DE1768569C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo- A-nor-5stra-3(5),9,ll-trienen, Zwischenprodukte dieses Verfahrens sowie 2-Oxo- 17 ß-methallyloxy-A-nor-8stra-3(5),9.11- trien und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo- A-nor-5stra-3(5),9,ll-trienen, Zwischenprodukte dieses Verfahrens sowie 2-Oxo- 17 ß-methallyloxy-A-nor-8stra-3(5),9.11- trien und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE1768569C3 DE1768569A DE1768569A DE1768569C3 DE 1768569 C3 DE1768569 C3 DE 1768569C3 DE 1768569 A DE1768569 A DE 1768569A DE 1768569 A DE1768569 A DE 1768569A DE 1768569 C3 DE1768569 C3 DE 1768569C3
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Description

(VI)
worin R1 die vorstehende Bedeutung besitzt.
7. Die Ketale in 2-Stellung der Verbindungen gemäß Anspruch 16.
8. 2 - Oxo - ! 7// - methallyloxy - A - nor - östra-3(5),9,11-trien.
9. Therapeutische Zusammensetzungen enthaltend 2 - Oxo - \lfi- methallyloxy - A - nor - östra-3(5),9,l l-trien und ein pharmazeutisches Trägermittel.
OCOC, Hs
Zwischenprodukte dieses Verfahrens sowie 2-Oxo-17/<-methallyloxy-A-nor-ösira-3(5),9,l 1-trien und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
In dem deutschen Patent 1668 599 wurde ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse ungesättigter Steroidderivate beschrieben und insbesondereein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-17/i-hydroxy-A-nor-östra-3(5),9,l 1-trienen und deren Estern undÄthern.
Die zu dieser Steroidderivatklasse gehörenden Verbindungen besitzen interessante physiologische Eigenschaften; sie besitzen insbesondere eine beträchtliche anabolische Aktivität.
Das genannte Verfahren bestand im wesentlichen in der Umwandlungeines 2-Chlor-5-oxo-17//-acyloxy-3,5-seco-A-nor-östra-2,9-diens in einen Enolester, in der Einführung der 11,12-Doppelbindung durch Bromierung und Bromwasserstoflabspaltung, dann, nach Hydrolyse des vinylständigen Chlors, in dor Cyclisierung des als Zwischenprodukt gebildeten 2,5-Diuxu-17/i-acyloxy-3,5-seco-A-nor-üstra-9,11 -diens.
Dieses Verfahren besaß jedoch den Nachteil, auf Grund der Bromierung mühsam zu sein und ergab bsi der zum Α-Ring führenden Cyclisierung wenig befriedigende Ausbeuten.
Nachstehend sind bezüglich der Herstellung von 2- Oxo- 17/ί- hydroxy -Λ - noir-östra - 3(5),9,1 I - irien Reaktionsverlauf und Ausbeulen sowohl nach dem erfindungsgemäßen Verfahren als auch nach dem Verfahren der DT-PS 16 68 599 einander gegenübergestellt, wobei die gemäß der Erfindung erzielbare bessere Ausbeute klar ersichtlich ist.
47,5%
(II)
OCOC6H5
70%
(HI)
OCOC6H5
45,3%
COOC2H5 1
OH
71%
(V)
OH
80,5%
(VI)
OH
/V
O (I)
Gesamtausbeutc 11 ♦ 1: 86%
Verfahren gemäß DT-PS 16 68 OCOCH5
78%
OCOCf1H5
OCOQ1H5
(IV)
OCOQ1H5
51,5%
36%
OCOQH5
(Vl)
OCOQH5
(VIl)
OH
(D
37%
Gesamtausbeute II
I: 53,5%
Die Ester in I7-Stellung der Formell sind insbesondere solche, deren Säurercsle sich von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischcn Carbonsäuren oder von aromatischen oder .■> heterocyclischen Carbonsäuren ableiten, beispielsweise von Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäurc, Valeriansäure, Isovalcriansäure, Trimcthylessigsäure, Capronsäure. /i-Trimethylpiopionsäure, önantsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Undecylcnsäurc. Laurinsäure, Myristinsäure, Palmilinsäure. Stearinsäure, ölsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Cyclopentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobulyl- und Cyclohexylcarbonsäure, Cyclopropylmethylcarbonsäurc, Cyclobutylmethylcarbonsäure, Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohexyläthylcarbonsäure, Cyclopenlyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäure, oder -propionsäure. Benzoesäure, Phenoxyalkancarbonsäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäurc, 4-Phenoxybuttersäure, Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Bulylfuran-2-carbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, Nikotinsäuren, /^-Ketocarbonsäuren, beispielsweise Acetylessigsäure, Propionylessigsäure, Butyrylessigsäure, Aminosäuren, wie Diäthylaminoessigsäure. Asparginsäure.
Unter den Äthern der Formel I seien insbesondere Derivate genannt, die in 17-Stellung eine Alkoxymethoxy-, Aralkoxymethoxy-, Tetrahydropyranyloxy- oder Alkcnyloxygruppe aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist in dem beigefügten Schema zusammengefaßt, worin R und R1, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, den Rest einer Esterfunktion oder den Rest einer Ätherfunktion, R2 einen niedrigen Alkylrest, A einen niedrigen Alkylrest, einen niedrigen Alkenylrest oder einen Aralkylrest und B einen niedrigen Alkylrest bedeuten, wobei A und B zusammen einen niedrigen Alkylenrest oder den Äthylenoxyäthylenrest bedeuten. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Enamin der Formel II
Das neue erfindungsgemäße Verfahren macht nicht mehr die vorherige Bildung des 9,1 !-Diensystems -erforderlich und liefert in der Cyclisierungssiufe gute Ausbeuten. Andere Vorteile werden dem Fachmann aus dem Nachstehenden ersichtlich.
Die nach dem neuen erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formell QR
worin R ein Wasserstoffatom den Rest einer Esterfunktion oder den Rest einer Ätherfunktion bedeutet.
(H)
worin R1, A und B die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einem niedrig-Alkyl-y-halogen-/?-aIkoxy-krotonai kondensiert, die sich ergebende Verbindung der Formel III
(III)
COOR2
worin R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen
durch Einwirkung eines alkalischen Agens cyclisierl, die erhaltene Verbindung der Formel IV
OR,
(IV)
COOR2
worin R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen, einer sauren Hydrolyse unterwirft, die sich ergebende Verbindung der Formel V
(V)
COOH
worin R1 die vorstehende Bedeutung besitzt, decarboxyliert, ein dekonjugiertes Dienketon der Formel VI
(VI)
worin R1 die vorstehende Bedeutung besitzt, erhält, letzteres der Einwirkung eines substituierten p-Benzochinons unterwirft und das gewünschte 2-Oxo-A-nor-3(5),9.11-triensteroidderivat isoliert.
Bei einer Variante des vorstehend angegebenen Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer Alkenyloxyfunktion in 17-Stellung läßt man auf eine Verbindung der Formel VI, worin R1 = H ist, nach vorherigem Schutz der Kelofunktion in 2-SteIlung ein Alkenylhalogenid einwirken und führt sodann durch Einwirkung eines substituierten p-Benzochinons das System der drei Doppelbindungen
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Verbindungen der Struktur II, können beispielsweise nach dem Verfahren des französischen Patents 12 71 997 hergestellt werden.
Unter diesen Verbindungen verwendet man vorteilhaft 5 - Pyrrolidyl -17/3- benzoyloxy - des -A- östra-5(10),9(ll)-dien, jedoch versteht sich, daß man Verbindungen der Formel II verwenden kann, die jede andere Estergruppe in 17-Stellung oder ein anderes Enamin in 5-Stellung aufweisen. So kann man beispielsweise das erfindungsgemäße Verfahren, ausgehend von einer der folgenden Verbindungen, durchführen:
5- Pyrrolidyl-17/?-acetoxy-des-A-östra-
5(10),9(ll)-dicn,
5-Pyrrolidyl-l 7/}-phenylacetoxy-des-A-östra-
5(10),9(ll)-dien,
S-Pipcridinyl-^/i-aecloxy-dcs-A-öslra-5(IO),9(ll)-dien,
i-Morpholinyl-n/i-acetoxy-des-A-östra-5(l()),9(ll)-dien etc.
Als nicdrig-Alkyl-j'-halogen-^-alkoxykrolonat kann man beispielsweise Äthyl-)-~brom-//-äthoxykrotonat verwenden.
Man kondensiert diese Verbindung mit dem Ausgangsenamin der Formel Il in Anwesenheit eines Alkalijodids, beispielsweise Kaliumiodid, wobei man in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem niedrigen Dialkyiformamid, wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorlriamid, unter leichtem Kühlen arbeitet.
Als alkalisches Agens zur Cyclisierung der Verbindung 111 verwendet man vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie beispielsweise Kalium-terl.-bulylat oder auch ein Alkalihydrid oder -amid. Die Umsetzung wird bequem in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Benzol oder Toluol durchgeführt, wobei man bei Raumtemperatur oder nahe Raumtemperatur arbeitet.
Zur Durchführung der Hydrolyse der Verbindung IV setzt man eine starke anorganische Säure, wie beispielsweise Schwefel- oder Chlorwasserstoffsäure ein, und man arbeitet in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, wie einer Wasser/Dioxan-Mischung.
Bei der Hydrolyse des Esters der Carboxylfunktion in 3-Stellung vollzieht sich im allgemeinen je nach Art der anderen in I7-Stellung vorhandenen Esterfunktion eine teilweise oder totale Hydrolyse. Man kann also entweder die beiden Produkte trennen, um die Synthese bei jedem dieser Produkte isoliert fortzuführen, oder man kann auch ihre Mischung der Decarboxylierung unterwerfen, dann das resultierende Produkt verestern, um eine einzige Verbindung der Formel VI, in der R, die Ausgangsacylgruppe bedeutet, zu erhalten.
Die Decarboxylierung der Verbindung V, die unter Umklappen der Doppelbindungen in den 5(10),9(I I)-Stellungen erfolgt, kann durch einfaches Erhitzen erzielt werden. Man arbeitet vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel von erhöhtem Siedepunkt, wie Chinolin. Vorteilhaft führt man die Reaktion in Anwesenheit eines Agens durch, das die Decarboxylierung beschleunigt, beispielsweise Kupieicnrr.nit (dabei sind unter Chromiten Verbindungen der Formel Cr2O3 · ηM2O zu verstehen).
so Das System der drei Doppelbindungen 3(5),9(1O), 11(12) wird mit Hilfe eines Benzochinone eingeführt, wie beispielsweise ZS-Dichlor-S.o-dicyano-p-benzochinon, 2,3 - Dibrom - 5,6 - dicyano - ρ - benzochinon, 2,3,5,6 - Tetrachlor - ρ - benzochinon, 2,3 - Dicyan o-5-chlor-p-benzochinon, 2,3-Dicyano-p-benzochinon etc.
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Essigsäureäthyl- oder -propylester durchgeführt. Man führt sie bei mäßiger Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durch.
Die Erfindung wird erläutert durch die Beschreibung der Herstellung zweier Derivate der Klasse der A-Nortrienolone der Formel I, d. h. des Benzoesäureesters und des Methallyläthers. Diese beiden Verbindungen besitzen besonders bemerkenswerte anabolische Eigenschaften.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne ihre Anwendung zu beschränken.
Beispiel I
Herstellung von 2-Oxo-l7/^hydroxy-A-nor-östra-3(5),9,l l-trien (I mit R = H) und seines Benzoats
(ImItR = COC6H5), ausgehend von 5-Pyrrolidyll7/i-benzoyloxy-des-A-östra-5(IO),9(l l)-dien
(II mit R1 = COC6H5 undA + B = CH2CH2CH2CH2)
Stufe A
Kondensation des Enamins Il mit
Äthyl-)'-brom-//-äthoxykrotonat
Zu 647 ecm einer Lösung von Kaliumjodid in Dimethylformamid (15,5 g/l) fügt man 215 ecm Dimethylformamid, führt dann langsam unter Stickstoffatmosphäre 214 g S-Pyrrolidyl-n^-benzoyloxy-des-A-östra-5(IO),9(ll)-dien (11 mit R1 = COC6H5 und A + B = CH2CH2CH2CH2), eine in dem französischen Patent 12 71997 beschriebenen Verbindung, ein. Man kühlt die Suspension auf etwa +2"C, fügt dann in 15 Minuten 124 ecm Äthyl-y-brom-//-äthoxykrotonat (Beilstein III, 2. Ergänzungswerk, Seite 255) zu. Die Mischung wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, dann gibt man 215 ecm Wasser zu und erhitzt 1 Stunde bei 90 bis KX) C. Nach Abkühlen fügt man 215 ecm Essigsäure zu, rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur, gießt in Wasser und extrahiert mit einer Isopropyläther/Äthyläther-Mischung (1 : 1). Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert und man erhält 121 g (das sind 47,5%) 2,5-Dioxo-3 - äthoxycarbonyl - 3,5 - seco -17/i- benzoyloxy - A - noröstra-9-en (III mit R1 = COC6H5 und R2 = C2H5), F. 80"C, das als solches in der folgenden Synthese zu verwenden ist.
Zur Analyse wird das Produkt nacheinander aus warmem Äthanol, Cyclohexan und Hexan umkristallisiert, und man erhält eine bei 82"C schmelzende Probe. In Chloroform, Äthanol, Aceton, Benzol lösliches, in n-Heptan sehr wenig lösliches Produkt.
Analyse für C27H32O6 = 452,53:
Berechnet ... C 71,65, H 7,15%;
gefunden .... C 71,5, H 7,1%.
UV-Spektrum (in Äthanol):
Max. 236-237 m^ Ej^. = 518.
Infl. 247-248 m^ Ej* = 399,
Infl. 278-279m^ EJ* = 31,
I nfl. 297-298 Γημ, Ej* = 9.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
Cyclisierung
Man führt 125 g !,S-DioxoO-äthoxycarbonyl-3,5 - seco -1Tft - benzoyloxy - A - nor - östra - 9 - en in 1250 ecm wasserfreies Benzol ein, fügt 7,7 g Kaliumtert.-butylat zu und rührt die so gebildete Mischung 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre. Man säuert das Milieu durch Zugabe von Essigsäure an, gießt in Wasser, dekantiert, trocknet und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus einer Äthanol/ Benzol-Mischung (10:1) umkristallisiert und liefert 84 g (das sind 70%) 2-Oxo-3-äthoxycarbonyl-l 7/f-benzoyloxy-A-nor-östra-3(5),9-dien(IVmitR, = COC11H5 und R2 = C2H5), F. 214,5 C, das als solches in der folgenden Synthese zu verwenden ist.
Zur Analyse kristallisiert man aus Äthanol um und erhält eine bei 217,5 C schmelzende Probe. Es ist ein in Benzol lösliches und in der Wärme in Äthanol und Essigsäureäthylester lösliches Produkt.
AnalyseriirC,7H30O5 = 434,51:
Berechnet ... C 74,63, H 6,96%;
gefunden .... C 74,8, H 7,0%.
UV-Spektrum (in Äthanol):
;.mu, 230 mm E-* =513,
3l I ma.
= 5XS.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der I.ilcralur nicht beschrieben.
St ufe C
Saure Hydrolyse
Man löst 84 g 2-Oxo-3-äthoxycarbonyl-17//-ben/oyloxy-A-nor-östra-3(5),9-dien in 1,751 Dioxan, fügt 0,85 I Wasser undO,85 1 Chlorwasserstoffsäure((/: 1,18) zu, rührt und bringt zum Rückfluß. Man hält
2 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, impft zur Kristallisation durch Zugabe einiger Kristalle von 2-Oxo-3-carboxyl7/f-benzoyloxy-A-nor-östra-3(5),9-dien (V mit R1 = COC6H5), erhalten in einem Parallelversuch, an, fügt dann Wasser zu, läßt I Stunde bei etwa O1C stehen, filtriert und trocknet. Man erhält 41,8 g Produkt, F. 200'C, das als solches in der weiteren Synthese zu verwenden ist. Die Mutterlaugen von V (R1 = COC6H5) und die Wasch wasser werden mit Methylenchlorid extrahiert, das man mit Wasser, dann mit einer Natriumbicarbonatlösung wäscht. Durch Ansäuern der alkalischen Phase erhält man nach Extrahieren mit Methylenchlorid 26,5 g 2-Oxo-
3 - carboxy -1 Iß - hydroxy - A - nor - östra - 3(5),9 - dien (V mit R1 = H), F. 160C und 200 C.
Zur Analyse reinigt man die beiden vorstehend erhaltenen Produkte auf folgende Weise:
a) Das 2-Oxo-3-carboxy-l7/'i-benzoyloxy-A-poröstra-3(5),9-dien (V mit R1 = COC6H5)
300 mg Produkt vom F. 195 bis 2(X) C werden aus einer Äthanol/Benzol-Mischung (2:1) umkristallisiert, man kühlt mit Eis, filtriert und erhält 146 mg Produkt, F. 216 C, die man ein zweites Mal aus derselben Mischung umkristallisiert, um 119 mg Produkt, F. 218°C, zu erhallen, [VJi? = +81,5 (c =0,5%, Chloroform).
Analyse für C25H26O5 = 406,45:
Berechnet ... C 73,87, H 6,45%;
gefunden .... C 74,0, H 6,8%.
UV-Spektrum (in Äthanol): = 529, £353+1.87'
X1 Ej* = 539. £316-2.57'
K pi* Zirkulardichroismus (in Dioxan) £280-2.52'
„ax 230 mn, I £233+13.10-
nax 314 ΓΠμ, 1
I
I
NMR-Spektrum (60 MHz):
Me 18 66Hz,
H17 gegen 290 Hz,
Protonen des Benzoats gegen 446
CH2 in 1-Stellung gegen 189 Hz,
COOH 706 Hz.
48.111/,
317 -318
!%„ = 683.
UV-Spektrum (in Äthanol):
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
b) Das 2-Oxo-3-carboxy-17//-hydroxy-A-noröstra-3(5),9-dien (V mit R1 = H)
Man löst 870 mg Produkt vom F. 160 2(H) C in Aceton, bringt zum Rückfluß, kühlt ab und erhäl! 445 mg Produkt, F. 161 - 204"C.
Eine zweite Umkristallisation liefert 235 mg Produkt, F. 204'C, Hi" - -5,2 (c = 0,5%, Chloroform). In Aceton und Äthanol lösliches Produkt.
Analyse Tür C18H22O4 = 302,36:
Berechnet ... C 71,49, H 7,34%;
gefunden .... C 71,2, H 7,4%.
UV-Spektrum (in Äthanol):
/,_229ηΐμ, E- = 307,
Zirkulardichroismus (in Äthanol):
'e227 ;-7.12·
NMR-Spektrum (60 MHz):
Me 18 55,5Hz,
CH2 in 1-Stellum> gegen 190,0 Hz,
H17 225,0 Hz,
COOH nicht sichtbar.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D
Decarboxylierung
a) des 2-Oxo-3-carboxy-l7//-ben/oyloxy-A-noröstra-3(5),9-diens (V mit R1 = COC11H5)
Man löst 6,62 g 2-Oxo-3-carboxy-l7//-bcnzoyloxy-A-nor-östra-3(5),9-dien (V mit R1 = COC11H5) in 44 ecm wasserfreiem, unter Stickstoffatmosphäre gebrachtem Chinolin, fügt 0,44 g Kupferchromit zu und erhitzt die Reaktionsmischung bei etwa 130 bis I35"C. Man hält diese Temperatur 1J2 Stunde bei, kühlt ab und nimmt mit Methylenchlorid und Wasser auf. Man dekantiert die organische Phase, die man mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser wäscht, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Passieren über Magnesiumsilikat und Eluieren mit Methylenchlorid gereinigt. Das erhaltene Produkt wird in warmem Äthyläther angeteigt und liefert 3,67 g (das ist 62%) 2-Oxo-17/i-benzoyloxy-A-nor-östra-5(IO),9(l l)-dien (VI mit R1 = COC11H5), F. 173—I76°C. Es ist ein in Chloroform, Äthanol und Benzol lösliches, in Äthyläther sehr wenig lösliches Produkt.
Ain/, 272 πΐμ,
/m(1I280mK,
λιη[ι 292 ΐημ.
/in/, 335 mix,
E|* =782,
E|*„ = 385,
Ei*m = 73,
E^ = 65,
E|*. =43,
Ei* = 14.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
b) des 2-Oxo-3-carboxy-l7/(-hydroxy-A-noröstra-3(5),9-diens (V mit R1 =- H)
Man löst 29,3 g 2-Oxo-3-earboxy-I7f/-hydroxy-A-nor-östra-3(5),9-dien (V mit R, = H) in 190 ecm wasserfreiem Chinolin, fügt 1,9 g Kupferchromit zu und erhitzt die gebildete Mischung '/2 Stunde unter Slickstoffatmosphäre bei 130— 135'C. Man läßt abkühlen, kühlt mit Eis, Fügt Wasser, dann Methyler.-chlorid zu, trennt die organische Phase durch Dekantieren, wäscht sie mit 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Durchleiten durch eine Magnesiumsilikatsäule und Eluieren mit Methylenchlorid gereinigt, man erhalt 17.3 g kristallisiertes Produkt, F. etwa 140 C. das im wesentlichen aus 2 - Oxo - MfI - hydroxy - A - nor - östra-5(l()),9(l D-dien (VI mit R1 = H) besteht.
LJV-Spektrum (in Äthanol):
gegen 227 228
= 503,
/m,1JCbei 236 ηΐμ, E|* = 580,
t.max bei 242 m μ, E^n, = 601.
/in/, gegen 250 ηΐμ, E[^n, = 424,
/.„,,, bei 286 287 m^ E!°"„ = 92.
in Π
gegen 311 ηΐμ. E]^, = 44.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E
Einführung des Systems der drei Doppelbindungen
a) Im Falle des 2-Oxo-17//-benzoyloxy-A-noröstra-5(10),9(ll)-diens
Man führt 125 mg 2-Oxo-17/-i-benzoyloxy-A-noröstra-5(10),9(ll)-dien in 2,5 ecm Dioxan ein, fügt 132 mg 2,3-DichIor-5,6-dicyano-p-benzochinon zu und rührt die gebildete unter Stickstoffatmosphäre gebrachte Mischung 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert, fügt zu dem Filtrat 5 ecm Benzol, wäscht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, die eine geringe Menge Natriumhyposulfit enthält, dann mit Wasser. Man trocknet, dampft im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxyd. Man erhält 35 mg (das sind 28%) 2-Oxo-l 7/i-benzoyl-
fij oxy-A-nor-östra-3(5),9(ll)-trien, F. 155°C. Das Produkt fallt in Form hellgelber Kristalle an, die in Äthanol und Chloroform löslich, in Petroläther unlöslich sind.
UV-Spektrum (in Äthanol):
/m„232m,x, E1 1I = 520,
/.„„262 mix, EJl= 158,
■W 274 πΐμ, EJ^n, = 177,
?.infl 283 πΐμ. Ei* = 195, ■
X^x 329 mix, El* =696.
Das Produkt ist mit einer Probe aus einer anderen Synthese identisch.
b) Im Falle des 2-Oxo-17ß-hydroxy-A-noröstra-5(I0),9(l Indiens
Man löst 8 g des in Stufe D, b erhaltenen Produkts in 80 ecm wasserfreiem Dioxan, fügt 7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon zu und rührt die unter is Stickstoffatmosphäre gebrachte Reaktionsmischung 3 Stunden 45 Minuten bei einer Temperatur von 10 bis 120C. Man filtriert, fügt zu dem Filtrat 400 ecm Benzol, wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, die eine geringe Menge Natriumhydrogensulfil enthält, dann mit Wasser. Man trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 6,4 g Produkt, das hauptsächlich aus 2-Oxo-17/J-hydroxy-A-nor-östra-3(5),9,l 1-trien (I mit R = H) besteht.
Das Produkt ist mit einer Probe aus einer anderen Synthese identisch.
Beispiel 2
überführung des 2-Oxo-3-äthoxycarbonyl- w
l7ß-benzoyloxy-A-nor-östra-3(5),9-diens
ausschließlich in das Benzoat des 2-Oxo-17/Miydroxy-A-nor-östra-5(10),9(l1)-diens
Anstatt die Mischung von 2-Oxo-3-carboxy-17/Miydroxy-A-nor-östra-3(5),9-dien und seinem Benzoat zu trennen, kann man sie der Decarboxylierung und anschließenden Veresterung des vorhandenen Alkohols unterwerfen, um das 2-Oxo-17/7-benzoyloxy-A-noröstra-5(I0),9(l l)-dien zu erhalten.
Man verfährt wie folgt:
Man löst 84 g 2-Oxo-3-äthoxycarbonyl-17/f-benzoyloxy-A-nor-östra-3(5),9-dien in 1,751 Dioxan, fügt 0,851 Wasser und 0,851 Chlorwasserstoffsäure (d: 1,18) zu, rührt und bringt zum Rückfluß. Man hält 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und verdünnt mit Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Man säuert die alkalische Phase durch Zugabe von verdünnter Essigsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand besteht aus einer Mischung von 2-Oxo-3-carboxy-17/9-hydroxy-A-nor-östra-3(5),9-dien und dem entsprechenden Benzoat.
Die Decarboxylierung wird durchgeführt auf analoge Weise zu der des Beispiels 1, Stufe D, und liefert 65 g der Mischung von i-Oxo-17/J-hydroxy-A-noröstra-5(10),9(l l)-dien und des entsprechenden Benzoats.
Man löst dieses Produkt in 300 ecm wasserfreiem, unter Stickstoffatmosphäre gebrachtem Benzol, fügt 100 ecm Pyridin zu. kühlt dann auf 00C und führt 65 ecm Benzoylchlorid ein. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden unter Kühlung gerührt. Man fugt sodann Wasser zu und rührt 2 Stunden. Die organische Phase wird dann dekantiert, man wäscht sie mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurc, mit Wasser, mit
einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Man trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand kristallisiert aus Äther und liefert 45 g 2-Oxo-17/j-benzoyloxy-A-nor-östra-5(10).9(l l)-dien, das mit dem oben beschriebenen Produkt identisch ist.
Beispiel 3
Herstellung von 2-Oxo-17/(-acetoxy-A-nor-
östra-3(5),9,l 1-trien (I mit R = COCH3),
ausgehend von dem entsprechenden freien Alkohol
Man führt 8,1 g rohes, gemäß Beispiel 1 erhaltenes 2-Oxo-17/f-hydroxy-A-nor-östra-3(5),9,M-lrien in 80 ecm wasserfreies Pyridin ein, fügt 32 ecm Essigsäureanhydrid zu und rührt 3 Stunden 45 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt sodann auf eine Wasser/ Eis-Mischung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure, dann mil Wasser gewaschen. Man frocknef und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel in einer Benzol/Essigsäurcäthylesier-Mischung (7 :3) gereinigt. Man erhält 2,1 g 2-Oxo-17/f-acetoxy-A-nor-östra-3(5),9,11-trien, F 149 bis 1500C, das mit einer Produktprobe aus einer anderen Synthese identisch ist.
Beispiel 4
Herstellung von 2-Oxo-17/ί-methallyIoxy-A-noröstra-3(5),9,l 1-trien
I mit R = CH,— C
CH,
CH,
ausgehend von 2-Oxo-l7/i-hydroxy-A-noröstra-5(10),9(l l)-dien (Vl mit R1 = H)
Stufe A
Schutz der Ketofunktion in 2-Stellung durch
Bildung des Äthylenketals
Man führt 6,1g 2-Oxo-17/J-hydroxy-A-nor-östra-5(10),9(ll)-dien in 305 ecm Chloroform ein, fügt 30,5 ecm Äthylenglykol und 1,22 g Pyridinhydrochlorid zu und erhitzt 7 Stunden unter Rückfluß, wobei man regelmäßig 1,20 g Pyridinhydrochlorid viermal während des Erwärmens zugibt. Nach Abkühlen gießt man in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft
'•ο im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand liefert nach Chromatographieren über Silicagel 2,17 g (das sind 30%) 2-Äthylendioxy-17/^hydroxy-A-nor-östra-5(10),9(ll)-dien, F. 166°C, [<*]?? = +173°(r = 0,5%, Chloroform).
Analyse für C19H2nO3 = 302,40:
Berechnet
gefunden .
C 75,46. H 8,67%
C 75.6, H 8.8%.
UV-Spektrum (in Äthanol):
/.„„ 228 πΐμ, EJl = 487,
/max235mm EJl = 668,
/.„,„243 mm EU = 731, ,
/.raojt 251—252 mm Eil = 475.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B ,o
Veretherung der Alkoholfunktion in 17-Stellung
Man führt 3 g 2-ÄthyIendioxy-17/Miydroxy-A-noröstra-5(10),9(l l)-dien in 30ecm wasserfreies Tetrahydrofuran ein, fügt 1,2 g 50% Natriumhydrid in Paraffinöl zu und bringt die gebildete Suspension 30 Minuten unter Rückfluß, wobei man unter Stick stoffatmosphäre arbeitet. Man fügt sodann 10 ecm Methallylchlorid zu und hält das Erwärmen unter Rückfluß 5 Stunden bei. Nach Abkühlen gießt man in mil Natriumbicarbonat gesättigtes Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert und mit einer Äther/Petroläther-Mischung (1:1) eluiert. Man erhält 2,8g (das sind 79%) 2 - Äthylendioxy -17/?- methallyloxy - A - noröstra-5(10),9(ll)-dien. Es ist ein blaßgelbes Produkt, das gegen 50" C schmilzt und in Chloroform löslich ist. Das Infrarotspektrum in Chloroform bestätigt -,o die Abwesenheit der Hydroxylgruppe und die Anwesenheit von Banden bei 1654 cm"1 und 904 cm"1, die der Allylgruppe zuzuschreiben sind. Das Produkt ist ohne weitere Reinigung für die weitere Synthese zu verwenden. vs
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
Spaltung des Ketals
Man fiihrt 2,8 g 2-Äthylendioxy-17//-methallyloxy-A-nor-östra-5(10),9(ll)-dien in 120 ecm Essigsäure, die 25% Wasser enthält, ein und rührt die Reaktionsmischung 6 Stunden bei Raumtemperatur.
Man gießt in Wasser und extrahiert mit Methylcnchlorid, man wäscht die Extrakte mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 2,46 g 2-Oxo-17/J-methallyloxy-A-noröstra-5(lO),9(ll)-dien, das man als solches in der weiteren Synthese verwendet. Es ist ein festes amorphes in Chloroform lösliches Produkt.
IR-Spektrum:
Keton bei 1747 cm"1,
C = CH2-Gm ppe 1654 cm"1,904 cm"1.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. (,0
Stufe D
Einführung des Systems der drei Doppelbindungen
Man führt 2,4 g 2-Oxo-17/ί-methallyloxy-A-noröstra-5(10),9(l l)-dien in 24 ecm Dioxan ein. fügt 2.1 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon zu und rührt die unter Siickstoffatmosphäre gebrachte Reaktionsmischung 5 Stunden bei einer Temperatur von +10' bis +12"C. Man filtriert, wäscht den unlöslichen Teil mit Benzol, vereinigt die Benzollösungen mit dem Filtrat und wäscht mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, die eine geringe Menge Natriumhyposulfit enthält, dann mit Wasser. Man trocknet, dampft im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Silicagel. Man eluiert mit Äther, der 33% Petroläther enthält. Das erhaltene Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und über eine Magnesiumsilikatsäule geleitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Isopropyläther 656 mg (das sind 27%) 2-Oxo-17/i-methallyloxy - A - nor - östra - 3(5),9,11 - trien, F. 86"C, [a]f = -66,6° (Chloroform). Das Produkt fällt in Form gelber Kristalle an, die in Chloroform und Äthanol löslich sind.
Analyse für C21H26O2 = 310,42:
Berechnet ... C 81,24, H 8,44%;
gefunden .... C 81,1, H 8,7%.
UV-Spektrum (in Äthanol):
/mox 239-240 ίαμ, EU = 244,
>.infl 246 ιημ, E1 1 \ = 225,
>.max 262 EJl 159
/max
262 mm EJl= 159,
275mm EH= 174,
= 872.
Zirkulardichroismus (in Äinanol):
'ε
M +2.90» 'ε312πιμ -h.16' ^i 28OmM -2.53' c 225 ιημ +3.09·
NMR-Spcktrum (1·,, = 60 MHz):
— Mc 18 61,5Hz,
-CHj-C= 108—109Hz,
-CH2 in !-Stellung 180,5 Hz,
-OCH2-C= 239,5Hz,
C = CH2 296-302 Hz,
Hj 358,5 Hz,
H11H12 362—372—386,3—396 Hz.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 5
Herstellung von 2-Äthylendioxy-!7/i-hydroxy-
A-nor-östra-5(10),9(l l)-dien, ausgehend von
2-Oxo-17/i-benzoyloxy-A-nor-östra-5(l0),9(ll)-dien
Stufe A
Bildung des Äthylenketals in 2-Stellung
Man löst 396mg 2-Oxo-l7/i-bcnzoyloxy-A-noröstra-5(l()),9(ll)-dicn in 20ecm Chloroform, fügt 2 ecm Äthylcnglykol und 40 mg wasserfreies Pyridinhydrochlorid zu und erhitzt die so gebildete Mischung
unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß, wobei man dafür Sorge trägt, daß das rückfließende Lösungsmittel getrocknet wird. Nach der zweiten, vierten und sechsten Stunde fugt man jeweils 40 mg Pyridinhydrochlorid zu, dann wird Jas Erhitzen unter Rühren noch I8V2 Stunden fortgesetzt.
Nach Abkühlen gießt man in eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung, dekantiert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, reinigt durch Passieren über eine Magnesiumsilikatsäule und erhält nach Umkristallisieren aus Äthyläther 300 mg (das sind 67%) farbloser Kristalle, F. 142"C, von 2-Äthylendioxy-17/i-benzoyloxy-A-noröstra-5(10),9(ll)-dien. In Chloroform und Äthanol lösliches Produkt.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
Verseifung des Benzoats in I7-Stellung
Man führt 5,2 g 2-Äthylendioxy-17/i-benzoyloxy-A-nor-östra-5(10),9(ll)-dien, F. 142'C, in 104ccm Methanol und 5,2 ecm Kaliumcarbonat ein.
Die gebildete Suspension wird während 30 Minuten zum Rückfluß gebracht; man kühlt ab, gießt in Wasser und extrahiert in Essigsäureäthylester. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand, aufgelöst in Methylenchlorid, wird über eine Magnesiumsilikatsäule geleitet. Man erhält 3,6 g (das sind 93%) 2-Äthylendioxy-17/f-hydroxy-A-nor-östra-5(10),9(l I)-dien, F. = 164"C. Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Isopropyläther um (Ausbeute beim Umkristallisieren 65%) und erhält eine Probe vom F. 166°C, die mit dem Produkt des Beispiels 4 identisch ist.
Wie oben angegeben, besitzt 2-Oxo-17/i-methallyloxy-A-nor-östra-3(5),9(ll)-trien interessante pharmakologische Eigenschaften. Es besitzt insbesondere eine bedeutende anabolische und androgene Aktivität.
Es kann verwendet werden zur Behandlung von
Störungen des Proteinstoffwechsels, Asthenie, Magersucht, osteoporosis, Andropause, Seneszenz, Verzögerungen der Konsolidation von Frakturen, Stoffwechselstörungen bei längeren Corticotherapien, adiposogenitalem Syndrom, funktioneilen Meno-metrorrhegien, Fibromen, Endometriose, als zusätzliche Behandlung von Brustkrebs und als Vernarbungsmittel bei der Behandlung von Krampfadergeschwüren.
Das 2 - Oxo - 1 Iff - methallyloxy - A - nor - östra-3(5),9,11-trien wird vorzugsweise auf buccalem Weg verwendet. Es kann ebenfalls auf perlingualem Weg, parenteralem Weg oder lokalem Weg in topischer Applikation auf die Haut und die Schleimhäute oder auf rektalem Weg verwendet werden. Es kann vorliegen in Form von trinkbaren oder injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Dragees, Sublingualtabletten, Suppositorien, Kapseln, Salben, Cremes und topischen Pudern in Pulverform.
Die Dosis staffelt sich zwischen 0,5 mg und 20 mg pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und der therapeutischen Indikation.
Die pharmazeutischen Formen, wie trinkbar oder injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Dragees, Sublingualtabletten, Suppositorien, Kapseln, Salben, Cremes und topische Puder in Pulverform werden nach den üblichen Verfahren hergestellt.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (6)

Patentansprüche:
1. Neues Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Steroidderivaten mit modifiziertem A-Ring der Formel I
(D
worin R ein Wasserstoffatom, den Rest einer Esterfunktion oder den Rest einer Ätherfunktion bedeuiet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Enamin der Formel II
(ID
.1"
worin R1 ein Wasserstoffatom, den Rest einer Esterfunktion oder den Rest einer Ätherfunktion, A einen niedrigen Alkylrest, einen niedrigen Alkenylrest oder einen Aralkylrest, B einen niedrigen Alkylrest bedeuten, wobei A und B zusammen einen niedrigen Alkylenrest oder den Äthylenoxyäthylenrest bedeuten, mit einem niedrig-Alkyl-)'-halogen-/f-alkoxykrotonat kondensiert, die sich ergebende Verbindung der Formel III
(III)
COOR2
worin R1 die vorstehende Bedeutung besitzt und R2 einen niedrig-Alkylrest bedeutet, durch Einwirkung eines alkalischen Agens cyclisiert, die erhaltene Verbindung der Formel IV
(IV)
sitzen, einer sauren Hydrolyse unterwirft, die sich ergebende Verbindung der Formel V
COOH
worin R1 die vorstehende Bedeutung besitzt, decarboxyliert, ein dekonjugiertes Dienketon der Formel VI
(VI)
worin R1 die vorstehende Bedeutung besitzt, erhält, letzteres der Einwirkung eines substituierten p-Benzochinons unterwirft und das gewünschte 2-Oxo-A-nor-3(5),9,l I-trien-steroidderivat isoliert.
2. Variante des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer Alkenyloxyfunktion in I7-Stellung auf eine Verbindung der Formel VI, worin R, = H ist, nach vorherigem Schutz der Ketofunktion in 2-Stellung, ein Alkenylhalogenid einwirken läßt und sodann durch Einwirkung eines substituierten p-Benzochinons das System der drei Doppelbindungen 3(5),9(l()),l 1(12) einfuhrt.
3. Verbindungen der Formel III
(III)
worin R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen.
4. Verbindungen der Formel IV
(IV)
COOR,
COOR,
worin R1 und Ii2 die vorstehende Bedeutung beworin R1 und R2 die vorstehende Bedeutung be- sitzen.
5. Verbindungen der Formel V
OR1 Erfindungsgemäßes Verfahren
(V)
COOH
worin R1 die vorstehende Bedeutung besitzt.
6. Verbindungen der Formel VI
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