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Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller
Carbonsäureester des 17 -Äthinyl-19-nortestosterons
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller Carbonsäureester des 17α-Äthinyl-19-nortestosterons der allgemeinen Formel
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worin Ac das Acyl einer niedrigen aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Carbonsäureester des 19-Nor-testosterons sind bekannt ; sie besitzen neben androgener Wirkung auch eine starke anabolische Wirkung ; auch 17-Alkyl-19-nor-testosterone mit freier 17ständiger OH-Gruppe sind bekannt (deutsche Patentschrift Nr. 931769 und USA-Patentschrift Nr. 2, 721, 871) und zeigen ebenfalls interessante therapeutische Wirkungen ; so sind die gesättigten Alkylverbindungen durch gute anabolische Wirkungen ausgezeichnet, während das 17-Äthinyl-19-nor-testosteron erhebliche progestative Eigenschaften aufweist, die stärker sind als die des 17-Äthinyl-testosterons.
Carbonsäureester der 17a-
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sehr wertvolle Eigenschaften zeigen ; insbesondere zeichnen sie sich durch eine hervorragende progestative Wirkung aus, die sowohl bei peroraler als auch bei subkutaner Verabreichung in Erscheinung tritt. Da die Ester eine gute Löslichkeit in den gebräuchlichen Lösungsmitteln für Steroidhormone, z. B. in pflanzlichen Ölen, wie Sesamöl, Rizinusöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl, Olivenöl u. dgl., wie auch in andern synthetischen Lösungsmitteln, wie Glykolen, Milchsäureestern u. dgl., besitzen, so ist es möglich, derartige Lösungen der Ester zu injizieren und damit Depots der Hormone anzulegen und protrahierte Wirkungen zu erzielen.
Die Herstellung der Ester erfolgt nach an sich üblichen Verfahren. Während gemäss der österr. Patentschrift Nr. 221723 von fertigen 17-Alkyl-19-nor-testosteronen ausgegangen und das 17ständige Hydroxyl in an sich bekannter Weise verestert wird, ist es, wie gefunden wurde, auch möglich und mitunter sogar vorteilhaft, die Veresterung des 17ständigen Hydroxyls bereits bei bestimmten Zwischenprodukten vorzunehmen, welche im Gange bekannter Synthesen der 17-Alkyl-19-nor-testosterone durchlaufen werden,
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wünschten Weise verestert,
dann zur Abspaltung der Estergruppe in der 3-Stellung partiell verseift und schliesslich mittels eines zur Überführung von kemständigen sekundären Hydroxylgruppen in die Ketogruppe geeigneten Oxydationsmittels zum 17 -Äth1nyl-19-nor-testosteronester oxydiert.
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Als Veresterungsmittel kommen beim erfindungsgemässen Verfahren aliphatische oder cycloaliphatische Carbonsäuren mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen oder ihre Derivate, wie ihre Anhydride, Chloride oder Ester, in Betracht, z. B. die Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Isocapronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Decansäure, Undecylensäure, Undecylsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Cyclopentyl- oder Cyclohexylpropionsäure u. dgl. In dieser Aufzählung sind lediglich einige Beispiele von in Frage kommenden Säuren angeführt. Es können z. B. auch Ketocarbonsäuren verwendet werden.
Beispiel : 14,3 g 17α-Äthyl-#4-19-nor-androsten-3, 17-diol werden in 58 ml Pyridin gelöst und mit 29 ml Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 36 h bei Zimmertemperatur stehen und wird dann in Eiswasser gegossen. Das ausgeschiedene 3-Monoacetat wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Hexan schmilzt das 17a-Äthinyl-19-nor-A4-androsten-3, 17-diol- - 3-acetat bei 150, 5-151, 50C (Ausbeute = 11, 4 g). 10, 4 g 3-Acetat werden mit 42 ml Pyridin und 21 ml Acetanhydrid 20 h unter Stickstoff zum Sieden (Rückfluss) erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung wird das rohe Diacetat aus Hexan umkristallisiert : F. 126, 5-128 C (Ausbeute = 7, 1 g).
Zur Analyse wird eine Probe noch zweimal aus Hexan umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt auf 128 - 1290C ansteigt.
7, 1 g Diacetat werden in 70 ml Tetrahydrofuran und 280 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1, 29 g Kaliumcarbonat in 14 ml Wasser unter Rühren versetzt. Nach 3 h wird das unter Rühren auf 280C gehaltene Reaktionsgut mit Essigsäure angesäuert und in Eiswasser eingerührt. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung neutral gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird ein öliger Rückstand erhalten, der allmählich kristallisiert. Das rohe 17-Monoacetat wird in bekannter Weise nach Oppenauer oxydiert : 2, 3 g rohes 17-Monoacetat werden mit 90 ml Toluol und 20 ml Cyclohexan zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von 1 g Aluminiumisopropylat in 10 ml Toluol wird das Erhitzen noch 45 min fortgesetzt.
Hierauf wird das Lösungsmittelgemisch mit Wasserdampf abgeblasen, das ausgeschiedene Oxydationsprodukt in Äther aufgenommen, die Ätherlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
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Der Rückstand (2, 1 g) wird an 100 g A120, chromatographiert. Die Acetatfraktionen werden vereinigt und aus Hexan umkristallisiert. Das reine 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron-acetat schmilzt dann bei 160 bis 1610C. Absorption im ultravioletten Licht : E239 = 17400. Mischschmelzpunkt und Infrarotspektrenvergleich bestätigen die Identität mit authentischem Material.
An Stelle der Oppenaueroxydation kann auch eine Dehydrierung der 3-Hydroxyverbindung mittels 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyan-benzochinon (DDQ) treten : 2,3 g rohes 17-Monoacetat und 2,07 g 2, 3-Dichlor- - 5, 6-dicyan-benzochinon werden in 28 ml abs. Dioxan gelöst und das Gemisch 16 h bei Zimmertemperatur durchgeführt. Dann wird von der ausgeschiedenen Substanz abgesaugt und mit Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird wiederholt mit verdünnter Lauge, dann mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt (2 g) wird analog wie oben gereinigt. Man erhält 17a-Äthinyl-19-nor- - testosteron-acetat vom F. 160-1610C.
Mischschmelzpunkt und Infrarotspektrenvergleich bestätigen die Identität mit authentischem Material.