DE2244522C3 - 3,16 alpha, 17 zeta-Trihydroxy-11 beta-alkoxyöstra-1,3,5(10)-triene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
3,16 alpha, 17 zeta-Trihydroxy-11 beta-alkoxyöstra-1,3,5(10)-triene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
15
worin X eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie die Ester dieser Verbindungen mil einer
organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, da- 2D
durch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine therapeutisch wirksame Verbindung
gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem inerten pharmazeutischen Trägermaterial oder Bindemittel
enthalten.
Die Erfindung betrifft aromatische Steroide, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie
pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese aromalischen Steroide als Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere 3,l6«,17i-Trihydroxy-11/i-alkoxyöstra-l,3,5(10)-tricne
der allgemeinen Formel 1
35 XO OR1
(I)
45
worin X eine Methyl- oder Äthyl-Gruppe, K ein Wasserstoffatom
oder eine ungesättigte Kohlenwasscrstoffgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 ein
Wasserstoffatom oder den Acylrcst einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, R2 ein
Wasserstoffatom und R, ein Wasserstoffatom oder den
Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Schlangenlinie
bedeutet, daß die Substituenten in «- oder //-Stellung stehen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
3,16-1,17/i-Trihydroxy-l l/t'-mcthoxyöstra-
1.3.5(10)-tricn, ^
3.160.17/1-1 rihydroxy-l l/>'-melhoxy-l 7n-älhinylöst
ru-1,3,5( 10)-trien und
3.I6«.I7./ I rihydroxy-l l/i'-methoxy-17/.'-äthinylöslra-1.3,5(IO)-trien.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I /eich- 6^
neu sieh durch interessante pharmakologische Eigenschaften
aus. Sie entfallen uterolropc und östrogene
Wirkungen, die bei sehr ueriniien Dosierungen äußerst
stark sind. Sie besit/en zusätzlich eine äußerst intensive antigonadotrope Wirkung. Weiterhin sind die 17-Hydroxy-Verbindungen,
auf buccalem Wege verabreicht, wirksam. Diese erhebliche Wirkung scheint überraschend
zu sein, wenn man diese Verbindungen mit anderen bekannten 16-Hydroxy-Verbindungen vergleicht.
So entfallet östriol nur 10% der östrogen-Wirkung von östradiol und Epiöstriol nur 15"(>
der Wirkung von östradiol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besitzen im Gegensatz dazu eine gegenüber östradiol
deutlich überlegene uierotrope Wirkung, und die
Verbindungen, die in der 17-Stellung mit einer ungesättigten
Kohlenwasserstoffketle subsiituieri sind, entwickeln,
auf buccalem oder subkutanem Wege verabreicht, eine Aktivität, die der von Äthinylöstradiol
überlegen ist.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen,
die als Wirkstoff mindestens eine therapeutisch wirksame Verbindung der allgemeinen
Formel I enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I finden insbesondere Verwendung zur Behandlung von EierslocksekretionsinsufTizienzen
und zur Behandlung oder Vorbeugung von Nebenwirkungen, die sich bei der Menopause oder der Kastr-Uion ergeben.
Sie können auch zur unterstützenden Behandlung \o~n Prostataadenomen eingesetzt werden. Die erlindungsgcmäßen
Verbindungen können auch als solche oder zusammen mit einer progcstativ wirkenden Verbindung
als Antikonzeptionsmittel eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen in einer für die Verabreichung
auf buccalem, subkutanem, perlingualem. rektalem oder topischem Wege geeigneten Form vor. Pharmazeutische
Formen dieser Art sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder Mehrfachdosenflaschchen
vorliegen. Tabletten oder umhüllte Tabletten, Kapseln, Sublingualtabletten. Dragees.
trinkbare Emulsionen, Suppositorien. Cremes. Salben oder Lotionen.
Die nützliche Dosierung variiert mii dem Verabreichungsweg
und der therapeutischen Indikation. Sie erstreckt sich zwischen 10 und 20 ;;.g pro Verabreichung
und 10 bis 200 (ig täglich.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist nun dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 11/i-Alkoxyöstron. dessen AIkoxygruppe
1 oder 2 Kohlcnstoffalome aufweist, in saurem Medium mit einem Acylierungsmittel umsetzt,
so daß man ein 3.17-Diacyloxy-l 1/i-alkoxyöstral,3,5(10),16-tetraen
der allgemeinen Formel II
XO
OAe
AcO
erhält, worin Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure
mil I bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung besitzt, man
diese Verbindung mit einer organischen Persäure umsetzt, so daß man ein 3.17/i-Diacyloxy-l l/i-alkoxy-
16«,17(i-epoxyöstra- 1.3,5(1O)-trien der allgemeinen
Formel 111
XO
,/ V V'
OAc
O
O
Ί11)
AeO
erhält, worin Ac und X die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, man das Epoxyd in saurem Medium hydrolysiert, so daß man ein 3,16n-Dihydroxy-11 ,i-alkox^-n-oxoostra-U^UOHrien
der allgemeinen Formel IV
XO
OH
HO
erhält, worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, man die Verbindung der allgemeinen Formel
IV entweder mit einm alkalischen Reduktionsmittel umsetzt, so daß man das gewünschte
3,16«. 17/i-Trihydroxy-11 /i-alkoxyöstra -1.3.5( 10)-trien
erhält, das man gewünschtenfalls durch Einwirkung einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen
oder einem funktioneilen Derivat dieser Verbindung in der 3-Stellung oder in den 3.16- und
17-Stellungen verestert, oder nach der gegebenenfalls
durchgeführten Veresterung mit einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder
einem funktionellen Derivat dieser Verbindung, mit einem eine Kohlenwasserstoffgruppe einführenden
Mittel, dessen Kohlenwasserstoff gruppe R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, man im Fall
eines 3,16«-Diacylderivates die so erhaltenen, in 17-Stellung eine Kohlenwasserstoffgruppe aufweisenden
Derivate in alkalischem Medium verseift, so daß man die gewünschten 3.16u,17a-Trihydroxy-1
l/i - alkoxy - 17/f - R - östra - 1,3,5(10) - triene und
3,16n,17/i - Trihydroxy - 1 l/i - alkoxy - 17« - R - östral,3,5(10)-trienc
erhält, und man gewünschtenfalls diese Produkte in der 3-Stellung oder in den 3- und
16-Stellungen durch Einwirkung einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder
einem funktionellen Derivat dieser Verbindung verestert.
In bevorzugter Weise führt man das Verfahren wie folgt durch:
1. Als Acylierungsmittel verwendet man einen Isopropenylester
oder ein Anhydrid einer Carbonsäure.
2. Man bewirkt die Acylierung in Gegenwart einer starken anorganischen Säure, wie Schwefelsäure oder
Perchlorsäure.
3. Als organische Persäure verwendet man eine aliphatischc Pcrsäurc, wie Peressigsäure, Perpropionsäure
oder Trifluorperessigsäurc. eine aromatische Persäure, wiep-Nitroperbenzoesäure, Perbenzoesäinv.
m-Chlorperbenzoesäure oder Monopcrphthalsäure.
4. Die Hydrolyse der Epoxydverbindung erfolgt durch Einwirkung einer starken anorganischen Säure.
wie Schwefelsäure. Perchlorsäure oder Chlorwasserstoffsaure
oder einer Lewis-Säure, wie Borlrifluorid. oder eines Boririftuoridkomplexes mit /.. B. Äther oder
Essigsäure.
5.~Als alkalisches Reduktionsmittel verwendet man ίο ein Alkalimetallborhydrid, ein Alkalimetall-leri.-buioxyborhydrid.
ein Alkalimetallaluminiumhydrid oder ein Alkalimetall in Gegenwart eines Alkanols.
6. Die Veresterung der 3.16«. 17/; - Trihydroxy-I
l,;-alkoxyöstra-l,3.5(IO)-lriene in die 3-Acyloxy-16<i,17,;-dihydroxy-ll,;-alkoxyöstra-l,3,5(!0)-triene
erfolgt durch Einwirkung eines Halogenids einer organischen Carbonsäure, wobei man in Gegenwart
eines Alkalimetallhydroxyds arbeitet.
7. Die Veresterung der 3.16(1.17/; - Trihydroxy-1
l,;-alkoxyöstra-1.3.5(10)-triene in die 3.16.».17.;-Triaeyloxy
- 11,;- alkoxyöstra - 1.3.5(10) - triene bewerkstelligt
man durch Einwirkung eines Anhydrids oder eines Säurehalogenids einer organischen Carbonsäure,
wobei man in Gegenwart eines basischen Mittels. wie Pyndin oder Triethylamin, arbeitet.
5. Als Reagens zur Einführung einer Kohlenwasserstoffgruppe
verwendet man ein Alkinylmagnesiumhalogenid. ein Alkalimelallacetylid. Acetylen in Gegenwart
eines alkalischen Mittels, wie Natriumamid oder Kalium-lert.-butylat. ein Alkenylmagnesiumhalogenid
oder ein Alkinyllithium.
9. Die Veresterung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt durch Essigsäurcanhydrid. das
in Gegenwart von Pyridin verwendet wird.
10. Die Verseilung erfolgt durch Einwirkung eines Alkalimetallhydroxyds.
11. Die Veresterung der 3.16π,17.ι - Trihydroxy-1
l/i - alkoxy - 17,; - R - östra - 1.3.5(10) - triene und der
3.16(i,17/> - Trihydroxy - 1 l/i - alkoxy - 17α - R - östra-1.3,5(10)t'iene
bewirkt man durch Einwirkung eines Anhydrids einer organischen Carbonsäure, wobei
man in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin oder Triäthylamin, arbeitet.
Das erfindumissiemäße Verfahren führt zu den im
folgenden
nämlich:
nämlich:
angegebenen neuen Zwischenprodukten.
a) 3.17 - Diacyloxy - 11/f - alkoxyöstra - 1,3.5(1O).
16-telraenen der allgemeinen Formel II
XO
OAc
AcO
worm X eine Methyl- oder Äthyl-Gruppe und Ac den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis IS Kohlenstoffatomen
bedeutet,
b) 3.17/1- Diacyloxy- 1 l/i-alkoxy- 16«. 17« -epoxy-
b) 3.17/1- Diacyloxy- 1 l/i-alkoxy- 16«. 17« -epoxy-
isira-1.3.5( 10)-lricncn der allgemeinen Formel 111
XO
AcO
OAc
O
O
(111)
worin Ac und X die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, und
c) 3,16u - Dihydroxy - 11/-' - alkoxy - 17 - oxoöstra-1.3.5(10)-trienen
der allgemeinen Formel IV
XO
(IV)
OH
HO
worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
sowie zu den Estern dieser Verbindungen mit organischen Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen.
Die als Ausgangsmatcrial verwendeten Verbindungen. 11/i-Mcthoxyöstron oder 11/i-Äthoxyöstron. erhält
man gemäß dem in der französischen Patentschrift 15 14 122 beschriebenen Verfahren.
3.16.(.17/i-Trihydroxy-ll/i-mcthoxyöstra-1.3.5(10)-trien
Stufe A
3.17-Diacctoxy-l 1 (.'-mclhoxyöstra-1.3.5(10).16-tetracn
Das Produkt liegt vor in Form von weißen Kristallen,
die bei 114 C schmelzen.
IR-Spektrum (Chloroform) Anwesenheit von Aromaten- und Caibonyl-Bandcn.
UV-Spektrum 1. Äthanol:
ίο Infl. um 262 nm E|°*m = 14.
Max. bei 268 nm EP;, = 18. Max. bei 275 nm EP' = 18.
2. Äthanol O.ln-NaOH
Max. bei 243 nm
Max. bei 299 nm
Max. bei 299 nm
EP; = 244. F-Pn, = IS.
Stufe B
3.17/f-Diacctoxv-l !/i-mcthoxy-löu.nu-epoxyöstra-1.3.5(10)-trien
Man löst 7.2 g 3.17-Diacetoxy-l Ι,ί-melhoxyöstra-1.3.5(10).16-ietraen
in 100 ecm Methylenchlorid. rührt unter Stickstoff bei — 15" C und gibt 4.37 g m-Chlorpcrbcn7oesäure
hinzu. Man rührt während einer Stunde bei —10'C. gießt dann in eine wäßrige gesättigte
Natriumbicarbonatlösung, dekantiert, extrahiert mit Methylenchlorid. wäscht die organischen Phasen mit
Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 20 ecm
siedendem Methanol, filtriert in der Hitze, kühlt über Nacht im Eisschrank, saugt ab und erhält 6.4 g
3,17p'-Diacetoxy-11/i-mcthoxy- 16i<.17a-epoxyöstra-1.3,5(10)-tricn
in Form von weißen Kristallen, die in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind.
F. = 131 bis 132 C.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C "= O-Banden bei 1767 und
1749 cm '.
45
Man bringt eine Mischung aus 2 g 3-Hydroxy-11
fi - methoxy -17- oxoöstra -1,3,5(10) -trien, 14 ecm
Isopropenylacetat und 0.6 ecm einer Lösung von 1 ecm
Schwefelsäure in 50 ecm Isopropenylacetat zum Sieden. Man hält während einer Stunde am Rückfluß
und destilliert 10 ecm des Destillats ab. Dann gibt man 8 ecm Isopropenylacetat und 0.4 ecm der Lösung von
Schwefelsäure in Isopropenylacetat zu. Man destilliert erneut 8 ecm ab, kühlt die Lösung ab. gibt Äther hinzu
und wäscht bei 5 C mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Man extrahiert die Waschlösung
mil Äther, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und dampft zur Trockne
ein. Durch Chromatographieren des Rückstandes über Kieselgel, wobei man mit einer Benzol Äthylacetat-Mischung
(90 10) eluiert. erhält man 1.2 g 3.17-Diacetoxy-'i I /i-methoxyöstra-1.3.5( 10).l 6-tetraen.
Zur Analyse kristallisiert man 800 mg des Produktes
in Methanol um und erhält 643 mg des reinen Pro
| um | UV-Spektrum | 216 nm | Äthanol | 245. | |
| um | 1. | 262 nm | 13. | ||
| Infl. | . bei | 268 nm | ρ ι °Γ _ | 17.2. | |
| Infl. | . bei | 275 nm | 17.4. | ||
| Max | EP" = | ||||
| Max | |||||
2 Äthanol O.ln-NaOH
Max. bei 243 nm EiX = 239.
Max. bei 299 nm Epn, = 72.
Stufe C
3.16'i-Dihydroxy-l lfi-methoxy-17-oxoös.rai.3.5(10)-trien
Man bringt eine Lösung von 6 g 3.17
1 Ι,ί-mcthoxy-16.1.17.ι -epoxyöstra- 1.3.5(1O)-trien i
30 ecm Methanol und 6 ecm on-Schwefelsänre wäl
rend einer Stunde und 30 Minuten zum S öden ai Rückfluß, gibt dann in der Hitze 70 ecm Wasser hinz
bringt die Kristallisation in Gang, rührt währen einer Stunde, wobei man die Temperatur auf 20
erniedrigt, saugt ab und trocknet das Produkt i; Vakuum. Man erhält 4.3 g 3.16u-Dihydroxy-l Ifi-metl
oxy-17-oxoöstra-1.3.5(10)-lrien in Form von wcißs
Kristallen, die in Äthanol löslieh und in Wasser unlöslich
sind. F. = 250 C.
1R-Spektrum (Nujol)
Anwesenheit von Carbonyl-Banden bei 1726 cm '. von aromatischen C = C-Banden bei 1610 cm ' und
von OH-Banden.
UV-Spektrum
1. Äthanol
1. Äthanol
lnfl. um 220 nm E]I = 238.
Infl. um 228 nm EjI = 180.
Max. bei 281 nm Ej% m = 62. d.h. .· = 1940.
Max. bei 287 nm EjI = 57. d. h. .■ = 1780.
2. Äthanol 0.1 n-NaOH
Max. bei 243 nm EjI = 285.
Max. bei 299 nm Ej^ = 86.
Max. bei 299 nm Ej^ = 86.
NMR-Spcktrum (Deuteropyridin)
18CH., 73 Hz
HOCH, 192.5Hz
H in H-Slellung 248 Hz
H (Benzol) 400 Hz
Stufe D
3.16«.17/;-Trihydroxy-l l,<-mcthoxyöstral,3.5(10)-tricn
Man löst 4.3 g 3,16a - Dihydroxy - 11,<
- mcthoxy-17 - oxoöstra - 1.3.5(10) - trien in 86ccm Methanol,
gibt bei 15'Cl .07 g Natriumborhydrid hinzu und rührt
während 45 Minuten bei 15 C. Man gießt die Reaktionsmischung in eisgekühltes Wasser, saugt den
Niederschlag ab. wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Durch Umkrisiallisation aus Äthylacetat
erhält man 2.5 g 3.16.i,17,;-Tnhydroxy-l Ι,.'-mcthoxyöstra-l,3.5(10)-trien.
Eine erneute Umkristallisation aus Äthanol verändert den Schmelzpunkt nicht.
Die Verbindung liegt vor in Form von weißen Kristallen, die in Äthanol wenig löslich und in Wasser
unlöslich sind. F. = 190 bis 228 C.
Analyse für C19H26O4 = 318.40:
Berechnet ... C 71.67. H 8.23%:
gefunden .... C 71,7. H 8.3%.
gefunden .... C 71,7. H 8.3%.
IR-Sncktrum (Nujol)
Aromatcn-Bandcn bei 1621. 1584 und 1494 cm"1.
Aromatcn-Bandcn bei 1621. 1584 und 1494 cm"1.
H in H-. 16- und 17-Stellumi bei . . 248 H/
H (Benzol) um 420 11/
B e i s ρ i e I 2
3.16.1.17, i-Trihydroxy-1 l,;-melho\y-l 7,,-äihin\ h'stni-1,3.5(10)-I
rien
1. Acetylierunii
Man löst 2.8 g 3,16.« - Dihydroxy - 11,.' - mcthoxy-17-oxoöslra-1.3.5(10)
- trien (erhalten in Stufe C des Beispiels 1) in 8 ecm Pyridin und 4 ecm Essigsäureanhydrid
und erhitzt während einer Stunde auf 70 C.
Man bringt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und gibt Eis und dann bis zu einem pH-Werl von 1
2n-Chlorwasserstoffsäure zu. Man extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur
Trockne ein. Man erhält 3.75 g 3.I6.<-Diacetoxy-11/i-methoxy-l
7-oxoöstra-1.3.5(10)-tricn.
2. Äthinylierung
Man rührt eine Mischung aus 3.75 g der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung. 40 ecm Tetrahydrofuran
und 210 ecm einer 0.48-m-Lösung von Athinylmagnesiumbromid
in Tetrahydrofuran 4 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Dann kühlt man
auf 00C ab, gibt eine wäßrige Ammoniumchloridlösung hinzu und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht
die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält
4.6 g amorphe Äthinylderivate.
3. Verseifunsi
| UV-Spektrum | 212. | 277. | |
| 1. Äthanol | 205, | 82. | |
| Infl. | um 216 nm Ej s„ = | 149, | |
| Infl. | um 221 nm EJ % m = | 57, | |
| Infl. | um 229 nm Ej X = | ||
| Max | . bei 280nm E\*„ = | 51. | |
| Infl. | um | 2. Äthanol'0.1 n-NaOH | |
| 285 286 nm Ej^ = | . bei 243 nm Ej^, = | ||
| . bei 298 nm Ej-„ = | |||
| Max | |||
| Max | |||
NMR-Spcktrum (Deuteropyridin)
18CH3 bei 83Hz
HOCH, bei 194Hz
Man rührt eine Mischung aus 4.6 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes. 20 ecm
Äthanol und 2 ecm 2n-Nalriumhvdro.\ydlösur:g
25 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 2 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung
hinzu, rührt während 45 Minuten, gibt erneut 1 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung
hinzu und rührt erneut 15 Minuten. Dann gibt man Wasser hinzu, säuert durch Zugabe von 2n-Chlorwasserstoffsäure
an und extrahiert mit Methylenchlorid und schließlich mit Äthylacetat. Man. wäscht
die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhall
4g einer Mischung aus 3.16«,Π(; - Trihydrox>11/f-mcthoxy-17«-äthinylöstra-1.3.5(10)-trien
und
3,16.J.17.1 - Trihydroxy - 1Ϊ,-(- mcthoxy - 17f>
- äthinylöstra-1.3.5(10)-trien.
Die Trennung bewerkstelligt man wie folgt: Man löst die 4 g der obigen Mischung in 12 ecm
Pyridin. gibt 6 ecm Essigsäureanhydrid hinzu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man
gibt Eis hinzu, säuert durch Zugabe von 2n-Chlorwasserstoffsäurc
an und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser,
trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne
ein. Man erhält 4.1 g einer Mischung aus 3,16.<-Diacetoxy
-11,1- methoxy -17« - äthinyl -17p' - hydroxy-
öslra-1.3.5(10)-trien und 3,16.i-Diacetoxy-ll,'-meihoxy-17.(-hydroxy-17,-i-äthinylöstra-1.3.5(
10)-trien.
Man chromatographiert die 4.1 g der erhaltenen
Mischung über Kieselgel, wobei man mit einer Chloroform Äihylacetat-Mischunc (9 1) eluicrt. Man erhält
1,83 g 3.16a - Diacetoxy - 11,·; - methoxy -17.i - äthinyl-17,;-hvdroxyöstra
- 1.3.5(1O)-trien (F. = 176 Cl und
0.87 g i.löii-Diaceloxy-1 l/.'-mcthoxy-17,; - äthinyl-17„-hydroxyöstra-l,3,5(IO)-trien
(F. = 205 C). Man rührt 1,7 g 3,16«-Diacctoxy-1 l/>-methoxy- I7f<-äthinyl
- 17(; - hydroxyöstra - 1,3,5(10) - trien mit 10 ecm
Äthanol und 5 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung während 30 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur.
Man gibt erneut 5 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung hinzu und rührt wahrend 30 Minuten, fällt dann das
Produkt durch Zugabe von 11 ecm 2n-Chlorwasscrstoffsäure
und 30 ecm Wasser aus, saugt ab. wäscht mit Wasser und trocknet. Man löst das rohe Produkt
am Rückfluß in 60 ecm einer Melhylenchlorid/Äthanol-Mischung
(50/50). Man verdampft dann das Methylcnchlorid und bringt auf Raumtemperatur. Man läßt während einer Stunde auskrislallisieren,
saugt ab, wäscht die Kristalle mit Äthanol und trocknet sie. Nach einer zweiten Umkristallisation unter den
gleichen Bedingungen erhält man 0,607 g 3,16«,17^-Trihydroxy-11
/J-methoxy-17«-äthinylöstra-1.3.5( 10)-tricn
in Form von weißen Kristallen, die in Pyridin löslich und in Wasser unlöslich sind. F. = 270'C. Dreh wert:
[«I'"" = -26" (c = 0,5%, Pyridin).
Analyse für C21H26O4 = 342,44:
Berechnet ... C 73,66, H 7,66%;
gefunden .... C 73,6, H 7.7%.
gefunden .... C 73,6, H 7.7%.
IR-Spcktrum (Nujol)
Aromalen-Bandcn bei 1625, 1617 und 1578 cm"1, Banden von assoziierten OH-Gruppcn, von freien
OH-Gruppen und von C r= CH-Banden.
3.16-1.17«-Trihydroxy-l l/f-mcthoxy-l 7,.'-äthinylöstra-1,3,5(10)-trien
Man vermischt unter Stickstoff 0.84 g 3,16-i-Diacetoxy
-11p1- methoxy - 17« - hydroxy - 17,.' - äthinylöstra-1.3,5(10)-tricn,
5 ecm Äthanol und 3 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung.
Nachdem man die Mischung bei Raumtemperatur 15 Minuten stehengelassen hat, gibt man erneut 2 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung
hinzu. Man erhitzt dann während 30 Minuten auf 60° C, kühlt ab und gibt 20 ecm Wasser und 6 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure
zu. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und erhält 0,60 g 3,16«.17«-Trihydroxy-1
l/)'-methoxy-17/i-äthinylöstra-1.3.5(10)-trien,
das in Dimethylformamid und Pyridin löslich ist und oberhalb 2600C schmilzt.
3-Hydroxy-l 1/f-methoxy-l 7fi-äthinyl-16«,
17α-isopropylidendioxyöslra-1,3,5( 1 OHrien
Unter inerter Atmosphäre gibt man 0,54 g 3,16«. 17« - Trihydroxy - 11 /i - methoxy - 17/i - äthinylöstra-l,3,5(10)-trien
zu 10ecm Aceton und O,O25g
p-Toluolsulfonsäure. Man läßt 6 Stunden bei Raumtemperatur
stehen, gibt 0,02 ecm Triäthylamin und dann Wasser zu. Das ausgefallene Isopropylidenderi-
:· vat wird abfiltriert, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält nach dem Trocknen im Vakuum
0,52 g 3 - Hydroxy - 11// - methoxy - 17/»' - äthinyl-16«,
17« - isopropylidendioxyöstra - 1.3.5(10) - trien (F. = 270' C), das in Methylenchlorid löslich ist. Eine
ίο erneute Reinigung durch Chromatographie über Kiesclgcl
ändert den Schmelzpunkt nicht.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheil von Hydroxygruppen. Äthinylgruppen und Isopropyigruppcn.
3,16«,'· 7«-Tri hydroxy-1 !,j-methoxy-
17/-äthinylöstra-1.3.5(10)-trien
Unter Stickstoff gibt man 0,45 g des im Beispiel 4 erhaltenen lsopropylidenderivates zu 5 ecm Äthanol.
0,5 ecm Wasser und 0.5 ecm einer 12n-Chlor\vasscrstoffsäurclösung.
Man rührt die Suspension während 15 Minuten bei Raumtemperatur und dann 7 Stunden
am Rückfluß, wobei man nach und nach 5 ecm 6n-Chlorwassersto(Tsäure zugibt. Man läßt auf Raumtemperatur
abkühlen und gibt 30 ecm Wasser hinzu. Das ausgefällte Hydroxydcrivat wird abfiltriert, abgesaugt
und mit Wasser gewaschen. Man erhält so 0.35 g 3,16fi,17« - Trihydroxy - 1 Ip' - methoxy - 17p' - äthinylöstra-1,3,5(1
OMrien in Form von beigefarbenen Kristallen, die oberhalb 260° C schmelzen. Eine weitere
Reinigung durch Anteigen in Äthylacetat in der Wärme ergibt 0,225 g eines Produktes, das bei 293 C schmilzt.
Fine erneute Umkristallisation bringt den Schmelzpunkt auf 295 C. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch
homogen.
Analyse:
Berechnet ... C 73.66. H 7.66%:
gefunden C 73.6, H 7.7%.
gefunden C 73.6, H 7.7%.
45 IR-Spcktrum (Nujol)
Anwesenheit von —C = CH-Gruppen. —OH-Gruppen
und mit einem Heteroatom substituierter Aromaten.
NMR-Spektrum
Peaks bei 194,5 Hz (Äthinyl).
Peaks bei 258 Hz (Hn)
Peaks bei 196 Hz (11-Methoxy-Protonen).
Peaks bei 84,5 Hz (13-Methylgruppe),
Peaks bei 418 bis 456 Hz (aromatische Protonen]
Claims (5)
1. 3,16u,17;-Tribydroxy-11/i-alkoxyöstra-1,3,
5(10)-triene der allgemeinen Formel I
XO
OR,
(D
25
svorin X eine Methyl- oder Äthyl-Gruppe, R ein Wasserstoffe torn oder eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer
organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein
Wasserstoffatom oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen
bedeutet, wobei die Schlangenlinie darauf hinweist, daß die Substituenten in a- oder ^-Stellung
stehen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein 11/i-Alkoxyöstron, dessen Alkoxygruppe
1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, mit einem Acylierungsmittel in saurem Medium umsetzt, so
daß man ein S.n-Diacyloxy-ll/i-alkoxyöstra-l^,
5(10),16-tetraen der allgemeinen Formel II
XO
OAc
40
(H)
AcO
45
worin Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet
und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, erhält, man diese Verbindung mit einer
organischen Pcrsäurc umsetzt, so daß man ein 3,17/i-Diacyloxy-ll/i-alkoxy-16<i,17-epoxyöstral,3,5(10)-trien
der allgemeinen Formel 111
55
60
AcO
worin Ac und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, man das ffpoxyd in saurem
Medium hydrolysiert, so daß man ein 3.161 /-Dihydroxy-
11,;-alkoxy- 17-oxoöstra-1,3.5(10)-trien
der allgemeinen Formel IV
XO
XO
OH
(IV
HO
erhält, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, man die Verbindung der allgemeinen
Formel IV entweder mit einem alkalischen Reduktionsmittel umsetzt, so daß man das gewünschte
3,16(j,l 7,-i-Trihydroxy-11 /;-alkoxyöstra -1,3,5(10)-trien
erhält, man gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in der 3-Stellung oder in den 3-, 16- und
17-Stellungen durch Einwirkung einer organischen
Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eines funktioneilen Derivats dieser Verbindung verestert
oder gegebenenfalls nach der Veresterung mit einer organischen Carbonsäure mit 1 bis
18 Kohlenstoffatomen oder einem funktioneilen Derivat dieser Verbindung mit einem eine Kohlenwasserstoffgruppe
einführenden Reagens umsetzt, worin die kohlenwasserstoffgruppe R die im Anspruch
1 angegebene Bedeutung besitzt, man im Fall eines 3,16<i-Diacylderivats die so erhaltenen,
in 17-Stellung eine Kohlenwasserstoffgruppe aufweisenden
Derivate in alkalischem Medium verseift, so daß man die gewünschten 3,16«.17α-Τιϊ-hydroxy-ll/l-alkoxy-f7/f-R--östra-l,3,5(10)-triene
und 3,16(£,17p1 - Trihydroxy -11 /i - alkoxy -17« - R-östra-l,3,5(10)-triene
erhält und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte in der 3-Stellung oder in den 3- und 16-Stellungen durch Einwirkung einer
organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eines funktionellen Derivats dieser
Verbindung verestert.
3. 3,17- Diacyloxy -11/;- alkoxyöstra -1.3.5( 10),
16-tetracne der allgemeinen Formel 11
OAc
AcO
worin X eine Methyl- oder Äthyl-Gruppe und Ac den Rest einer organischen Carbonsäure mit
I bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. 3,17/>- Diacyloxy-11//-alkoxy- 16«.17n-epoxyöslra-1,3,5(10)-triene
der allgemeinen Formel III
XO
Λ—ν
OAc
(Uli
AlO
worin X eine Methyl- oder Äthyl-Gruppe und Ai
worin X eine Methyl- oder Äthyl-Gruppe und Ai
den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. 3, ι du - Dihydroxy -11/-- alkoxy -17 - oxoöstra-1.3,5(10)-triene
der allgemeinen Formel IV
XO
(IV)
OH
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7132703A FR2152392B1 (de) | 1971-09-10 | 1971-09-10 | |
| FR7132703 | 1971-09-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2244522A1 DE2244522A1 (de) | 1973-03-22 |
| DE2244522B2 DE2244522B2 (de) | 1976-02-12 |
| DE2244522C3 true DE2244522C3 (de) | 1976-10-21 |
Family
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