg 3-0ximido-17-oxo-13ss-äthylgona-4. 9, 11-trien, welches man direkt für die nächste Stufe der Synthese verwendet.
Stufe C : 3-Oximido-17ss-hydroxy-17α-äthinyl-13ss-äthylgona-4,9,11-trien
Herstellung der Magnesiumverbindung :
Man suspendiert unter Stickstoffatmosphäre 0,6 g Magnesiumspäne in 3u ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und leitet bis zum Verschwinden des Magnesiums Methylbromid ein.
Man kühlt die erhaltene Methylmagnesiumbromidlösung auf etwa 40 C, leitet 3 h lang einen Strom von wasserfreiem Acetylen ein und erhält eine Lösung von Äthinylmagnesiumbromid.
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Kondensation :
Man erwärmt die nach obiger Vorschrift erhaltene Äthinylmagnesiumbromidlösung unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss und setzt langsam 82 mg des nach Stufe B erhaltenen 3-Oximdido-17-oxo- - 13ss-äthylgona-4, 9, 11-triens zu.
Man setzt das Erwärmen zum Rückfluss 2 h lang fort, kühlt dann und fügt langsam 10 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zu.
Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, destilliert unter Vakuum zur Trockene und erhält 99 mg Produkt, das man an Magnesiumsilikat chromatographiert, eluiert dann mit Methylenchlorid, das 10 Methylalkohol enthält und erhält 78 mg 3 - Oximido -17ss -hy-
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ein und erwärmt 1 h lang unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss.
Man kühlt, giesst in Eiswasser, setzt Natriumbikarbonat im Überschuss zu, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität, destilliert unter Vakuum zur Trockene und erhält 65 mg Rohprodukt.
Man löst dieses Produkt in Methylenchlorid, chromatographiert an Magnesiumsilikat, eluiert mit Methylenchlorid und erhält 51 mg Produkt, das man durch Umkristallisieren in Äthylacetat und hierauf in einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan (1 : 1) reinigt. Man erhält dabei 36 mg 3-Oxo-
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17ss-hydroxy-17ct-äthinyl-13ss-äthylgona-4, 9, 11-trienGefunden : 81,8, 7, 8.
UV-Spektrum in Äthylalkohol : \max bei 239 - 240 m #=5920
Inflexionspunkt bei 272 mil = 3450 #max bei 344 m #=29850
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Der Ausgangsstoff, das 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-äthylgona-4,9,11-trien, kann wie folgt hergestellt werden.
Stufe A : 3-Äthylendioxy-17-oxo-13ss-äthylgona-4, 9, 11-trien
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mg 3, 17-Dioxo-13ss-äthylgona-4, 9, 11-trien, F = 1450C [al"= +2020(c 0, 541o, Chloroform) und 262 mg wasserfreie Oxalsäure und 8,7 ml Glycol und 87 ml wasserfreies 1,2-Dichloräthan ein und erwärmt 6 h lang zum Rückfluss. Das kondensierte Dichloräthan wird vor Rückführung in den Kreislauf über Silicagel getrocknet.
Hierauf kühlt man, giesst dann in eine gesättigte, wässerige Natriumbikarbonatlösung und extrahier mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, verdampft zur Trockene und erhält einen Rückstand, den man an 70 g Aluminiumoxyd chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan (1 : 1) eluiert. Dieses Eluat wird zur Trockene eingedampft, und der in Äther angeteigte Rückstand ergibt 1051 mg (Ausbeute 520 3-Äthylendioxy-17-oxo-13ss-äthylgona-4,9,11-trien.
F = 150-1510C.
Diese Verbindung bildet farblose Nadeln, die in Alkohol und Äther wenig löslich und in Benzol und Chloroform löslich sind.
Das IR-Spektrum (Chloroform) zeigt das Vorhandensein von konjugierten Doppelbindungen mit einer Bande bei 6,18 .
UV-Spektrum (Äthylalkohol):
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Stufe B : 3-Äthylendioxy-17ss-hydroxy-13ss-äthylgona-4,9,11-trien Man führt 370 mg 3-Äthylendioxy-17-oxo-13ss-äthylgona-4,9,11-trien in 5, 5 ml wasser freien
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