DE1768569A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Steroidderivaten mit modifiziertem A-Ring - Google Patents

Neues Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Steroidderivaten mit modifiziertem A-Ring

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DE1768569A1 DE19681768569 DE1768569A DE1768569A1 DE 1768569 A1 DE1768569 A1 DE 1768569A1 DE 19681768569 DE19681768569 DE 19681768569 DE 1768569 A DE1768569 A DE 1768569A DE 1768569 A1 DE1768569 A1 DE 1768569A1
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Dr. F. Zumateln sen. - Dr. E. Aosrnann I 7 D ο b b α Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phye. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln jun. PATENTANWÄLTE TCLEFON: 8AMMEL-NR. 22 SS 41
TELEX B29970
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ΡΟβΤβΟΗΕΟΚΚΟΝΤΟ: MClNCHEN 91180
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8 MÖNCHEN S,
BRXUHAU83TRAS8E 4/IiI
P 17 68 569.7-42 9Q/Ro
U T84
Neue vollständige Anmeldunasunterlagen
ROUSSEL-UCLAF, Paria, Frankreich
mSS SiZXZZi ESS—
Neues Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Steroid-
derivaten mit modifiziertem A--Ring
Die vorliegende Erfindung betrifft ein ποαεα 7erfahr3'i zur Herotellung von un^ei?ättigten Steroiclderlvatsn mit modifiziertem A-Ring-,
In dem deutschen Patent <■ ,.. .»-. (Patentanmeldung P 16 6ß 599.7 ) wurds oin Verfahren zur Ii^ruteilung einer neuen Κΐβββο un^osättlüfter Steroidderivate beschrieben und insbesondere ein Verfahren zur Herοteilung von 2-QKO-IiB" hydroxy-A-nor-öötra -3(5)f9,11-trienan und deren Estern und K them ο
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Die tu dieser neuen Steroidaerivatklasst gehörenden Verbindungen besitzen Interessent« physiologische Eigenschaften; sie besitzen insbesondere eine beträchtliche anabolieche Akt ivität ·
Das genannte Verfahren bestand ie wesentlichen in der Umwandlung eines 2-Cülor~5-oKo-17ß-aoyloxy-3t5-3eco-A-nor-örtra~ 2,9-dien« in einen Enolester, in der Sinführung der 11,12-Doppelbindung durch Broalerung und Brotnwasetrstoffobapaltung, dann, nach Hydrolyse des vinylständigen Chlors, in der Cyclisierung des als Zwischenprodukt gebildeten 2,5-Dioxo-17ß-aoyloxy-5» 5-8eco-A-nor~östra-9,11-dieni«.
Dieaea Verfahren beaana jedooh den Nachteil» auf öriincl der Bromierurg eüheani eu sein und ergab bei der zute A-King führenden Ciyclisicruiig wenig bofrJ^lügende
neue erfiridungo^eaiiBse Terfahren macht nicht mehr di·5 vorherige Bildung des 9» H-Diennyetecic srforderlioh und lin /ert in der Cyciinierungoötufo gutR Ausb«uten« Andere Vorteile werden des Puchm&nn auB dam Rauhetehmden eroic
Din nach dem neuen erf Inc! ungßpenüssen Verfahren erhnltenen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel It
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1768563 - 3 -
worin K tin Waeoeretoffato« den Beat einer Eatcrftinfction oder den Rest einer Xtherftinktion bedeutet, *
Die Ester ta 17~StG3.lunf der Forael I Bind tns'oeecndere deren Söurcri-ste sich von gesättigten oder ungesättigten £»li phatißchen oder cycloaliplnatiechen Carbonßiiurcn oder von nro ©«tischen oder heterocyclischen Cftrlx-neaurcn «blci1cn„ "J;ni· flpieleweiEe von ABciisensäurai. FanipnUyre, Fropionaüurr, Suit eäur«5, iBObuitPraSlure, Va3erisnnfiurt'v Xsovalcriansäure, 7rJ·· ncthylessiifnUurfif Cßpronrtflure» ß~Trln;<?thylpr»pionoüurc, Onan efiure, Capr^lsäureP rülar^nsäiirc, CeprlniJäure, OndecylenöUure, l*urinaßur€t MyrästJi^eiiart , Stcar5nsSure( (llsiiurp.. Maleineßurce Fmnar»Harff Apfeljeüurt1, MnlonaHurc, Ber;<n\ cinaHurt?, Weinnnurc, Cyolcprniyl-, Cycl'J-propyl", CyoloH«ty!- und C.vjlohexyl ''ffrlionfätircif Qyclorropjl nscibylcerVoj'üiäMre,. Cjclotutylncthylcarlcnnihu·«?, Oycloi'f-:ntjl fiDiy] carVanu-iu*; nyo.3o!n:xyJ8tl:yJ oorl( JÜurc , Cycloponlj 1 ,
1 C 3 b ί: ■ > ■■;·?/;
BAD ORIGINAL
Oyolohexyl- oder Phenylessigsäure, oder -propionsäure» Benzoesäure, Phenoxyalkancarbonaäuren, wie Phenoxyeeeigaäure, p-Chlorphenoxyessigeäure, 2,4-Dieblorphenoxyessigsäure, 4-terto-Butylphenoxyessigsäure, ^Phenoxy propionsäure, 4-Pbenoxybuttersäurc, Furon-^-earbonsäurs, 5-tort*-Buty1-furan-2-carboneäurec 5 ~Br om fu ran-2~ carbonsäure, Hikotinsäuren» ß-Ketocarbonaäurenj beispielsweise Acetylessigsäure, PropionyleeBigsäure, Butyrylesaigoäure, Aminosäuren, wie DiäthylaminoesBigaäure, Asparginsäure.
Unter den Äthera der Formel I aeien inabeaondere Derivate genannt, die in 17-Stellung eine Alkoxyaethoxy-, Aralkoxymetboxy·», Tetrahydropyranyloxy- oder Alkenj'l oxy gruppe aufweiaen-
Daa erfindung3gernässe Verfahren ist in den beigefügten Schema Eueammengefaest, worin R und R1, die gleich oder verschieden sind, ein Waaserstoffatom, den Beet einer Esterfunktion oder den Rest einer Ätherfunktion, R2 einen niedrigen Alkylreet, A einen niedrigen Alkylreet, einen niedrigen Alkenylrest oder «inen Aralkylrest und B einen niedrigen Alkylreet ode e bedeuten9 wobei A und B zusammen einen niedrigen Alkylenreat oder den Xthylenoxyätbylenreet bedeuten
Dieses Verfahren iot dadurch gekennzeichnet, dass nan ein Enamin der Formel II:
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BAD ORIGINAL
IX
worin B1, A und B die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einem niedrig^Allcyl™^ -halogen-S-alkoxy- krotcmot kondensiert, die sich ergebende Verbindung der Poriaf?! Ills
III
worin R1 und Bg die vorstehende Bedeutung besitzen, durch Einwirkung eines alkalischen Agene cyclioiert, die erhaltene Verbindung der Formel IV:
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IV
worin Ri und Rg die vorstehende Bedeutung besitzen0 einer sauren Hydrolyse unterwirft, die eich ergebende Verbindung der Formel V:
ΪΟΟΗ
worin R1 die vorstehende Bedeutung besitzt, deoarboxyliert, ein dekonjugiertes Dienketon der Formel VI:
VI
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BAD ORIQJNAl
worin R1 die vorstehende Bedeutung beeitet, erhält, letzteres der Einwirkung eines eubetituierten p-BenEOchinona unterwirft und dae gewünschte 2-0xo~A-nor-3(5)?9»11-triensteroidäerivat isoliert»
Bei einer Variante des vorstehend angegebenen Verfahrens zur Heratellung einer Verbindung der Fortael I mit einer Alkenyloxyfunkt ion in 17-Steilung lässt man auf eine Verbindung der Pormel VI, worin R1 ■ H ist, nach vorherigem Schutz der Ketofunktion in 2~Stellung ein Alkenylhalogenid einwirken und führt eodann durch Einwirkung einea aubetituiertcn p-Benzochinona daB Syateo der drei Doppelbindungen 5(5)* rO0),11(12) ein.
Die Ausgangeprodukte dea erfindungegenäasen Verfahrene, die Verbindungen der Struktur II,können btiepleleweiee nach dem Verfahren dea französischen Patente 1 271 997 hergestellt werden.
Unter diesen Verbindungen verwendet man vorteilhaft 5-Pyrrolidyl-17ß-benzoyloxy~dea-A"öetra-5(iO),9(1i)-dien, jedoch versteht eich, dass man Verbindungen der Formel XI verwenden kann, die jede andere Estergruppe in 17-Stellung oder ein änderet Enamin in 5-Stellung aufweisen. So kann man beispielweise
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BAD ORiUiNAL
©rflndungsge masse Verfahren, auegehend von einer der fclgendea Verbindungen, durchführen:
5-Pyrrolidyl-1 7S-acetoxy-deo-A-östra-5( 10) *9( 11) -dien S~Pyrrolidyl-17P~phenylacetojqr-dee-A-öetra-5( 1O),9(11 )-<3ien
5~Morpholinyl-l7ß^cetoxy-dee-A~öatra-5O0)s9(11)--dien etc.
Als niedrig-Alkyl- yhalogen-B-alkoxykrotonat kann man beiepielBweiee Ktbyl-^-broo-ß-äthoxykrotonat verwenden.
Van kondensiert diese Verbindung mit dem Ausgangeenamin der Formel II in Anwesenheit einea AlkaliJodids, beispielsweise KaliumJodid, wobei nan in einem aprotisehen Lösungsmittel, wie einem niedrigen Dialkylforoamid, wie Dimethylformamid oder Hexamethylpho9phortriamid, unter leichtem Kühlen arbeitet.
Alt. alkalisches Agens cur Cyclisierung der Verbindung III verwendet man vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie beispieIsweise Kalium-tert.-butylat oder auch ein Alkalihydrid oder -amid. Die Umsetzung wird bequem in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Benzol oder Toluol durch-
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* -J
geführt, wobei man bei Eaumteriperr-.tur oder nriie Jl~u:?. t tür arbeitetο
Zur Durchführung der Hydrolyse der Verbindung IV verzt mm eine starke enorganisclie Säure, vio bcispiclnv/eia-- ;^hv;aien.<- oder Chlorwassers to fi satire einP mid nan arbeitet :ln elneti wäßrigen organischen Lösungsmittels v;,ie einor "Waa^er/lUoxcn-Mi8chungα
Bei der Hydrolyse des Esters der Carboxy!funktion in T-StslX vollzieht sich im allgemeinen je naoh Art der anderen in 17"Stellung vorhandenen Esterfunktion sine teilweise oder totale Hydrolyse» Man kann altfo entweder die beiäcn Produkte trennen, um die Synthese bei jedem dieser Produkte isoliert fortzuführen, oder man kann auch ihre Mischung öer Decarb« oxylierung unterwerfen, dann das resultierende Produkt estern, um eine einzige Verbindung der Formel VIj1 in der die Ausgangsacylgruppe bedeutet, zu erhalten»
Die Decarboxylierung der Verbindung V, die unter Umklappen der Doppelbindungen in den 5(10),9(11^Stellungen erfolgt, kann durch einfache sä Erhitze*: erzielt v/craen» Ken. cix^lbcitct vorzugsv/eiae in einem organischen Lösungemittel von erhöhtem Siedepunkt, wie Chinolin· Vorteilhaft führt man die Reaktion in Anwesenheit eines Agens durch, daß die Decarboxylierung
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beschleunigt, beispielsweise Kupferohroinit, (dabei sind unter Chroniten Verbindungen der Formel Cr2O^OnMgO zu verstehen)»
Bae.Sytem der drei Doppelbindungen 3(5),9(10),11(12) wird mil: Hilfe eines Benzochinone eingeführt, vjie beispielsweise 2 , 3"Mehlor-5«6 "dicyano-p-benzochinon, 2,> =Dibrqm«5 9 6"dicyan p-benaochinon, 2,3vSio-Tetrachlor-p-benzochinonj 2,3-Dicyano
ä etco
Die Umaetaung wird in einem Lösungsmittel, wie Benzol» Toluol, Dioxane Easigsäureäthyl- oder -propyleeter durchgeführt«. Man führt sie bei massiger Temperatur vorzugsweise bei Raumtemperatur duroho
Die Erfindung wird erläutert durch die Besahreibung der Herstellung zweier Derivate der Klasse der A°Nor~trienolone dex· Formel I, d.h„ cles Beii25oe3äureeBters und des Methallyläthers« Dieoe beiden Verbindungen besitzen besonders bemerkenswerte anabolische Eigensohafteno
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegend© Erfindung» ohne ihre Anwendung zu fcsnchrHnirfsru
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Beispiel 1
Herstellung von 2^0x0-17ß->hyaToxyt -A^nqg^getra-^(5)?9* 1,1 -trien (I mit R β H) und seines Bensoats (I mit R » ΟΟΟ^Ης), aus-
gehend i von ^-Pyirrolidyl-ITfi^^
9(11)-dien (II mit R1 « GOC6H3 und ΑψΒ =
Stufe A : Kondensation des Enamins' II mit Äthyl« äthoxykrotonat
Zu 647 com einer Lösung von KaIiUnJodid in Dimethylformamid (15,5 g/l) fügt man 215 ecm Dimethylformamid, führt dann langsam unter Stickstoff atnoephäre 214- g S^Ityrrolidyl· 17I^--benzoyl~ oxy~de8«Λ~östra~5(10)l9(11 )~dien (II mit R1 » COCgHc und A + B a CH2CH2CH2CH2 ), eine in dem französischen Patent 1 271 997 beschriebenen Verbindung, ein. Man kühlt die Suspen~ sion auf etwa +20C1 fügt dann in 15 Hinuten 124 ecm Äthyl-/^-broja-'ß-äthoxyicrotonat (Beilstein III, 2. Ergänzungsv/erkp Seite 255) ZUo Die Mischung wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, dann gibt man 215 ecm Wasser zu und erhitzt 1 Stunde bei 90 bis 10O0C0 Hach Abkühlen fügt man 215 ecm Essigsäure zu, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, giesst in Wasser und cxtrshierx ΐηΐτ einer iccpropylüther/iithylätiicir Mischung (1 : 1 )o Man wäecht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum sur Trockne ein» Der Rückstand \ri.rd aus Isopropylather umkristallisiert und man erhält 121 g (das sind
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47»5 cf>) 2,5'-Dioxo~3~äthoxycarbonyl*=3t5~seco=17ß~be.nzoyloxy*- A~nor<-Ö3tra-9-en (III rait R1 = COCgHe und R2 « C2Hr), F, 800C, das als solches in der folgenden Synthese zu verv/enden iste,
Zur Analyse wird das Produkt nacheinander aus warmem Äthanols Cyclohexan und Hexan umkristallisiert und man erhält eine bei 820G schmelzende Probe, In Chloroform, Äthanol, Aceton, Benzol löBÜches, in η-Heptan sehr wenig lösliches Produkt«
Analyse: Cg7H52 0O " 452,53 .
berechnet: C 71,65 H 7,13 °ß> gefundent 71,5 7,1
UV«Spektrum (in Äthanol) AL = 518
Max ο 236« 237 mfi ι ODl s 399
Infl, 247 -248 ϊψ 1 iO » 31
Infl. 278 -279 m/A El·
1cra		 « 9
Infl. 297 -298 mü
i3i>Y?eit· wtsk^r-M-t··· 1«ΐ dix^sF. Verbindung in dor Literaxui· iiieht. beschriebene
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,Stufe B j Cyclisierung
Man führt 125 g 2j5
17ß~benzoyloxy~A~nor~östra-9~en in 1250 ecm wasserfreies Benzol ein* fügt 7,7 g Kaliura~terto~butylat su und rührt die bo gebildete Mischung 2 Stunaen v.nter Stickötoffatinosphäre, Man säuert das Milieu -lurch Zugabe von Essigsäure ant giesst in Wasser, dekantiert» trocknet und dampft sur Trockne ein» Der Rückstand wird aus einex^ Äthanol/Eensol-Misclmng" (10 : 1) umkristallißiert tind liefert 84 g (das sind 70 fi) 2~0xo~3" äthoxycarbonyl-17ß«ben2oylo:iy-'A"nor«östra-3(5)y9-dien (IV mit R1 a COC6IIk und R2 ~ C2H5), J?» 214,50C^ das als solches in der folgenden Synthese zu verwenden istο
Zur Analyse kristallisiert man avis Äthanol um und erhält ein? bei 217,50C schmelzende Probe. Es ist ein in Bensol lösliches und in der Wärme in Äthanol und Essigsäure&thylester lösliches Produkt»
Analyse ι CW^n^S Ä 434,51 -■-■·"
berechnet: C 74,63 H 6,96 $> gefunden: 74,8 7,0
UV~Spektrum (in Äthanol)
250 Ψ B1om s m 511 Ψ B1cm ■ 58S
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Soweit bekannt, ist fliese Verbindung in der Literat\ir nicht beschrieben,.
ϊ Saure Hydrolyse
Man löst 34 g 2~0xo~3~äthoxycarbonyl~>17ß«bensoylo^'=A~nor·» bstra~3(5),9~dien in 1,75 1 Dioxan, fügt 0,85 1 Caesar und 0,85 1 Ohlorv/asserstoffsäure (d : 1,18 ) zu, rührt und bringt zum Rückfluss. Man hält 2 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, impft zur Kristallisation durch Zugabe einiger Kristalle von 2-0xo~3- carboxy« 17ß-benzoyloxy«-A-nor-östra-3 (5)»9~di en (V mit R1 a COOgHt), erhalten in einem Parallelversuch„ an, fügt dann Wasser zu, lässt 1 Stunde bei etwa 0°G stehen, fil~ triert und trocknet» Man erhält 41,8 g Produkt, P, 200°0, das ala solches in der v/eiteren Synthese zu verwenden ist,. Die Mutterlaugen von V (R1 - COC6Hc) und die Waschwässer werden mit Methylenchlorid extrahiert, das man mit Wasser, dann mit einer Natriumbicarbonatlösung wäscht0 Durch Ansäuern der alkalischen Phase erhält man nach Extrahieren mit'Methylen» ohlorid 26,5 g 2«-0xo-3-carboxy-17fl»hydroxy-A~nor-östra~ 3(5),9~dien (V mit R1 = H), F. 1600G und 2000G0
Zur Analyse reinigt man aic beiden verstehend erhaltung Produkte auf folgende Weise:
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(V mit R1 = COG6H5)
300 rag Produkt vom P* 195 bis 20O0C v/erden aus einer Äthanol/Benaol-Kischung (2 :1) \uakrlstalirisiert, man kühlt mit Eis, filtrisrt und erhält 146 mg Produkt» P. 216°0% die man ein zweites Mal aus derselben Mischung umkristallieiert8 um 119 mg Produkt, P0 2180C, zu erhalten, £hj^ = *81-,5° (c - 0,5 /'i Chloroforia).,
Analyse: C25H26O^ « 406,45
berechnet: 0 73»87 H 6,45. gefunden: 74,0 6,8
m (In1 Äthanol)
"lit =
. 'Η ψ JS^ =
Zirkulardichroismuj3 (in jDioxan)
A£353 + 1,87 A£316 - 2,57 Λ£280 ~ 2,52 Δ^233 + 13,10
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BAD ORIGINAL
~ 16 -
MM"Spektrum (60 HHs)
■ He 13s 66 Hz
. H17 gegen 290 Hz Protonen des Bensoats gegen 446-483 Hz CH2 in 1-Stellung gegen 189 Hz COOII 706 Hs
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben,
b) Das 2-0xo<"3~carbox,y<~17ß~hydroxy-A~nor--öBtra-3(5) » 9-dien (V mit Ii1 = H)
Man löst 870 rag Produkt vom P, 160-2000C in Aceton, bring*« zum Rückfluss» kühlt ab und erhält 445 mg Produkt,
Eine zweite Umkris'oallisation liefert 235 mg Produkt» F0 2040C, /ClJ^ = -5,2°, (c = 0,5 55, Chloroform). In Aceton und Äthanol lösliches Produkt»
berechnet: C 71,49 H 7,34 gefunden: 71,2 7,4
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π -
W-Spektrus (in Äthanol)
■'!max. 517-318 "F 33I
Δε 350 + 1,50 - 4,62 + 7,12
MMR-Spelctgiam (60 MIz)
Mq 18 55,5
GH2 i.i 1-Stellung gegen 190,0 Hz H17 225,0 Ha
COOH nicht sichtbar
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschriebenο
Stufe Dt Decarboxylierung
a) dee 2-Oxo-3~cs.rbox.y-17ß~bensoyloxy~A~nor^östra«3(5) e diens (V nit R1 = COO6H5)
Man löst 6,62 g 2~0xo~3-carboxy~17ß~bensoyloxy~A^nor~
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(V mit R1 « coC^Hc) in 44 ecm wasserfreiem, unter Stickstoffatmoaphäre gebrachtem Chinolin$ fügt 0,44 g Kupferohromit zu und erhitzt die Reaktionär mischung bei etv/a 130—135°CO Man hält diese Temperatur 1/2 Stunde bei, kühlt ab und nimmt mit HethylGnohloritf und Wasser auf« Man dekantiert die organische Phase, die man mit ^«Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wa&ßer wäscht, trocknet und dampft in Vakuum zur Trockne ein«. Der Rückstand wird durch Passieren über Magnesiimsilikat und Eluieren mit Methylenchlorid gereinigt. Das erhaltene Produkt wird in warmem Äthyläther angeteigt und liefert 3j67 g (das ist 62 <?*) 2-Oxo=17ß~bensoyloxy-A-nor«cstra~ 5(10),9(11)~äien (VI rait R1 - COO6H5), P. 173~1760Ce ϊ.β ist ein in Chloroform, Äthanol und Benzol löslichess in Äthyläther sehr wenig lösliches Produkt.
UV-Spektrum (in Äthanol) mu E1cm = 782
λ raaXo 234 mn = 385
λΐηίΐ. 250 φ E1*
B1cm		 = 73
272 mu ■ E]J2, = 65
λ max. 280 τψ. » 43
^infl. 292 ELU * 14
^infl. 335
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~ 19 ~
Soweit "bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschriebene
o~;3-carjb^
(V mit R1 = H)
Man löst 29*3 g 2~0xo~3~carboxy~17ß~hydroxy~A-nor~ östra~3(5)i9"-dien (V mit R1 - H) in 190 ecm wasserfreiem Chinoline fügt 1,9 g Kiipferchromit zu und erhit2t die gebildete Mi&chung 1/2 Stunde unter Stickstoffatmosphäre bei 130-1350C0 Man lässt abkühlen, kühlt mit Eis, fügt Wasser, dann Methylenchlorid au£ trennt die organische Phase durch Dekantierens wäscht sie mit 2?5n>-Chlorwasserßtoffsäure, dann mit V/äsßer, trocknet und dampft in Vakuum sur Trockne einö Der Rüokste.nd wird durch Durchleiten durch eine Hagnesiu2ü3ilikat~ säule und Eluieren mit Hethylenchlorid gereinigt, man erhält 17,3 g kristallisiertes Produkts P0 etwa 1400O, das im wesentlichen aus 2-0xo-17ß~hydroxy-A«nor"öatra~5(10),9(11)« dien (VI mit R1 = H) beetehto
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UV-Spektrum (in Äthanol)
, gegen 227-228 mu
bei 256 mu
max· bei U2 W
infl. Segen 250 mu
max bei 286-287 mu
infl. S^en 511
1cm = 505
11cm - 580
1cm * 601
1cm - 424
1cm « 92
1$
1cm		 » 44
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben·
Stufe Ei Einführung des Systems der drei Doppelbindungen
diens
Man führt 125 mg 2~0xo-17ß-benzoyloxy-A~nor-Oetra-»$(10)t9(11 )· dien in 2,5 ecm Dioxan ein, fügt 152 mg 2,3-Dichlor«-5,6-dieyano-p-'benzochinon zu und rührt die gebildete unter Stick-
türο Man filtriert, fügt zu dem tfiltrat 5 ecm Benzol, wäscht mit einfir wäßrigen Uatriurabioarbonatlösung, die eine geringe
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BAO ORIGINAL
Menge Iiatriumhyeatrgeftsulfit enthält, denn mit Wasser. Man trocknet, dampft im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Dünnschichtehroinatographie auf Siliciumdi-Oxyd« Man erhält 35 mg (das sind 28 $>) 2«0xo«17ß--bGn3oylÖU nor~>ÖB>tr&-3(5)»9(11)'°-t£len> T?o 135°Co Das Produkt fällt in Form hellgelber Kristalle an, die in Äthanol und Chloroform löslich, in Petroläther unlöslich sind.
UV-Spektrum (in Äthanol)
\ax. 2^ ψ At · 52° 262 rn^i B]jra =» 158
λ max. 2^ Ψ At = m ^infl.28'^ "iSi " 195 max. 329 mP At " 696
Das Produkt ist mit einer Probe aus einer anderen Synthese identisch«
öiens
Man löst 8 g deß in Stufe D, b erhaltenen Produkts in 80 ecm wasserfreiem Dioxan, fügt 7 g 2,3«-Diohlor«5»6~dieyano~p~
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BAD ORiQiNAT.
benzochinon zu und rührt die unter Stickstoffatmosphäre gebrachte Reaktionomischung 3 Stunden <5 Minuten bei einer Temperatur von 10 bis 120C0 Man filtriert, fügt au äem FiI-trat 400 ecm Benzol, v/äecht mit einer gesättigten Katriumbicarbonatlösimg, die eine geringe Ksnge liatriuiohyärogensulfib enthält, dann mit Wasser. Man trocknet und dampft im Vakuum sur Srockne ein« Man erhält 6,4 β Produkt, das hauptsächlich aus 2"Oxo-17ß-hydroKy-A-nor-östra-3(5),9,11"trien (I mit R β H) besteht»
Das Produkt iat mit einer Probe aus einer anderen Synthese identisch.
Beispiel 2
Überführung des 2-Oxo.-5°ä-thoxycarbonyl"17B-bengoyloxy~A~
aussfihlieaelioh in das Benaoat das 5 (10)«9(11 )-diens
Anstatt die Mischung von 2~Oxo-3"Oarboxy~17ß~hydroxy~A-nor» östra~3(5),9-dien und seinem Benzoat zu trennen, kann man sie der iferboxylierung und ansohliessendcn Veresterung des vorhandenen Alkohols unterwerfen, um das 2~Oxo=17ß=benzoyl·· oxy-A~nor«östra~5('»0),9(11)—dien au erUalten.
Man verfährt wie folgt:
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BAD ORIGINAL
Kail löst 84 g 2«0xo-3~äthoxycarbonyl"'17ß"ben2oyloxy«A""nor" östra-3(5)t9-cUen in 1,75 1 Dioxsn, fügt 0s85 Π. Wasser und 0,85 1 Chlorwasserstoffsäure (ö : 1*19) zu, rührt und bringt zum RüekfIuüs« Man. hält 2 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab und verdünnt mit Wasser« Man extrahiert mit Ketliylenchlorid, v/äscht die Extrakte mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Isatriiimbicarbonatlösung,, Man säuert die alkalische Phase durch Zugabe von verdünnter Essigsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid s wäscht mit \7assei^$, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockns ein« Dsr rtüukstaiiu "besteht aus einer Mischung von 2«-0xo«?-«arboxy»17ß-hyöXO3':ly-A-nor=>östra-3(5)«9~ dien und dem entsprechenden Benzoat«
Die Decarboxj^lierung wird durchgeführt auf analoge Weise zu der des Beispiels 1 t Stufe D9 und liefert 65 g der Ei« schung von 2-0xo- 17ß-hyciro:^¥~A"nox·--üstra-5( 10) ff9(11 )-dien und des entcprechGiifien E
Man löst dieses Produkt in JOO ecm wasserfreiem, unter Stickstoff atmosphäre gebrachtem Benzol, fügt 100 ecm Pyridin επί, kühlt dann auf O0G und führt 65 ecm Benzoylchlorid ein«, Die
v/irti ν "iuiiileii unter KilhlL-ng gerührt-: l'~"·
fügt sodann Wasser zu und rührt 2 Stunden. Die organische Phase wird dann dekantiertt man wäscht sie mit verdünnter
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BAD ORIQINAi.
Chlorwasserstoff säure, mit Wasser* mit einer wäßrigen Hatriumbicarbonatlösung und mit Wasser· Han trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein«, Der Rücketand kristallisiert aus Äther und liefert 45 g 2~Oxo-17B~benzoyloxy ^-nor-Öetra-SOO)-' 9(11)-cüfcn, das mit dem oben beschriebenen Produkt identisch ist» .
Beispiel 3
Herstellung von 2~Oxo~17ß--acetoxy-A-nor^Bstra-%{ fr)f9«11 --trlen (I mit R * ÖOCH3), ausgehend von dem entsprechenden freien
Alkohol
Man führt 8,1 g rohes, gemäss Beispiel 1 erhaltenes 2»Oxo» 17ß'-hydroxy-A"nor"östra<-3(5)»9t11-trien in 80 ocra wasserfreies Pyridin ein, fügt 32 ecm Essigsäureanhydrid zu und rührt 3 Stunden 45 Minuten bei Raumtemperaturο Man gießet sodann auf eine Wasser/Eis-Mischung und extrahiert »it Me= thylenohlorido Die Extrakte werden mit 2>5n-Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser gewaschene Man trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rüokstand wird durch Chromatographie über Silicagel in einer Benaol/Essigeäureäthylester-Mischung (7 t 3 ) gereinigt«, Han erhält 2,1 g £-0x0-173 aoetoxy~A-nor"öötra~3(5)»9|11-trient f, 149 Hi IfO0O, dae mit einer Produktprobe aua einer anderen Synthese identisch ist«
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BAD ORIGINAL
Beiepiel 4
Herstellung von 2-0xo^17fl-mgthallyloxy"A>>nor"ö3tra-5(5.)^.9» 11< trien (I mit R » CH9-Cr^ ), ausgehend τοη 2~Oxo«*17ß~
hydroxy«A~nor~.öötra~5(10)5 9(1 Indian (VI rait R1 * H )
Stufe At Schutz der Ketofunktion in 2-Stellung durch Bildung des Äthylenketals
Man führt 6,1 g 2-OxO"17ß~hydroxy"A-nor--östra-5(10),9(11)« dien in 305 ecm Chloroform ein, fügt 30,5 ecm Xthylenglykol und 1,22 g Pyridinhydrochlorid zu und erhitzt ? Stunden unter Rückfluss, wobei man regelmässig 1,20 g Pyridinhydrochlorid viermal während des Erwärmens zugibt« Nach Abkühlen giesst man in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenohioridο Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum aur Trockne ein«, Der Rückstand, liefert nach Chromatographieren über Silicagel 2,17 g (das eind 30 f°) 2^thylendioxy"17ß-hydroxy~A~nor-östra--5(10),9(11 )~dien, F0 1660C, /\7|° - +173° (o « 0,5 #, Chloroform)»
Analyse: 3igH26°3 "'302,40
berechnet: C 75|46 H 8,67 $> gefunden; 75,6 8,8
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BAD ORiQINAi.
UV~St>ektrum (in Äthanol) • B1cm
Amax 228 νψ o 243 mu
Λ max 251-252 mu
B1cm
Ληβχ
668
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht "beschrieben.,
Stufe B: Verätherung der Alkoholfunktion in 17~Stellung
Man führt 3 g 2~Äthylendioxy~17ß"hydroxy-A-nor-öatra-5(1O),9(1i)-dien in 30 ocm wasserfreiea Tetrahydrofuran ein, fügt 1,2 giNatriuiahydriä au und bringt die gebildete Suspension 30 Hinuten unter Rückfluss, wobei raan unter Stickstoffatmosphäre arbeitet. Man fügt sodann 10 ecm Methallylchlorid zu und hält das Erwärmen unter Rückfluss 5 Stunden beiο Nach Abkühlen giesst man in mit Hatriumbicarbonat geeättigtee Wasser und extraliiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte min; Wasser, trocknet und dampft ira Vakuum zur Trockne ein» Der Rückstand wird über Silicagel Chromatograph!ert und mit einer Äther/Fetrol-Mgchung (1 ί 1) eluierto Man erhält 2,8 g (das sind 79 #) 2-Xthylen« dioxy-17ß-methallyloxy-A-nor"östra-5(10),9(1i)-dien. Es iet
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BAD ORIGINAL
ein blassgelbes Produkt, das gegen 500C schBilati^fn Chloroform löslich ist· Das Infrarotspektrum in Chloroform bestätigt die Abwesenheit der Hydroxylgruppe und die Anwesenheit von Banden bei 1654 em*" und 904 era~ , die der Allylgruppe zuzuschreiben ßindo Bas Produkt f.at ohne v/eitere Reinigimg für die weitere Synthese zu Yerwendene
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben«
Stufe Cs Spaltung des Ketals
Man führt 2,8 g a-5(10),9(11)~dien in 120 ecm Essigsäure, die 25 $> Wasser enthält, ein und rührt die Reaktionsmisohung 6 Stunden bei Raumtemperatur.
Man giesst in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, man wäscht die Extrakte mit einer wäßrigen gesättigten liatriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein· Man erhält 2,46 g 2<-0xo«=17ß-'iiiethallyloxy"A-nor«östra-5(10),9(11)~dien, das man als solches in der weiteren Synthese verwendet. Bs ist ein festes amorphen in Chloroform lösliches Produkt«
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BAD ORIQlNAl.
Keton bei 1747 cm"1
1654 cm
904 cm
Soweit bekanntj ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben«,
Stuf<3.JD: Einführung des Systems der drei Doppelbindungen 5(5),9(10),11(12)
Man führt 2,4 g 2-02O"17ß-methallyloxy»A-nor"»ö3tra"5(10),9(11)· dien in 24 ecm Dioxan ein, fügt 2,1 g 2,3~Dichlor«5»6-dioyanop-benzoehinon au und rührt die unter Stickstoffatmosphäre gebrachte Reaktionsmißchung 5 Stunden bei einer Temperatur^, von +10° bis +120C. Man filtriert, wäscht den unlöslichen Teil mit Benzol, vereinigt die Benzollc'sungen mit dem Piltrat und v/äscht mit einer wäßrigen gesättigten Hatriumbicarbonate lösung, die eine geringe Menge ITatriumhsulfit enthält, dann mit Wasser» Man trocknet, dampft im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Siliestgel. Man eluiert mit Xtv.er? de1** 35 '/» "Petrol &tV> sr enthält» Das erhaltene Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und über eine Magnesiumailikatsäule geleitet· Man erhält nach
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Q0PY BAD ORIGINAL
Umkristallisieren aus Isopropyläther 656 mg (das sind 2~Oxo-17ß-xaethallylozy-A~nor~östra~3(5)f9,11-trien, Po 860C, ßAj^ * -66,6° (Chloroform). Daa Produkt fällt in Form gelber Kristalle an, die in Chloroform und Äthanol lös lieh sindβ . . "
Analyse: 021H26°2 s 310,42
berechnet* C 81,24 H 8,44 i> gefunden: 81,1 8,7
TJV-S-pektrum (in Xthano 1)
Λη-νκ 239-240 mfi 1 cm . a 244
I1 246 bju. 225
Anax. 262 τψ. 159
/»mas;. 275 τψ Eii ;- 174
331-332 Ίαμ ^L - 872
Zirlrulardichroisraua (in Äthanol)
S 357 mw + 2,90
£ 512 B^i. .: 6,16
ί 280 mp - 2,53
g 225.ιφι. + 3,09
■ \ ■' \ «: 3 ;„■ ·-: O I 109850/173Λ
HMR-Spektrum (/i70 » 60 MHz) -Me 18 61,5 Hz
-CH5-Ca 108-109 Hz -CH2 in 1-Stellung 180,5 Hz
-OCH2-C= 239,5 Hz
^C=CH2 296-302 Hz
H3 358,5 Hz
H11H12 362-372-386,3-596 Ha
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht, beschrieben*
Beispiel 5
Herstellung von 2-Äthylendioxy~17ß~hydro%y"A"nor-b>stra~ 5(1O)«9(11)~dien, ausgehend von 2-"Pxq~17fl~benzoylo:gy-A-no:i>» öatra-5(1O).9(1i)~dien
Stufe Ai Bildung deB Äthylenketale in 2-Stellung
Man löst 396 mg 2-0xo~17ß-benzoyloxy-A-nor-Östra-5(10),9(11)< dien in 20 com Chloroform, fügt 2 oom Äthylenglykol und
■ ■er
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BAD ORIGINAL
40 mg wasserfreies Pyridinhydrochlorid zu und erhitet die so gebildete Mischung unter Rühren unter Stickstoffatraosphäre zum Rückfluss, wobei man dafür Sorge trägt» dass das rück» fliessende !lösungsmittel getrocknet wird« Nach der zweiten, vierten und sechsten Stunde fügt man jeweils 40 mg Pyridinhydrochlorid au, dann wird das Erhitzen unter Rühren noch 18 1/2 Stunden fortgesetzt» ·
Nach Abkühlen giesst man in eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung, dekantiert, wäscht mit Wasser und trocknet, Man dampft im Vakuum zur Srockne ein, nimmt den Rückstand in Hethylenchlorid auf, re.inigt durch Passieren über eine Magnesiumsilikatsäule und erhält nach Umkristallisieren aus Äthyläther 300 mg (das sind 67 #) farbloser Kristalle, F0 1420O, von 2~Äthylendioxy~17ß~ben3oyloxy-A"nor~östra" 5(10),9(11 )~dien. In Chloroform und'Äthanol 10sliche3 Produkt.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschriebene
Stufe B: Verseifung des Benzoats in 17-Stellung
Man führt 5,2 g 2~Äthylendioxy~17ß~benzoyloxy-A-nor"Östra« 5(10),9(11)-dien, *e 1420C in 104 ecm Methanol und 5,2 ecm Kaliumcarbonat ein,
Io
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8AD ORIGINAL
~ 52 -
Die gebildete Suspension wird während 50 Minuten aum Rückfluss gebracht; man kühlt ab, giesst in Wasser und extrahiert in Essigsäureäthylester· Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ssur Trockne ein„ Der Rückstand, aufgelöst in Methylenchlorid, wird über eine KagneeiumsilJl·- katsäule geleitet. Man erhält 5,6 g (das sind 95 $) 2-Äthylendioxy-i 7ß~hydroxy»*A-nor-ö s tra~5 (10),9(11)-dien, F. β 164-0O0 Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Isopropyläther um (Ausbeute beim Umkristallisieren 65 f°) und erhält eine Probe vom Fo 1660C, die mit dem Produkt des Beispiels 4 identisch ißt«
Wie oben angegeben, besitzt 2~0xo~17ß~methallyloxy«-A-nor« 8stra«5(5),9(11)"trien interessante pharmakologisohe Eigenschaften, Es besitzt insbesondere eine bedeutende anabolische und androgene Aktivität«,
Es kann verwendet werden zur Behandlung von Störungen des Proteinstoffwechsel, Asthenie, Hagersucht, osteoporosis, Andropause, Senesjsenz, Verzögerungen der Konsolidation von Frakturen, Stoffwechselstörungen bei längeren Oortiootherapien, adiposogenitalen Syiiärcm, fiuiktionelltrn Heiio~metroi*rLtr.-gien, Fibromen, Endometriose, als bugätzlicho Behandlung voü Brustkrebs und als VernarbungexBittel bei der Behandlung von Krampfadergeβohwüren.
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Das 2-Oxo-17ß-methallyloxy'»A-nor-9stra-3(5)»9»11-trien wird vorzugsweise auf bueoalem Weg verwendet· Es kann ebenfalls auf perlingualem Weg, parenteralera Weg oder lokalem Weg in topisoher Applikation auf die Haut und die Schleimhäute oder auf rektalem Weg verwendet werden» Es kann vor« liegen in Form von trinkbaren oder injizierbaren Lösungen oder Suspensionen» Tabletten, Dragees, Sublingualtabletten, ßuppositorien, Kapseln, Salben, Cremes und topisohen Pudern in Pulverform·
Die Dosis staffelt sich zwischen 0,5 mg und 20 mg pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und der therapeutischen Indikation. .
Die pharmazeutischen Formen, wie trinkbar oder injizierbar© Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Dragees, Sublingualtabletten, Suppositorien, Kapseln, Salben, Ordmes und topische Puder in Pulverform, werden nach dien üblichen Verfahren her« gestellt·
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BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1β Neues Verfahren sur Herstellung von ungesätigten Steroidderivaten mit modifiziertem Α-Ring der Formel I:
    worin H ein Wasserοtoffatom,den Rest einer Esterfunktion oder den Rest einer Ätherfunktion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daea man ein Enarain der Formel II:
    II
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    BAD
    worin R1 ein Wasserstoffatom, den Rest einer Esterfunktion oder den Rest einer Ätherfunktion, A einen niedrigen Alkyl rest, einen niedrigen Alkenylrest oder einen AralkylrestP B einen niedrigen Alkylreat -t ■ ·
    bedeuten, wobei A und B zusammen einen niedrigen Altcylen« rest oder den Äthylenoxyäthylenrest bedeuten, mit einem niedrig« Alkyl·= )v«halogen~ß~>alkoxykrotonat kondensiert, die sich ergebende Verbindung der Formel III:
    III
    worin R1 die vorstehende Bedeutung besitzt und R« einen niedrig-Alkylrest bedeutet, durch Einwirkung eines alkalischen Agens cyclißiert, die erhaltene Verbindung der Formel IV:
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    worin R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen, einer sauren Hydrolyse unterwirft, die eich ergebende Verbindung der Formel V:
    JOCH
    worin R1 die vorstehende Bedeutung besitzt, decarboxyliert, ein dekonjugiertes Dienketon der Formel VIt
    VI
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    BAD ORIGINAL
    worin H1 die vorstehende Bedeutung besitzt, erhält, letzteres der Einwirkung eines substituierten p~Benzochinons unterwirft und das gewünschte 2«-()xo-A«nor-3(5)»9,n~trien« eteroidderivat isoliert.
    2. Variante des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer Alkenyloxyfunktion in 17-Stellung auf eine Verbindung der Formel VI, worin K- « H ist, nach vorherigem Schutz der Ketofunktion in 2-Stellung, ein Alkenylhalogenid einwirken lässt und sodann durch Einwirkung eines substituierten p-Benzochinone das System der drei Doppelbindungen 3(5),900), 11(12) einführt.
    3, Verfahren gemäss Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung II mit Äthyl~^-brom~ß-äthoxykrotonat in Anwesenheit von Kaliumiodid kondensiert, wobei man in einem niedrigen Dialkylformamid unter leichtem Kühlen arbeitet.
    4* Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das zur Cyclisierung der Verbindung III verwendete alkalische Agens ein Alkalialkoholat let und dun ο mau ixt eixitJia orguulüuhen Lösungsmittel bei Raumtemperatur arbeitet·
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    BAD ORIGINAL
    5ο Verfahren gemäs 8 /nspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, ···■· dass die Hydrolyse der Verbindung IV in einem wäßrigen organischen. lösungsmittel mit einer starken anorganischen Säure durchgeführt wird, wobei man in der Wärme arbeitet. : ·
    6« Verfahren geraäas Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Decarboxylierung der Verbindung V erzielt wird durch Erhitzen derselben in einem organischen Lösungsmittel von hohem Siedepunkt und wobei man in Anwesenheit eines Agens arbeitet, das die Carbonylierung erleichtert.
    7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das die Decarboxylierung erleichternde Agens Kupfer«» ohromit istο
    8« Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete substituierte p-Benzochinon 2,3-Dichlor-5,6-dioyano-p-benzociiinon ist·
    9ο Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Blockierung der Ketofunktlon in 2- Stellung in Form des Ketals durchgeführt wird, wobei die Verätherung der Alkoholfunktion in 17-3teilung mit einem Alkenylchlorid in Anwesenheit eines alkalischen Agens durchgeführt wird·
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    BAD ORIQJNAL
    10. Verbindungen der Formel III:
    III
    JOOR2
    worin R^ und E2 die vorstehende Bedeutungen besitzen,,
    11. 2,5~Bioxo-=»3~äthoxycarbonyl-3 1 5-seco-i 7ß~benzoyl
    12. Verbindungen der Formel IV:
    IV
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    ~ 40 -
    worin R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen,,
    13, 2~0xo~3"äthoxycarbonyl«17ß~ Östra~3(5),9~dienc
    Η» Verbindungen dor Formel V:
    JOOH
    worin R^ die vorstehende Bedeutung besitztβ
    15. 2-0xo-3-carboxy-=»17ß-hydroxy-A«-nor«bötra-3(5),9-dien und das entspreohende 17ß-"Benzoato
    16o Verbindungen der Formel VI:
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    v/orin R^ die vorstehende Bedeutung besitzto
    17. 2-0x0-17ß-hydroxy-A<=nor-8stra-5(10)99( 1ΐ)~4ίβη, das entsprechende 17ß~Benzoat und der entsprechende 17ß-Meth~ allylätfcer.
    18. Die Ketale in 2-Stellung der Verbindungen geiüäss Anopruch 16.
    19« 2»Äthylendioxy-17ß"hydroxy-A~nor«östra-5(10),9(11)-dien, das entsprechende 17ß~Benzoat und der entsprechende 17ß~Meth« allyläther*
    21 β Therapeutische Zusammensetzungen enthaltend 2-0xo~17ß~ methallyloxy-A-»nor-östra"-3(5)»9>11'-trien und ein pharmazeu tisches Trägermittel.
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    BAD ORIGINAL
    Leerseite
DE1768569A 1967-05-29 1968-05-29 Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo- A-nor-5stra-3(5),9,ll-trienen, Zwischenprodukte dieses Verfahrens sowie 2-Oxo- 17 ß-methallyloxy-A-nor-8stra-3(5),9.11- trien und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE1768569C3 (de)

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GB (4) GB1235532A (de)
IL (2) IL37558A (de)
NL (1) NL6807497A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4130665A (en) * 1977-03-28 1978-12-19 Gist-Brocades N.V. A-norandrostane derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4130665A (en) * 1977-03-28 1978-12-19 Gist-Brocades N.V. A-norandrostane derivatives

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DK117561B (da) 1970-05-11
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NL6807497A (de) 1968-12-02
CH495966A (fr) 1970-09-15
GB1235532A (en) 1971-06-16
GB1235533A (en) 1971-06-16
IL29910A0 (en) 1968-06-20
DE1768569B2 (de) 1977-07-21
GB1235535A (en) 1971-06-16
US3646063A (en) 1972-02-29
IL37558A (en) 1972-03-28
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IL29910A (en) 1972-11-28

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