CH630097A5 - Verfahren zur herstellung neuer depot-steroidester. - Google Patents
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-
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- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
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- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
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Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Depot-Steroidester der allgemeinen Formel I
40 worin die Ringe A, B, C und D substituiert, gesättigt oder ungesättigt sein können,
Ri„ Wasserstoff oder Methyl,
Ri3 niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R]7 Alkinyl in 17a-Stellung oder Acetyl in 17ß-Stellung 45 bedeuten.
Das Steroidmolekül kann zusätzlich substituiert sein. Als mögliche Substituenten seien beispielsweise genannt: Verätherte oder veresterte a- oder ß-konfigurierte Hydroxylgruppen in 1-, 2-, 3-, 4-, 7-, 11-, 15- und/oder 16-Stellung, Ketogruppen in 3-, 6-50 und/oder 1 l-Stellung, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, in 1-, 2-, 4-, 6-, 7- und/oder 16-Stellung, Methylgruppen in 1,2-, 6,7- und/oder 15,16-Stellung, Halogenatome, vorzugsweise in Fluor- oder Chloratom, in 2-, 4-, 6-, 7-, 9-, 11-55 und/oder 16-Stellung.
Die Ringe A, B, C und D können gesättigt oder ungesättigt sein, wobei sich Doppelbindungen zum Beispiel in 1(2)-, 3(4)-, 4(5)-, 5(10)-, 5(6)-, 6(7)-, 9(10)-, 9(11)-, 11(12)- und/oder 15(16)-Stellung befinden können.
6C Der Ausdruck Alkinyl für R!7 umfasst vorzugsweise Äthinyl, Chloräthinyl, Propinyl und Butadiinyl, wobei Äthinyl bevorzugt ist.
Die Gruppierung X steht in der Bedeutung einer geraden oder verzweigten, gegebenenfalls durch O- oder S-Atome unter-65 brochenen niederen Alkylengruppe von 1—6 Kohlenstoffatomen, wobei die verzweigten Gruppen ebenso wie die Endgruppen von X durch -OH, -O-CO-R oder-O-SO^-R substituiert sein können. Beispielsweise seien folgende Gruppen für X angeführt:
630 097
4
CH,
I "
-CH.-CH,-. -CH-CH;-. -CH2-CH2-CH2-,
CH, CH, CH,
I " I I '
-CH^-CHiCHtCH-.-, -C-. -CH^-CH-CH^- und -CH-CH.-CH,-. ' " " * )
CH.,
wobei Ketten mit 1-3 Atomen bevorzugt sind.
Die Gruppierung Y steht für eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, für eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein O- oder S-Atom unterbrochene Kohlenstoffkette von z. B. 1—3 C-Atomen, wie z. B. -CH2-, -CH2-CH2-, CH, CH,
I I
-CH-CH,-, -CH2-CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CHrO-CH2- oder -CH2-S-CH2-, oder für eine gegebenenfalls durch ein niederes Alkyl mit 1 —2 Kohlenstoffatomen substituierte 1,4-Phenylen-1,4-Cyclohexylen- oder 1,3-Cyclopentylengruppe.
Der einwertige Kohlenwasserstoffrest R kann der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphsti-schen oder heterocyclischen Reihe angehören. Der Kohlenwasserstoffrest kann gesättigt, ungesättigt und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkoxy-, Oxo-, Aminogruppen und Halogenatome genannt. R kann bis zu 22 Kohlenstoffatome enthalten, vorzugsweise 4—18 Kohlenstoffatome.
Als mögliche Reste R seien beispielsweise genannt:
Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Methyl-, Diäthylamino-methyl-, Chlormethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Iso-butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-MethyI-butyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Penta-decyl-, Hexadecyl- und Octadecylgruppe, Cycloalkylgruppen, wie zum Beispiel die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cyclopentyl-methylgruppe, Arylgruppen, wie zum Beispiel die Phenyl-, BenzyK 2-Phenäthyl-, Tolyl, Cinnamyl-, a- und ß-Naphthyl-gruppe, heterocyclische Gruppen, wie zum Beispiel die Pyridyl-, Piperidyl-, Pyrrolidinyl-, Furanyl-, Piperidinomethyl- und Mor-pholinomethylgruppe, durch Sauerstoffatome unterbrochene Kohlenwasserstoffgruppen, wie zum Beispiel 3,6,9-Trioxa-isoundecan.
Bevorzugte neue Depot-Steroidester sind Verbindungen der allgemeinen Formel II
0
oder
10
15
W,
I
A
r|5
20
25
30
Rio ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R, ein Wasserstoffatom, eine niedere Acyl-, Alkylsulfonyl-, Alkyl- oder Cycloalkylgruppe,
H2, O oder H, OR,,
\eine Doppelbindung in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Stellung und und R1() jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gemeinsam eine Methylengruppe in a- oder ß-Stellung oder eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C15 und Ci(1 bedeuten.
Als niedere Acylgruppen R, kommen vorzugsweise die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe in Betracht. Als Alkylgruppen für sich oder in Alkylsulfonyl kommen ebenfalls niedere Gruppen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butyl-gruppe, in Frage. Als Cycloalkylgruppen sind solche mit 3—8 Kohlenstoffatomen geeignet, von denen die Cyclopen-tylgruppe bevorzugt ist.
Weitere bevorzugte neue Depot-Steroidester sind Verbindungen der aligmeinen Formel III
CH,
0
ti o-c-z c=o o-c-z
,C=CH
(III)
(II) ,
worin R|, und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben und die gestrichelten Linien fakultative zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen bedeuten.
A die Gruppierung Rt
R-,0 ?
55
60
65
R
r-i
Rf,
worin Ru,, R,, und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
und R2 jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gemeinsam eine Methylengruppe oder eine weitere Kohlen-stoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C| und C2,
ein Wasserstoff- oder ein Chloratom,
ein Wasserstoff-, ein Chloratom oder eine Methylgruppe, und
6—7 eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen Cft und C7 bedeuten.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Depot-Steroidester liefern höhere Wirkstoffspiegel als die bisher bekannten Steroid-ester. Die Steigerung beträgt bis zu 800 Die neuen Steroid-ester besitzen die gleichen pharmakologischen Eigenschaften wie die bekannten entsprechenden Steroidalkohole. aus denen sie
5
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hergestellt werden. Sie sind insbesondere durch ihre starken Östrogenen bzw. gestagenen Wirksamkeiten ausgezeichnet.
Es ist bekannt, dass man einen protrahierenden Effekt erzielen kann, wenn man biologisch wirksame Steroidalkohole mit langkettigen. verzweigten oder cyclischen Fettsäuren verestert bzw. biologisch wirksame niedere Ester von Steroidalkoholen in höhere Ester überführt.
Die Länge oder die Verzweigung der Fettsäure stellt den massgeblichen Faktor für den gewünschten protrahierenden Effekt dar. So erreicht man zum Beispiel mit einem Undecylat einen erheblichen protrahierenden Effekt, muss jedoch als Folge der stark verminderten Spaltung des aus dem Depot freigesetzten Steroidesters eine erhebliche Wirkungsminderung in Kauf nehmen. Da die Verseifung eines tertiären Esters gegenüber der Metabolisierung oder direkten Ausscheidung des Esters sehr langsam verläuft, müssen unphysiologisch hohe Dosen des langkettigen Esters gegeben werden, damit der therapeutische Effekt des Alkohols erreicht wird.
Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Depot-Steroidester entweder vollständig oder fast vollständig verseift werden. dementsprechend hohe Wirkstoffspiegel liefern, und dass die Verseifungsgeschwindigkeit und damit die Wirkungsdauer durch die Wahl der Reste X, Y und R der allgemeinen Formeln I, II und III gesteuert werden kann.
Während üblicherweise nach Veresterung der tertiären 17-Hydroxygruppe beim in vitro-Versuch keine Rezeptorbindung des Steroids mehr stattfindet, beobachtet man bei den neuen 17-Hydroxyestern (Z = X-OH), zum Beispiel bei den 17-Glykola-ten, eine gegenüber dem Steroidalkohol nur um den Faktor 3-4 verminderte Rezeptorbindung. Dadurch wird der gewünschte therapeutische Effekt noch verstärkt, denn schon vor der Spaltung der Hydroxyester liegen pharmakologisch wirksame Verbindungen vor.
Die neuen tertiären Depotester entstehen bevorzugt durch Verestern mit einer kurzkettigen Hydroxy- bzw. Carboxycarbon-säure (HO-X-COOHbzw. HOOC-Y-COOH) und gegebenenfalls weiteres Verestern der primär erhaltenen Hydroxy- bzw. Carboxycarbonsäureester mit einer weiteren Carbonsäure (R-COOH), Dicarbonsäure (HOOC-Y-COOH), Sulfonsäure (R-S020H) und/oder einem Alkohol (R-OH) oder durch Verestern mit der gewünschten acylierten Hydroxycarbonsäure bzw. halb-veresterten Carboxycarbonsäure. Auf diese Weise werden Verbindungen erhalten, die eine, zwei oder drei Estergruppen aufweisen. Die Länge und Struktur insbesondere des zweiten und gegebenenfalls dritten Esterrestes ist für die Wirkungsdauer bestimmend. Durch die erfindungsgemässe Veresterung mit Hydroxy- und Carboxycarbonsäuren wird die Fettlöslichkeit des Steroids gesteigert und in vielen Fällen gleichzeitig der Schmelzpunkt erhöht. Damit können einige der neuen Depotester sowohl in öliger Lösung als auch in wässriger Mikrokristallsu-spension i. m. appliziert werden.
Die Herstellung der neuen Depotsteroidester der Formel I erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man Steroidalkohole der allgemeinen Formel IV
R17
(IV) ,
worin die Ringe A, B, C und D substituiert sein können und Rln. R13 und R|7 die oben angegebene Bedeutung haben, entsprechend verestert.
Die Veresterung erfolgt im allgemeinen nach Methoden, wie 5 sie dem Fachmann allgemein bekannt sind. So kann man den Steroidalkohol in einem inerten Lösungsmittel lösen und mit dem gewünschten Säureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators bei Temperaturen von 0— 15Ö°C umsetzen. Eine weitere Möglichkeit besteht in der io Umsetzung des Steroidalkohols mit der freien oder an der Hydroxygruppe veresterten Hydroxycarbonsäure oder mit der freien oder halbveresterten Dicarbonsäure durch Behandeln mit Trifluoressigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines sauren Katalysators bei Ternis peraturen zwischen etwa 0 und 40°C.
Als saure Katalysatoren sind zum Beispiel p-Toluolsulfon-säure, Perchlorsäure, Schwefelsäure usw., als basische Katalysatoren, die auch als Lösungsmittel dienen können, sind zum Beispiel Triäthylamin, Pyridin, Collidin usw. geeignet. Als 20 Reaktionsmedium können alle inerten Lösungsmittel dienen, vorzugsweise Benzol oder vom Benzol abgeleitete Lösungsmittel wie Toluol, Chlorbenzol, ferner Äther wie Diäthyläther, Dio-xan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Hexan, halogen-ierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, 25 Chloroform, oder auch polare Lösungsmittel wie Acetonitril und Dimethylsulfoxid.
Ein mit einer Hydroxyfettsäure erhaltener Hydroxyester (X-OH) kann an der freien Hydroxygruppe in der für primäre Alkohole üblichen Weise verestert werden. Veresterungsmittel 30 sind vorzugsweise Säureanhydride bzw. -halogenide in Gegenwart basischer Katalysatoren. Die Reaktionstemperaturen betragen gewöhnlich etwa 0—100° C. Die Hydroxyfettsäuren können 1—3, vorzugsweise 1 Hydroxygruppe, enthalten.
Ein mit einer Acyloxyfettsäure erhaltener Acyloxyfettsäure-35 ester (Z = X-O-CO-R) kann mit katalytischen Mengen einer Lösung eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids in Alkohol bei tiefen Temperaturen zwischen etwa 0 bis 50° C und kurzen Reaktionszeiten von 1 Minute bis zu 3 Stunden verseift werden. Das Reaktionsgemisch kann zusätzlich indifferente Lösungs- und 40 Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw. enthalten. Gewünschtenfalls kann nach der Verseifung mit der gewünschten Carbon- oder Sulfonsäure (R COOH oder R S020H) oder Dicarbonsäuren (HOOC-Y-COOH) in zweiter Stufe verestert werden.
45 Die sich gegebenenfalls anschliessende Veresterung der freien Carboxygruppe der primär gebildeten Halbester (Y-CO-OH) kann ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden erfolgen. So kann man die Halbester beispielsweise mit Diazo-methan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechen-50 den Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Halbester mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es möglich, die Säuren in ihre Silbersalze zu überführen und diese mit R-Haiogen-55 iden umzusetzen. Eine weitere bevorzugte Methode besteht darin, dass man die Halbester mit der freien Carboxylgruppe mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Alkylester überführt. Weiterhin kann man die Halbester in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlor-6° Wasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trimethylsulfon-säure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carboxylgruppe des Halbesters in das Säurechlorid oder -anhydrid zu überführen und dann in Gegen-65 wart basischer Katalysatoren mit den Alkoholen umzusetzen.
Oft ist es günstig, zunächst in einem Schritt einen mit einer niederen Fettsäure oder mit einem niederen Alkohol veresterten Hydroxyy- bzw. Carboxyester herzustellen, dann zum freien
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Hydroxy- bzw. Carboxyester zu verseifen und erst im letzten Schritt mit der Säure bzw. dem Alkohol gewünschter Kettenlänge in 2. Stufe zu verestern.
Das zweite erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel Ia ist dadurch gekennzeichnet, S dass man entsprechende Steroidalkohole der allgemeinen Formel "D
17
10
Rizinusöl geeignet. Den öligen Lösungsmitteln können zur Steigerung der Wirkstofflöslichkeit Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
Neben den bereits genannten können noch weitere pflanzliche Öle wie Leinsamenöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl, Erdnussöl, Olivenöl, Weizenöl, u. a. verwendet werden: Geeignet sind auch synthetische Öle, wie Polyäthylenglykol, Triglyceride höherer gesättigter Fettsäuren, Monoester höherer Fettsäuren usw. Als Lösungsmittelgemisch wird ein Gemisch aus Rizi-nusöl/Benzylbenzoat im Verhältnis 6:4 bevorzugt.
(IV)
worin die Ringe A, B, C und D substituiert sein können und R|0, Ri^und Rn die oben angegebene Bedeutung haben, mit Croton-säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid zum 17-Crotonsäureester umsetzt, nach Schutz gegebenenfalls vorhandener Ketogruppen, vorzugsweise durch Ketalisierung, mit Kaliumpermanganat in Gegenwart von Ameisensäure bei Temperaturen um den Gefrierpunkt zum 2,3-Dihydroxy-buttersäu-reester oxydiert, mit Perjodat oxydativ spaltet zum 17-Glyoxyl-säureester, den 17-Glyoxylsäureester mit Alkalimetallboranat oder Lithium-tri-tert. butoxyalanat zum 17-Glykolsäureester reduziert und gegebenenfalls vorhandene geschützte Ketogruppen wieder freisetzt.
Im Ausgangsprodukt der Formel IV können sich die Ketogruppen in 3- oder 3,20-Stellung befinden.
Die oxydative Spaltung findet vorzugsweise bei 0—50° C statt.
Die Oxydation mit Permanganat und die oxydative Spaltung mit Perjodat werden vorzugsweise in wasserhaltigen inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Aceton, Tetrahydrofuran und Dioxan, durchgeführt. Die Reduktion kann in üblicher Weise mit Alkalimetallboranat oder Lithium-tri-tert.butoxyalanat erfolgen. Je nach gewünschtem Endprodukt, werden gegebenenfalls vorhandene geschützte Ketogruppen direkt oder nach Veresterung der Hydroxygruppe des Glykolsäureesters freigesetzt.
Die gestagen bzw. Östrogen wirksamen Steroidester sind beispielsweise geeignet für die Fertilitätskontrolle bei Mensch und Tier oder für die Behandlung klimakterischer Beschwerden bei Frauen. Auch Kombinationen von zum Beispiel gestagenen und Östrogenen oder Östrogenen und androgenen Steroidestern kommen in Frage.
Die wirksame Dosis ist abhängig von dem Zweck der Behandlung, von der Art des Wirkstoffes und der gewünschten Dauer der Wirkung. Die wirksame Dosis von zum Beispiel 17a-Äthinyl-18-methyl-17 ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy )-4-östren-3-on für die Fertilitätskontrolle bei der Frau beträgt etwa 10—50 mg für 3 Monate. Die verabreichte Menge anderer gestagenwirksamer Steroidester ist gleich derjenigen, die der Verabfolgung von dreimonatlich 10—50 mg 17a-Äthinyl-18-methyl-17ß-(0-undeca-noyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on entspricht.
Die Präparate werden gewöhnlich in öliger Lösung oder in wässriger Kristallsuspension intramuskulär injiziert. Das Injektionsvolumen beträgt etwa 1—4, vorzugsweise 1—2 ml. Zur Herstellung der öligen Lösung können die Steroidester in einem für die Injektion geeigneten öligen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, steril filtriert und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt werden.
Als ölige Lösungsmittel sind zum Beispiel Sesamöl und
Beispiel 1
15 30,9 g Crotonsäure werden in 800 ml Benzol mit 48,1 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 50 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Äther verso dünnt, mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zur Enolesterspaltung in 1,3 Liter Methanol aufgenommen, mit 130 ml 8 Vol. %iger Schwefelsäure versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag 25 abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert und es werden 43,3 g 17a-Äthinyl-17ß-crotonoyloxy-18-methyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 187—188°C erhalten. 30 UV:e211 = 18700; s23S = 18100.
45 g 17a-Äthinyl-17ß-crotonoyloxy-18-methyl-4-östren-3-on werden in 450 ml Methylenchlorid mit 90 ml o-Ameisensäuretri-äthylester, 112 g 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol und 450 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 60 Minuten bei 50° C Badtempe-35 ratur gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatogra-phiert und es werdewn 39,5 g 17a-Äthinyl-17ß-crotonoyloxy-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-5- und 5(10)-40 Östren als Öl erhalten.
40 g 17a-Äthinyl-17ß-crotonoyloxy-3,3(2,2-dimethyl-trimethy-lendioxy)-18-methyl-5- und 5(10)-östren werden in 1,51 Aceton gelöst, im Eisbad abgekühlt, 11,2 ml 100%ige Ameisensäure zugesetzt und innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 23,7 g 45 Kaliumpermanganat in 395 ml Wasser und 3,3 Liter Aceton zugegeben. Es wird dann 30 Minuten bei 0° C nachgerührt, 1 Liter Methylenchlorid zugesetzt und vom ausgeschiedenen Braunstein abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum weitgehend eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser 50 gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Silicagel werden neben 12 g unumgesetztem Ausgangsmaterial 30,2g 17a-Äthinyl-17ß(2,3-dihydroxy-butyryloxy)-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-5- und 5(10)-östren als Öl erhalten.
55 30 g 17a-Äthinyl-17ß(2,3-dihydroxy-butyryloxy)-3,3(2,2-dime-thyl-trimethylendioxy)-18-methyl-5- und 5(10)-östren werden in 1,5 Liter Dioxan mit 89,6 g Natriumperjodat in 450 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit 60 Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 28,5 g rohes 17a-Äthinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylen-dioxy)-17ß-gIyoxyloxy-18-methyl-5- und 5(10)-östren erhalten.
32,5 g rohes 17a-Äthinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17ß-glyoxyloxy-18-methyl-5- und 5(10)-östren werden in 995 ml 65 Methanol und 142,5 ml Wasser unter Eiskühlung mit 6,5 g Natriumboranat portionsweise versetzt. Es wird dann 10 Minuten bei Eisbadtemperatur nachgerührt und in Eiswasser eingerührt. Die mit 2n Schwefelsäure angesäuerte Fällungsphase wird
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mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und es werden 30.5 g 17a-Äthinyl-3,3(2,2-dimethvl-trimethylendioxy )-17ß-glykoloyloxy-18-methy 1-5- und 5( 10)-östren erhalten. Eine aus Diisopropyläther umkristalli- s sierte Probe schmilzt bei 215,5—219°C.
200 mg 17a-Äthinyl'-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17ß-glykoloyloxy-18-methyl-5- und 5(10)-östren werden in 2 ml Pyridin mit 1 ml Propionsäureanhydrid 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der io Niederschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet.
Nach dem Eindampfen werden 240 mg rohes 17a-Äthinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-17ß(0-propionylglyko-loyloxy)-5- und 5(10)-östren erhalten. 15
240 mg rohes 17a-ÄthinyI-3,3-(2,2-dimethyI-trimethyIen-dioxy)-18-methyl-17ß-(0-propionyl-glykoloyloxy)-5-und 5(10)-östren werden in 6 ml Methanol und 1,2 ml Wasser mit 120 mg Oxalsäure 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Es wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert und es werden, aus Diisopropyläther umkristallisiert, 100 mg 17a-Äthinyl-18-methyl-17ß-(0-propionyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 125—126°C erhalten.
UV: 824n = 17500.
20
25
Methanol mit 3,9 ml 8 Vol.%iger Schwefelsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert und es werden, aus Diisopropyläther umkristallisiert, 620 mg 17a-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-18-methyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 158,5-159,5°C erhalten.
UV: gyn = 17600.
Beispiel 5
100 mg 17a-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-18-methyl-4-östren-3-on werden in 1 ml Pyridin gelöst und unter Kühlung werden 160 mg 3-Cyclopentylpropionylchlorid zugefügt. Man lässt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen .rührt in Eiswasser ein, nimmt mit Äther auf, wäscht neutral und chromatographiert nach Trocknen und Einengen an Silicagel. Man erhält 110 mg 17a-Äthinyl-17ßfO-(3-cyclopentylpropionyl)-glykoloyIoxy]-18-methyl-4-östren-3-on.
Analog Beispiel 5 werden hergestellt: 17a-Äthinyl-17ß-(0-tridecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on, 17oc-Äthinyl-17ß-(0-hexadecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on, 17a-Äthinyl-17 ß-( 0-octadecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on, 17a-Äthinyl-17ß-(0-tridecanoyl-glykoloyloxy)-18-methyl-4-östren-3-on und
17a-Äthinyl-17ß-(0-tridecanoyl-gIykoloyloxy)-18-methyl-4,15-östradien-3-on.
Beispiel 2
4,0 g 17a-Äthinyl-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17ß-glykoloyloxy-18-methyl-5- und 5(10)-östren werden in 12 ml Pyridin und 8 ml Önanthsäureanhydrid 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird dann mit Wasserdampf destilliert, der Rücksand in Methylenchlorid aufgenommen und getocknet. Nach dem Eindampfen wird an Silicagel chromatographiert, und es werden 3,8 g 17a-ÄthinyI-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17ß-(0-heptanoyl-glykoloyloxy)-18-methyl-5-und 5(10)-östren erhalten.
3,8 g 17a-Äthinyl-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17ß-(0-heptanoyl-glykoloyloxy)-18-methyl-5- und 5(10)-östren werden in 95 ml Methanol und 19 ml Wasser mit 1,9 g Oxalsäure 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird an Silicagel chromatographiert, und es werden 2,0 g 17a-Äthinyl-17ß-(0-heptanoyl-glykoloyloxy)-18-methyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 90-91°C erhalten.
UV: EM, = 17000.
Beispiel 3
4,0 g 17a-Äthinyl-3-3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17ß-glykoloyloxy-18-methyl-5- und 5(10)-östren werden in 12 ml Pyridin bei Eisbadtemperatur mit 4 ml Undecansäurechlorid versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Aufarbeiten und Reinigen analog Beispiel 2 werden 3,9 g 17a-Äthinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyI-17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-5- und 5(10)-östren erhalten.
3,9gl7a-Äthinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyI-17ß-'(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-5- und 5( 10)-östren werden in 95 ml Methanol und 19,5 ml Wasser mit 1,95 g Oxalsäure 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Aufarbeiten und Reinigen analog Beispiel 2 werden 2,0 g 17a-Äthinyl-18-methyl-17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on als Öl erhalten.
UV: 82JI) = 17000.
Beispiel 4
1,3 g 17a-Äthinyl-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17ß-glykoloyloxy-18-methyl-5- und 5( i())-östren werden in 39 ml
Beispiel 6
500 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on 30 werden in 5 ml Collidin (frisch destilliert) gelöst und unter Eiskühlung werden 180 mg 4-Dimethyl-pyridin und 1,25 g 2-Nonanoyloxy-propionylchlorid zugegeben. Man erhitzt unter Stickstoff 24 Stunden auf 110°C. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther aufgenommen und mit wässriger Oxalsäurelösung und 35 Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen des Äthers und Einengen im Vakuum wird an Silicagel chromatographiert; man erhält 17a-Äthinyl-17ß-(2-nonanoyloxy-propionyloxy)-18-me-thyl-4-östren-3-on.
40
Beispiel 7
a) 1 g 3-Acetoxy-propionsäure werden in21 ml Benzol mit 1,05 ml Trifluoressigsäureanhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlung und N2-Begasung werden 0,99 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on zugegeben, und es 45 wird 24 Stunden gerührt.
Die Reaktionslösung wird mit Methanol/Wasser zersetzt und mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals Wasser neutral gewaschen .Die benzolische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige 50 Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und es werden 650 mg 17ß-(3-Acetoxy-propionyloxy)-17a-äthinyl-18-methyl-4-östren-3-on erhalten.
UV: 8240 = 17200.
55 b) 250 mg 17ß-(3-Acetoxy-propionyloxy)-17a-Äthinyl-18-methyl-4-östren-3-on werden in 2 ml Methylenchlorid und 2 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff wird bei 5°C äthanolische KOH-Lösung zugesetzt. Nach 2 Stunden wird mit Eisessig neutralisiert und in Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Pro-60 dukt wird abgesaugt und getrocknet. Nach Chromatographie an Silicagel und Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 200 mg 17a-Äthinyl-17ß-(3-hydroxypropionyloxy)-18-methyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 159—160°C.
UV: £240 = 16400.
65
Beispie 8
a) 1 g Malonsäuremonoäthy lester wird in 20 ml trockenem Benzol mit 1 ml Trifluoressigsäureanhydrid 1 Stunde bei Raum
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8
temperatur unter Stickstoff gerührt. Dann werden 0.93 g 17a-ÄthinyI-17ß-hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on zugefügt und 36 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von Methanol und Äther wird neutral gewaschen und eingeengt. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 550 mg 17a-Äthinyl-17ß-(äthoxy-malonyloxy)-18-methyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 75—95°C (die spontan kristallisierende Substanz ist mit Hexan verrieben und am Hochvakuum getrocknet).
UV: e:4„ = 17300.
b) 100 mg 17a-Äthinyl-17ß-(äthoxy-malonyloxy)-18-methyl-4-östren-3-on werden in 1 g Dodecylalkohol und 5 ml Benzol bei 40° C gelöst, und unter Stickstoff werden 5 mg K-tert.-butylat zugefügt. Nach 1 Stunde zieht man im Hochvakuum überschüssigen Alkohol ab, neutralisiert den Rückstand mit Essigsäure und chromatographiert an Silicagel. Man erhält 120 mg 17a-Äthinyl-17ß-( dodecyloxy-malonvloxy)-18-methyl-4-östren-3-on.
UV: E24!1 = 16100.
on werden in Methylenchlorid/Methanol (1:1) gelöst, auf 5°C abgekühlt und unter Stickstoff mit äthanolischer KOH versetzt. Nach 15 Minuten wird mit Essigsäure neutralisiert, in Eiswasser eingerührt unddas ausgefallene Produkt abgesaugt. Nach Chro-5 matographie an Silicagel erhält man 420 mg 17a-Äthinyl-l 7ß-glykoIoyloxy-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 207—210°C. " " UV: e24„ = 17000.
Beispiel 14
10 100 mg 17a-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-4-östren-3-on werden in 1 ml trockenem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Stickstoffwerden 350 mg 0-(4-octyloxyx-benzoyl)-glykoloylchlorid zugefügt. Man lässt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, nimmt mit Äther auf, wäscht mit Oxalsäurelösung und Wasser 15 und trocknet die ätherische Phase. Nach Einengen im Vakuum und Chromatographie des Rückstandes an Silicagel erhält man 120 mg 17a-Äthinyl-17ß-[0-(4-octyloxy-benzoyl)-glykoloyloxy]-4-östren-3-on.
Beispiel 9 20
1 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-4-östren-3-on wird in 10 ml Colli-din gelöst, die Lösung auf 0° C abgekühlt, und unter Stickstoffbegasung werden 1,3 ml Äthoxyoxalylchlorid zugefügt. Man lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und rührt in wässrige Oxalsäurelösung ein, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 770 mg 17a-Äthinyl-17ß-(äthoxy-oxalyloxy)-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 89—90°C.
UV: 83,0 = 17000.
25
30
Beispiel 10
100 mg 17a-Äthinyl-17ß-(äthoxy-oxalyloxy)-4-östren-3-on werden in 10 ml Benzol gelöst und 500 mg Butanol zugefügt. Bei Raumtemperatur werden 5 mg K-tert.-butylat zugesetzt und das 35 Gemisch gerührt. Das Benzol wird nach Zugabe von Essigsäure abgezogen und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man erhält 12Ò mg 17a-Äthinyl-17ß-(butyloxy-oxalyloxy)-4-östren-3-on.
40
Beispiel 11
z
50 mg 17a-Äthinyl-17ß-glykolyloxy-4-östren-3-on werden in 0,5 ml trockenem Pyridin gelöst und 0,11 g3,6,9-Trioxaisodode-canoylchlorid unter Eiskühlung hinzugefügt. Man lässt 24 Stun- 45 den unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen, nimmt in Äther auf, wäscht mit wässriger Oxalsäurelösung, trocknet die Ätherphase und engt ein. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 64 mg 17a-Äthinyl-17ß-(0-10-methyl-3,6,9-trioxaundeca-noyl-glykoloyloxy )-4-östren-3-on. 50
Beispiel 12
1 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-4-östren-3-on werden in 10 ml Collidin (frisch destilliert) gelöst und 250 mg4-DimethyIamino-pyridin zugefügt. Nach Abkühlen auf +5° C werden 0,65 ml 55 Acetoxyglykolöylchlorid zugetropft und unter Stickstoffbegasung wird langsam auf 100° C erhitzt. Nach 1 Stunde wird abgekühlt, und es werden erneut 0,65 ml Acetoxyglykoloylchlo-ridzugegeben. Es wird nun 3 Stunden auf 100°Cerhitzt. Nach Abkühlen wird mit Äther aufgenommen, mit Oxalsäurelösung 60 und dann mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält nach Chromatographie an Silicagel 800 mg 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17a-äthinyl-4-östren-3-onvom Schmelzpunkt 179—180°C (aus Diisopropyläther).
65
Beispiel 13
50!) mg 17ß-( O-Acetyl-glykolovloxy)- 17a-äthinyl-4-östren-3-
Beispiel 15
100 mg 17a-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-4-östren-3-on werden in
1 ml trockenem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Stickstoff werden 0,5 ml 0-(4-Octyloxycarbonyl-cyclohexylcarbonyl)-glykoloylchlorid zugefügt. Man lässt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit Äther, wäscht mit wässriger Oxalsäurelösung und dann mit Wasser neutral. Nach Trocknen des Äthers und Einengen im Vakuum wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man erhält 135 mg 17a-Äthinyl-17ß-(0-[4-octyloxycarbonyl-cyclohexylcarbonyl]-glykoloyloxy)-4-östren-3-on.
Beispiel 16
Zu 10 ml dimethylsulfoxid werden 1,48 ml Diglykolsäuremo-nomethylester gegeben und unter Kühlung tropfenweise 1,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugefügt. Nach 1 Stunde gibt man 1 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-4-östren-3-on hinzu. Man lässt 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen, giesst in Eiswasser ein und extrahiert mit Äther. Nach Trocknen und Einengen chromatographiert man an Silicagel und erhält 430 mg 17a-Äthinyl-17ß-(0-methoxycarbonylmethyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 125— 132°C (aus Diisopropyläther).
UV: e241) = 17200.
Beispiel 17
100 mg 17a-Äthinyl-17ß-(0-methoxycarbonylmethyl-glyko-loyloxy)-4-östren-3-on werden in 1 ml Dekanol gelöst, 5 mg Kalium-tert. -butylat zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man gibt Essigsäure hinzu, ziehtim Hochvakuum den Alkohol ab und chromatographiert den Rückstand an Silicagel. Man erhält 115 mg 17a-Äthinyl-17ß-(0-decyloxycarbo-nylmethyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on.
Beispiel 18
500 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-4-östren-3-on werden in 5 ml frisch destilliertem Collidin gelöst und unter Eiskühlung und Stickstoff werden 180 mg4-Dimethylaminopyridinund2,l g 4-Undecanoyloxycyclohexancarbonylchlorid zugegeben. Man erhitzt 3 stunden auf 100°C, gibt nach Abkühlen und Zugabe von
2 ml Collidin erneut 0,75 ml Säurechlorid zu und erhitzt weitere 6 Stunden auf 100° C. Nach Aufarbeiten mit Äther und wässriger Oxalsäurelösung, Trocknen und Einengen verbleiben 600 mg Rohsubstanz. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 330 mg 17a-ÄthinyI-17ß-(4-undecanoyloxy-cyclohexylcarbonyloxy)-4-östren-3-on.
Beispiel 19
a) 200 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-4-östren werden in 2 ml
9
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frisch destilliertem Collidili gelost und unter Eiskühlung und Stickstoffbegasung werden 400 mg Acetoxyglykoloylchlorid zugegeben. Man erhitzt 3 Stunden auf 60°C. gibt nach Abkühlen 200 mg 4-Dimethylamino-pyridin und erneut 400 mg Säurechlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Stunden bei 60°C 5 gehalten. Nach Abkühlen wird mit Äther verdünnt, mit wässriger Oxalsäurelösung und Wasser gewaschen und der Äther getrocknet. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 170 mg 17ß-(0-Acetylglykoloyloxy)-17a-äthinyl-4-östren.
10
b) 50 mg 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17a-äthinyl-4-östren werden in 1 ml Methylenchlorid und Ö.5 ml Methanol gelöst auf 5° C abgekühlt, mit Stickstoff begast und 0,5 ml einer 3%igen äthanolischen Kalilauge zugefügt. Nach 15 Minuten neutralisiert man mit Essigsäure, nimmt mit Äther auf und wäscht neutral. 15 Nach der Chromatographie an Silicagel erhält man 35 mg 17a-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-4-östren.
Beispiel 20
15 mg 17a-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-4-östren werden in 0,2 ml2o trockenem Pyridin gelöst und unter Kühlung 100 mg Stearoyl-chlorid zugegeben. Man lässt 24 Stunden stehen ; es wird dann mit Wasserdampf destilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen, es wird auf analytischen Dünnschichtplatten getrennt, das gewünschte, schnell laufende Produkt durch Ansprühen mit Primulin sichtbar gemacht und eluiert. Man erhält 17 mg 17a-Äthinyl-17ß-(0-stearoyl-glykoloyloxy)-4-östren.
25
Beispiel 21
500 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-5( 10)-östren-3-on werden in 3o 10 ml frisch destilliertem Collidin gelöst und 250 mg 4-Dimethyl-pyridin zugesetzt. Nach Abkühlen auf 5°C werden 4 g O-Undecanoylglykoloylchlorid zugegeben und 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Man kühlt ab, gibt Äther und eisgekühlte wässrige Oxalsäurelösung hinzu, wäscht mit Wasser neutral, trocknet mit 35 Ätherphase und chromatographiert an mit Methanol gewaschenem, neutralem Silicagel, mit chlor- und chloridfreiem Methylenchlorid. Man erhält ein Gemisch von 370 mg 17a-Äthinyl-17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-5(10)-östren-3-on und 17a-Äthinyl-17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on. 40
Beispiel 22
500 mg 17a-Äthinyl-3-methoxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-ol werden analog Beispiel 12 mit Acetoxyglykoloylchlorid umgesetzt. Man erhält 370 mg 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17a-äthi- 45 nyl-3-methoxy-l ,3,5( 10)-östratrien vom Schmelzpunkt 118-120°C (aus Äthanol).
Beispiel 23
150 mg 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17a-äthinyl-3-methoxy- 50 1,3,5( 10)-östratrien werden analog Beispiel 13 mit äthanolischer KOH umgesetzt. Man erhält 110 mg 17a-Äthinyl-17ß-glykoloyl-oxy-3-methoxy-l ,3,5(10)-östratrien vom Schmelzpunkt 133-135"C (aus Diisopropyläther).
55
Beispiel 24
50 mg 17a-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-3-methoxy-l,3,5( 10)-östratrien werden in 1 ml trockenem Pyridin gelöst und 120 mg Isovalerylchlorid zugefügt. Man lässt 24 Stunden stehen, nimmt mit wässriger Oxalsäurelösung und Äther auf, wäscht mit Wasser 60 neutral, trocknet die Ätherphase und engt ein. Nach Chromatographie auf analytischen Dünnschichtplatten erhält man 55 mg 17a-Äthinyl-17ß-(0-isovaleryl-glykoloyloxy)-3-methoxy-1.3,5(10)-östratrien.
65
Beispiel 25
500 mg 17a-Äthinvl-17ß-hydroxy-1.3.5( 10)-östratrien-3-ol werden in 5 ml trockenem Collidin gelöst, 180 ms 4-Dimethyl-
aminopyridin umgesetzt und unter Eiskühlung auf Stickstoff 2.2 g O-Undecanoyl-glykoloylchlorid zugefügt. Man erhitzt 3 Stunden auf 70°C, rührt in wässrige Oxalsäurelösung ein, nimmt mit Äther auf und schüttelt 30 Minuten mit überschüssiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung bei 10°C. Nach Waschen, Trocknen und Einengen der Ätherphase wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält 420 mg 17a-Äthinyl-17ß-(0-undeca-noyl-glykoloyloxy)-l,3,5(10)-östratrien-3-ol.
Beispiel 26
200 mg 17a-Äthinyl-3-cyclopentyloxy-17ß-hydroxy-l,3.5(10)-östratrien werden in 20 ml trockenem Collidin gelöst, unter Eiskühlung und Stickstoff werden 100 mg 4-Dimethylamino-pyridin und 650 mg O-Undecanoyl-glykoloylchlorid zugefügt und 3 Stunden auf 70° C erhitzt. Nach Abkühlen werden 122 mg 4-Dimethylaminopyridin zugefügt, 1 ml Collidin und 650 mg Säurechlorid nachgegeben. Man erhitzt erneut 12 Stunden auf 80° C. Nach Abkühlen nimmt man in Äther auf, wäscht mit wässriger Oxalsäurelösung und mit Wasser neutral. Nach Trocknen und Einengen wird der ölige Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man erhält 95 mg 17a-ÄthinyI-3-cycIopentyIoxy-17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-l,3,5(10)-östratrien als farbloses Öl.
Beispiel 27
250 mg 17a-ÄthinyI-17ß-hydroxy-3-(propan-2-sulfonyloxy)-1,3,5(10)-östratrien werden in 2,5 ml trockenem Collidin gelöst und unter Eiskühlung und Stickstoff werden 125 ml 4-Dimethyl-amino-pyridin und 900 mg O-Valeryl-glykoloylchlorid zugefügt. Man erhitzt 6 Stunden auf 90° C und nimmt nach Abkühlen mit Äther auf. Nach Waschen und Trocknen der Ätherphase engt man ein und chromatographiert den öligen Rückstand an Silicagel. Man erhält 190 mg 17a-Äthinyl-3-(isopropylsulfonyloxy)-17ß-(O-valeryl-glykoloyloxy)-l ,3,5( 10)-östratrien.
Beispiel 28
100 mg 17a-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-4-östren-3-on werden in 1 ml eines Gemisches aus Benzol und Triäthylamin gelöst. Unter Rühren werden zu dieser Lösung bei Raumtemperatur 0,15 ml Isopropyl-sulfonylchlorid hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch lässt man 16 Stunden stehen, giesst auf Eis und nimmt nach Zersetzung des überschüssigen Säurechlorids in Äther auf. Man wäscht neutral, engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Benzol auf und filtriert über Silicagel. Man erhält 120 mg 17a-Äthinyl-17ß-(0-isopropyl-sulfonyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on.
Beispiel 29
500 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on werden in 5 ml Collidin gelöst und analog Beispiel 26 mit O-Undecanoyl-glykoloylchlorid umgesetzt. Man erhält 370 mg 17a-Äthinyl-17ß-( O-undecanoyl-gly koloyloxy )-4-androsten-3-on.
Beispiel 30
250 mg 3ß-Acetoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4-östren werden in 2,5 ml trockenem Collidin gelöst und analog Beispiel 26 mit O-Undecanoyl-glykoloylchlorid umgesetzt. Man erhält 160 mg3ß-Acetoxy-17a-äthinyl-17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren.
Beispiel 31
500 mg 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17a-äthinyl-4-östren-3-on werden in 15 ml Dioxan gelöst; es werden 1 ml o-Ameisensäureäthylester und 1,2 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun werden 0,5 ml Pyridin zugefügt, das Produkt wird in Eiswasser gefällt und abgesaugt. Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst und über wenig Silicagel filtriert. Dererhaltene Dienoläther(3-Äthoxy-3,5-dien) wird zu einer siedenden Lösung von 50 ml Benzol, 0,5 ml Cyclopentanol und 10 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Innerhalb 30 Minuten
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10
werden 5 ml Lösung abdestilliert und in die heisse Lösung 0,15 ml Pyridin gegeben. Nach Abkühlen wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit wenig Methanol versetzt und im Vakuum eingeengt. Man erhält 125 mg 17ß-( O-Acetylglykoloy loxy )- 17a-äthinyl-3-cyclopenty loxy-3,5- 5 östradien vom Schmelzpunkt 143— 156°C.
Beispiel 32
500 mg 17a-Äthinyl-18-äthyl-4-östren-3-on werden unter Stickstoff zu einer Lösung von 1 g 3-Methoxyundecandioyloxy- w Propionsäure und 310 mgTrifluoressigsäureanhydrid in 10 ml Benzol gegeben. Nach 24 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 1 ml Methanol versetzt und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 280 mg 17a-ÄthinyI-18-äthyl-17ß-[3-(methoxyundecandioyloxy)-pro- 15 pionyloxy]-4-östren-3-on.
Beispiel 33
500 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-15a,16a-methylen-4-östren-3-on werden mit Crotonsäure analog Beispiel 1 umge- 20 setzt. Man erhält 260 mg 17ß-(0-Propionyl-glykoloyloxy)-17ct-äthinyl-18-methyl-15a,16a-methylen-4-östren-3-on.
Beispiel 34
500 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-15ß,16ß-methylen-25 4-östren-3-on werden mit Crotonsäure wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Man erhält 370 mg 17ß-(0-Propionyl-glykoloy-loxy)-17a-äthinyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-4-östren-3-on.
Beispiel 35 30
In 20 ml Benzol werden 725 g 4-Acetoxy-buttersäure gelöst, und es werden 5 ml Benzol abdestilliert. Nach Zugabe von 1,1 g Trifluoressigsäureanhydrid wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Stickstoff wird dann 1 g4,6-Dichlor-17-hydroxy-la,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion zugegeben und 36 Stun-35 den bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Methanol zersetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält 470 mg 17-(4-Acetoxy-butyryloxy )-4,6-dichlor-1 a ,2a-methylen-4,6-pregna-dien-3,20-dion.
40
Beispiel. 36
250 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-4,9(10),ll(12)-östratrien-3-on werden analog Beispiel 7 mit 3-Acetoxy-propionsäure umgesetzt. Man erhält 110 mg 17ß-(3-Acetoxy-propionyloxy)-17a-äthinyl-4,9(10), 11 ( 12)-östratrien-3-on.
Beispiel 37
250 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,9(10),11(12)-östratrien-3-on werden analog Beispiel 9 mit Äthoxyoxalylchlo-rid umgesetzt. Man erhält 190 mg 17a-Äthinyl-17ß-(äthoxy-oxalyl-oxy )-18-methyl-3,9( 10), 11 (12)-östratrien-3-on.
45
50
55
Beispiel 38
1,6 g Malonsäure-mono-äthylester werden in 10 ml Benzol gelöst und unter Stickstoff wird etwas Benzol abdestilliert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 1,27 g Trifluoressigsäureanhydrid zugefügt, und es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Unter Eiskühlung wird dann 1 g 17-Hydroxy- 60 4-pregnen-3,20-dion zugefügt. Nach Rühren über Nacht wird die Reaktionslösung mit Methanol zersetzt und im Vakuum eingeengt, in Eiswasser eingerührt und mit Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 130 mg 17-(Äthoxy-malonyloxy)-4-preg-nen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 119—121°C (aus Diisopropyläther).
UV: = 18300.
65
Beispiel 39
Analog Beispiel 38 wird 1 g 17-Hydroxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion mit Malonsäure-monoäthylester umgesetzt. Nach Aufarbeiten erhält man 270 mg 17-(Äthoxy-malonyloxy)-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 121 —122°C(aus Äthanol).
UV: e2w = 17500.
Beispiel 40
Zu einer Lösung von 500 mg 17-Hydroxy-6a-methyl-4-preg-nen-3,20-dion in 5 ml trockenem Methylenchlorid wird eine frisch bereitete Lösung von 436 mg Acetoxy-glykolsäureanhy-drid in trockenem Äther unter Stickstoff gegeben. Nach Zusatz von 5 ul 60%iger Perchlorsäure lässt man 24 Stunden stehen, zersetzt die Reaktionslösung mit Methanol und engt bei Raumtemperatur im Vakuum ein, um eine Spaltung der im Gemisch enthaltenen, nicht gewünschten 3-Enol-Verbindung zu vermeiden. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält 17-(0-Actyl-glykoloyloxy)-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion.
Beispiel 41
Zu 20 ml Benzol werden 530 mg 3-Acetoxy-propionsäure gegeben, und es werden 5 ml Benzol abdestilliert. Nun werden 770 mg Trifluoressigsäureanhydrid zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Unter Stickstoffbegasung gibt man 1 g6-Chlor-17-hydroxy-la,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion hinzu. Man lässt 36 Stunden bei Raumtemperatur stehen, zersetzt mit Methanol, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und engt im Vakuum ein. D er Rückstand wird in 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Methanol gelöst, mit äthanolischer Kalilauge versetzt und unter Stickstoff 3 Stunden bei +5° C stehen gelassen. Nach Ansäuern mit Essigsäure wird Äther zugesetzt und neutral gewaschen. Nach Trocknen und Einengen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man erhält 430 mg 17-(3-Acetoxy-propionyloxy)-6-chlor-lcc,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 196—198° C (aus Essigester).
UV: e283 = 16900.
Beispiel 42
In 20 ml Benzol werden 375 mg Thiodiglykolsäure suspendiert und 500 mg Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren werden 400 mg 4,6-Dichlor-17-hydroxy-4,6-pre-gnadien-3,20-dion zugegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird in Eiswasser eingerührt, mit Natronlauge auf pH 8 eingestellt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit 2n Schwefelsäure angesäuert, das ausgefallene Produkt mit Methanol in Lösung gebracht und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird im Vakuum das Methanol abgezogen und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Es wird so lange mit Wasser gewaschen, bis die Thiodiglykolsäure entfernt ist. Man trocknet im Vakuum und erhält 260 mgl7-(Carboxymethylthioacetoxy)-4,6-dichlor-4,6-pregnadien-3,20-dion.
Beispiel 43
500 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-4-östren-3-on werden in 5 ml trockenem Collidin gelöst und unter Eiskühlung und Ni-Bega-sung werden 800 mg a-Acetoxy-isobutyrylchlorid zugesetzt. Man erhitzt 3 Stunden auf 70°C, kühlt ab, gibt 2 ml Collidin nach, setzt 180 mg 4-Dimethylamino-pyridin zu und erneut 0,8 g Säurechlorid. Nach weiterem Erhitzen auf 70° C während 16 Stunden kühlt man ab und arbeitet analog Beispiel 12 auf. Man erhält 270 mg 17ß-(0-Acetyl-dimethylglykoloyloxy)-17a-äthinyl-4-östren-3-on.
Beispiel 44
50 mg 17-(Carboxymethylthio-acetoxy)-4,6-dichlor-4,6-pre-gnadien-3,20-dion werden in 5 ml Äther/Tetrahydrofuran-Gemisch gelöst und eine ätherische Diazomethanlösung zugegeben. Man lässt I Stunde stehen, engt ein und chromatographiert an Silicagel. Manerhält51 mg4,6-Dichlor-17-(methoxycarbo-nylmethylthio-acetoxy)-4,6-pregnadien-3,20-dion.
Beispiel 45
500 mg 6-Chlor-17-hydroxy-la.2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 9 mit Äthoxyoxalylchlorid umgesetzt. Man erhält 420 mg 17-(Äthoxyoxalyloxy)-6-chlor-la,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 193°C (aus Diisopropyläther).
Beispiel 46
200 mg 17a-Äthinyl-17-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on werden in 2 ml trockenem Tetrachloräthylen gelöst. Man gibt unter Eiskühlung und Stickstoffbegasung 200 mg Dimethylami-nopyridin zu und tropft innerhalb 2 Stunden 650 mg O-Trideca-noylglykoloylchlorid bei einer Temperatur von 100°Czu. Man erhitzt 3 Stunden bei 80°C, lässt abkühlen, verdünnt mit Äther und wäscht mit wässriger Oxalsäurelösung und mit Wasser neutral. Nach Trocknen und Einengen wird der ölige Rückstand an Silicagel mit Hexan und steigenden Mengen Aceton bis 30 %
11 630 097
Aceton chromatographiert. Man erhält 280 mg 17a-Äthinyl-18-methyl-17-(0-tridecanoyl-glykoloyloxy)-4,15-östradien-3-on als farbloses ^
UV: £2„5 = 163 00 , 823s = 18100.
5
Beispiel 47
500 mg 17a-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-18-methyl-4-östren-3-on (hergestellt nach Beispiel 4) werden in 5 ml trockenem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Stickstoff wird 1 g Ölsäurechlo-10 rid zugefügt. Man lässt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, nimmt mit Äther auf, wäscht die ätherische Lösung mit Oxalsäurelösung und Wasser neutral, trocknet die ätherische Phase mit Natriumsulfat und engt ein. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 650 mg 17a-Äthinyl-17ß-(0-(9-octadecenoyl)-glykol-15 oyloxy)-18-methyl-4-östren-3-on als farbloses Öl.
UV: e24n = 17400.
Beispiel 48
500 mg 17ct-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-18-methy]-4,15-östra-20 dien-3-on werden in 5 ml trockenem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Stickstoff wird 1 g Ölsäurechlorid zugefügt. Man lässt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, nimmt mit Äther auf, wäscht die ätherische Lösung mit Oxalsäurelösung und Wasser neutral, trocknet die ätherische Phase mit Natriumsulfat 25 und engt ein. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 580 mg 17a-Äthinyl-18-methyl-17-(0-(9-octadecenoyl)-glykoloyl-oxy)-4,15-östradien-3-on als farbloses Öl.
UV: e205 V 16300, UV: e23R = 18000.
m
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Depot-Steroidestern der Formel "D
17 0
einsetzt, worin R^und Zdie in Formel (1) angegebene Bedeutung haben und die gestrichelten Linien fakultative zweite Koh-lenstoff-Kohlenstoff-Bindungen bedeuten,
A die Gruppierung
10
(I)
xo
15
20
25
worin die Ringe A, B, C und D substituiert, gesättigt oder ungesättigt sein können,
Rin Wasserstoff oder Methyl,
Ri:, Alkyl mit 1—3 Kohlenstoffatomen,
Ri7 Alkinyl in 17a-Stellung oder Acetyl in 17ß-Stellung, Z X-OH, X-O-CO-Y-CO-OH, X-O-CO-R, X-O-CO-Y-CO-OR oder X-0-S02-R mit X in der Bedeutung einer geraden oder verzweigten, gegebenenfalls durch O- oder S-Atome unterbrochenen Alkylengruppe von 1-6 Kohlenstoffatomen, wobei die verzweigten Gruppen ebenso wie die Endgruppen durch -OH, -O-CO-R oder-0-S02-R substituiert sein können und Y in der Bedeutung einer direkten Bindung einer geraden oder verzweigten, gegebenenfalls durch ein O- oder S-Atom unterbrochenen Kohlenstoffkette von 1 bis 30 16 Atomen oder einer gegebenenfalls durch niederes Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierten 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 1,3-Cyclopentylengruppe oder analog 1,2- bzw. 1,3-disubstituierten Gruppen, und R in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten Koh-lenwasserstoffrest.es mit bis zu 22 Kohlenstoffatomen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Steroidalkohole der allgemeinen Formel
(IV)
worin die Ringe A, B, C und D substituiert, gesättigt oder ungesättigt sein können und R:n, R^ und R,7 die oben angegebene Bedeutung haben, entsprechend verestert.
2\
OH
(IVb)
einsetzt, worin Rm, Ro und Z die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Ri und R2 jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gemeinsam eine Methylengruppe oder eine weitere Kohlen-stoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen Q und C2,
R4 ein Wasserstoff- oder ein Chloratom,
Rf, ein Wasserstoff-, ein Chloratom oder eine Methylgruppe und
6—7 eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen C(1 und C7 bedeuten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Steroidalkohole solche der allgemeinen Formel
OH
R
13
,C=CH
60
•R
16
R
(IVa) 65
A
15
s30
.jCC
oder
Ru, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R,
W.
ein Wasserstoffatom, eine niedere Acyl-, Alkylsulfonyl-Alkyl- oder Cycloalkylgruppe,
H2, O oder H, OR3,
35
ss eine Doppelbindung in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Stellung,
und
Ris und R|6 jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gemeinsam eine Methylengruppe in a- oder ß-Stellung oder eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C)5 und C!6 bedeuten.
3
630 097
der allgemeinen Formel o-c-ch2oh
(la)
worin die Ringe A, B, Cund D substituiert, gesättigt oder ungesättigt sein können,
Rio Wasserstoff oder Methyl,
Ru niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R]7 Alkinyl in 17a-Stellung oder Acetyl in 17ß-Stellung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Steroidalkohole der allgemeinen Formel
(iv)
worin die Ringe A, B, Cund D substituiert, gesättigt oder ungesättigt sein können,
Rio Wasserstoff oder Methyl,
Ri3 Alkyl mit 1—3 Kohlenstoffatomen,
5 R|7 Alkinyl in 17a-Stellung oder Acetyl in 17ß-Stellung. Z X-OH, X-O-CO-Y-CO-OH, X-O-CO-R, X-O-CO-Y-CO-OR oder X-O-SCK-R mit X in der Bedeutung einer geraden oder verzweigten, gegebenenfalls durch O- oder S-Atome unterbrochenen Alkylengruppe von 1—6 Kohlenstoffato-10 men, wobei die verzweigten Gruppen ebenso wie die Endgruppen durch -OH, -O-CO-R oder -0-S0rR substituiert sein können und Y in der Bedeutung einer direkten Bindung, einer geraden oder verzweigten, gegebenenfalls durch ein O- oder S-Atom unterbrochenen Kohlenstoff-15 kette von 1—16 Atomen, oder einer gegebenenfalls durch niederes Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen substituierten 1,4-Phenylen, 1,4-Cyclohexylen- oder 1,3-Cyclopentylen-gruppe oder analog 1,2- bzw. 1,3-disubstituierten Gruppen und
20 R ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren bezieht sich auf die Herstellung von neuen Depot-Steroidestern der allgemeinen 25 Formel
0
o-c-ch2oh
30
(Ia)
35
worin die Ringe A, B, C und D substituiert sein können und Rlfl, Ri , und R|7 die oben angegebene Bedeutung haben mit Croton-säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid zum 17-Crotonsäureester umsetzt, nach Schutz gegebenenfalls vorhandener Ketogruppen, mit Kaliumpermanganat in Gegenwart von Ameisensäure bei Temperaturen um den Gefrierpunkt zum 2,3-Dihydroxy-buttersäureester oxydiert, mit Perjodat oxydativ spaltet zum 17-Glyoxylsäureester, den 17-Glyoxylsäureester mit Alkalimetallboranat oder Lithium-tri-tert.butoxyalanat zum 17-Glykolsäureester reduziert und gegebenenfalls vorhandene geschützte Ketogruppen wieder freisetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Steroidalkohole solche der allgemeinen Formel
40
45
50
R
55
4. Verfahren zur Herstellung von neuen Depot-Steroidestcrn
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls vorhandene Ketogruppen durch Ketalisie-rung schützt.
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| PL | Patent ceased |