NO145620B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive depotsteroidestere - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive depotsteroidestere Download PDFInfo
- Publication number
- NO145620B NO145620B NO764284A NO764284A NO145620B NO 145620 B NO145620 B NO 145620B NO 764284 A NO764284 A NO 764284A NO 764284 A NO764284 A NO 764284A NO 145620 B NO145620 B NO 145620B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- esters
- acid
- ethynyl
- steroid
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- -1 steroid alcohols Chemical class 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 4
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 150000008027 tertiary esters Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVASBGHZPXIRBU-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-1-hydroxy-2-oxoethyl) acetate Chemical compound C(C)(=O)OC(C(=O)Cl)O CVASBGHZPXIRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 2
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1CCCC1 SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N heptanoyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCC DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000008028 secondary esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical class OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N undecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC(Cl)=O JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0048—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-måte for fremstilling av nye depotsteroidestere med terapeutisk virkning, av generell formel I
hvori R13 er CH3 eller C2H5,
Z er -CH2OH, -CH2OCH2COOR' eller -CH2<O>COR", hvori R<1> og R" er alkylgrupper.
Som mulige alkylgrupper R' og R" kan eksempelvis nevnes methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl-, tert.-pentyl-, 2-methylbutyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-, nonyl-, decyl-, dodecyl-, pentadecyl-, hexadecyl- og octadecylgrupper.
Der er tidligere kjent forskjellige fremgangsmåter for fremstilling av steroidestere ved acylering av steroidalkoholer. Ved økning av lengden og forgreningen av esterkjeden finner der sted en forsinket resorpsjon og protrahert virkning av steroid-esteren (Z. Vitamin-Horm.Forsch. 9 (1957) 97 - 143, 227 - 257), Tysk offentliggjørelsesskrift 2.008.538 beskriver eksempelvis forestring av Androstanolori (17|3-hydroxy^5a-androstan-3-on) med carboxylsyrer inneholdende 6 - 10 C-atomer. Der erholdes sekundære 17-carboxylsyreestere med protrahert effekt. I motsetning til de høyere estere av sekundære steroidalkoholer vil de vanlige langkjedede estere av tertiære steroidalkoholer (hollandsk patent 154.744 og tysk patent 1.017.166) bare bli spaltet langsomt og ufullstendig. Der må administreres ufysiologisk høye doser av langkjedede tertiære estere for å oppnå en terapeutisk effekt av den virksomme steroidalkohol. I finsk utlegningsskrift 49.026 er der for forestring av tertiære steroidalkoholer også foreslått melkesyre, men ifølge utførelseseksemplene er en melkesyreester (glycolsyreester) imidlertid ikke fremstilt. Derimot er forestring av sekundære og tertiære steroidalkoholer med dicarboxysyrer kjent. I finsk utlegningsskrift 45.317 beskrives diesteren av 19-nor-testosteron og 4-klor-19-nor-testosteron (sekundær ester). Dicarboxylsyre-halvestere kan gjennom saltdannelse overføres til vannoppløselige steroidér (US patentskrift 3.525.755 og fransk patentskrift 1.326.329) eller overføres i nye estere ved videre omsetning på den frie carboxylgruppe [Steroids 11 (1968) 37 - 46 og fransk patent 2.311.030]. Fra finsk utlegningsskrift 48.346 er der kjent sulfonsyreestere av fenoliske hydroxysteroider som har protrahert virkning; Innen litteraturen finnes der imidlertid ikke beskrevet noen fremgangsmåte for fremstilling av de nye tertiære estere av generell formel I. Det er nu funnet at de nye tertiære depotsteroider av formel I kan forsåpes fullstendig eller nesten fullstendig, som [derved gir tilsvarende høye virkestoffspeil, og at forsåpningshastigheten og dermed virkningsvarigheten kan styres ved valg av <g>esten R' og R".
De tertiære steroidalkoholer som anvendes som utgangsmateriale, er eksempelvis beskrevet i tysk patentskrift 931.769.
De nye depotsteroidestere gir høyere konsentrasjoner av aktiv bestanddel enn de tidligere kjente steroidestere. Øk-ningen utgjør opp til 800 %. De nye steroidestere utviser de samme farmakologiske egenskaper som de kjente tilsvarende steroidalkoholer fra hvilke de fremstilles.
De er i særdeleshet kjennetegnet ved sterk østrogen-henholdsvis gestagenakti<y>itet.
Det er kjent at man kan oppnå en protrahert effekt
når man forestrer biologisk aktive steroidalkoholer med langkjedede, forgrenede eller cycliske fettsyrer eller overfører biologisk virksomme lavere estere av steroidalkoholer til høyere estere .
Lengden eller!forgreningen av fettsyren utgjør den av-gjørende faktor for den ønskede protraherende effekt. Således oppnår man f.eks. med et!undecylat en betydelig protraherende effekt, men må på grunn av den sterkt forminskede spaltning av den fra depotet frigitte steroidester ta i betraktning en betydelig
I
aktivitetsnedsettelse. Da forsåpningen av en tertiær ester overfor metaboliseringen eller direkte utskillelse av esteren forlø-per svært langsomt, må ufysiologisk høye doser av de langkjedede estere gis for å oppnå en terapeutisk effekt av alkoholen.
Det er nu funnet at de nye depotsteroidestere enten fullstendig eller praktisk talt fullstendig forsåpes og dermed gir de tilsvarende høye konsentrasjoner av aktiv bestanddel, og at forsåpningshastigheten og dermed virkningsvarigheten kan styres gjennom valget av resten R' og R" av generell formel I.
Mens der vanligvis efter forestring av den tertiære 17-hydroxygruppe ved in vitro-forsøk ikke finner sted noen reseptorbinding av steroidet, observeres der med de nye 17-hydroxy-estrene (Z = CH2-OH), en i forhold
til steroidalkoholen reseptorbinding som er forminsket med en faktor på kun 3-4. Derigjennom blir den ønskede terapeutiske effekt ennu mere forsterket, da der allerede før spaltningen av hydroxyesteren foreligger farmakologisk virksomme forbindelser.
Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at
a) tilsvarende steroidalkoholer med generell formel IV
hvori R13 har den ovenfor angitte betydning, forestres med en sy-re av den generelle formel
Z-COOH
eller et derivat derav, og eventuelt at slike forbindelser hvori Z = -CH2OCOR" forsåpes til forbindelser hvori Z = -CH2OH, eller
b) en steroid-17-hydroxyca.rboxylsyreester med den generelle formel
hvori R13 har den ovenfor angitte betydning, og 3-ketogruppen enten foreligger i fri form eller i en med ketaldannelse beskyttet form, forestres med en syre av den generelle formel
R"-COOH
eller et derivat derav, hvorefter det erholdte 3-ketal hydro-lyseres til det tilsvarende 3-keton.
De nye tertiære depotestere fremstår som angitt ved forestring med en kortkjedet hydroxy- henholdsvis carboxycarboxylsyre (HO-CH2~COOH henholdsvis HOOC-CH2OCH2-COOH) og eventuelt ytterligere forestring av den primærholdige hydroxycarboxylsyre-ester med en ytterligere carboxylsyre (R-COOH), eller ved forestring med den ønskede acylerte hydroxycarboxylsyre henholdsvis halvforestrede carboxycarboxylsyre. På denne måte erholdes der forbindelser som utviser én eller to estergrupper. Lengden og strukturen av den annen;esterrest er bestemmende for virkningsvarigheten. Gjennom forestringen med hydroxy- og carboxycarboxyl-syrer økes steroidets féttoppløselighet, og i de fleste tilfelle høynes likeledes smeltepunktet. Dermed kan enkelte av de nye depotestere administreres såvel i oljeoppløsninger som i vandige mikrokrystallsuspensjoner intramuskulært.
Forestringen'skjer efter i og for seg kjente metoder. Således kan steroidalkoholen oppløses i et inert oppløsnings-middel og omsettes med det ønskede syreanhydrid eller -halogenid i nærvær av en sur eller basisk katalysator ved temperaturer på 0 - 150°C. En ytterligere mulighet består i omsetning av steroidalko-holene med den frie eller på hydroxygruppen forestret glycolsyre ved behandling med trifluoreddiksyreanhydrid i et inert oppløs-ningsmiddel, eventuelt under tilsetning av en sur katalysator ved temperaturer mellom 0 og 40°C.
Som sure katalysatorer er eksempelvis p-toluensulfon-syre, perklorsyre, svovelsyre osv. egnet, som basiske katalysatorer, som også kan tjene som oppløsningsmiddel er eksempelvis tri-ethylamin, pyridin, collidin osv. egnet. Som reaksjonsmedium kan anvendes alle inerte oppløsningsmidler, fortrinsvis benzen eller oppløsningsmidler avledet fra benzen, slik som toluen, klorben-
zen, og ennvidere ether slik som diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, hydrocarboner slik som hexan, halogenerte hydro-
carboner slik som methylenklorid, ethylenklorid, kloroform eller også polare oppløsningsmidler som acetonitril og dimethylsulfoxyd.
En glycolsyreester erholdt med glycolsyre kan for-
estres ved den frie hydroxygruppe på den for primære alkoholer vanlige måte. Forestringsmidler er fortrinnsvis syreanhydrider henholdsvis -halogenider i nærvær av basiske katalysatorer. Reak-sjons temperaturen utgjør ca. 0 - 100°C.
En acyloxyglycolsyreester (Z = CH2-0-CO-R") erholdt med acyloxyglycolsyre kan forsåpes med en katalytisk mengde av en opp-løsning av et alkali eller jordalkalihydroxyd i alkohol ved lavere temperaturer mellom 0 og 50°C og korte reaksjonstider på fra 1 minutt til 3 timer. Reaksjonsblandingen kan i tillegg inneholde indif-erente oppløsnings- og fortynningsmidler slik som methylenklorid, diethylether, tetrahydrofuran, osv. Om ønsket, kan den efter forsåpningen forestres med den ønskede carboxylsyre (R"C00H)
i et ytterligere trinn.
Ofte er det gunstig i et første trinn å fremstille en forestret glycolsyreester ut fra en lavere fettsyre og derefter forsåpe til den frie glycolsyreester, og i siste trinn omestre den med syren med ønsket kjedelengde.
Fremstilling av 17-glycolsyreesteren kan også skje på følgende måte:
Med crotonsyre i nærvær av trifluoreddiksyreanhydrid fremstilles først 17-crotpnsyreesteren. Efter beskyttelse av •eventuelt foreliggende ketogrupper, eksempelvis i 3- eller 3,20-stilling, fortrinsvis ved ketalisering, oxyderes forbindelsen med kaliumpermanganat i nærvær av maursyre ved temperaturer rundt frysepunktet til 2,3-dihydroxysmørsyreester. Ved oxydativ spaltning med perjodat ved temperaturer mellom 0 og 50°C erholdes 17-glyoxylsyreesteren som ved reduksjon går over i den ønskede glycolsyreester. Oxydasjonen med permanganat og den oxydative spaltning med perjodat gjennomføres i vannholdige inerte oppløsnings-midler slik som f.eks. aceton, tetrahydrofuran og dioxan. Reduk-sjonen kan utføres på vanlig måte med alkalimetallboranat eller lithium-tri-tert. butoxyalanat. Alt efter det ønskede sluttpro-dukt kan eventuelt foreliggende beskyttet ketogruppe frigis direkte eller efter forestring: av glycolsyreesterens hydroxygruppe.
Biologisk virkning av de nye steroidestere - a
De nye estere utviser overfor de kjente estere en vesentlig høyere spaltningshastighet in vitro på leverhomogenisat, Dette betyr en forhøyet virkestoffrigivelse, da den frie OH-forbindelse er den virksomme substans.
i
Steroidestere med syreestere av forskjellig kjedelengde er egnet for påføring i depotform. Spaltningen in vitro på leverpreparater gir holdepunkter for frigivelsen av virkestoff ved injeksjonssete i deniintakte organisme.
Fremstilling av leverhomogenisat
16 timers fastéde albinorotter med vekt 140 - 180 g ble avlivet og tømt for blod. Leveren ble tatt ut, oppdelt med en saks og oppbevart i 0,25,M saccharoseoppløsning på isbad.
Vevet ble homogenisert i en Potter-Elvehjem-homogenisa-tor i 45 sekunder ved høyeste trinn. Homogenisatet ble filtrert gjennom gasbind og sentrifugert ved 10.000 g i 20 minutter ved 4°C. Den overliggende væske ble filtrert gjennom gasbind og tilsatt saccharoseoppløsning slik at 1 ml inneholdt ca. 1 mg protein.
i
i
i
Inkubering
Til 3 ml Krebs-Henseleit-Ringer-fosfatbuffer (pH=7,3), som inneholdt 4 % okseserumalbumin, ble tilsatt 0,1 /*g steroidester i 0,1 ml ethanol. Reaksjonen ble startet ved tilsetning av 1 ml av enzympreparatet (leverhomogenisatet), Inkuberingen ble foretatt i en ristetermostat ved 37°C. Forsøkets varighet sving-te mellom 15 og 60 minutter.
Ekstraksjon og påvisning av spaltning
Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 4 ml ether/ kloroform (3:1, v/v). Reaksjonsblandingen ble utristet tre ganger med den samme oppløsningsmiddelblanding (ether/kloroform, 3:1, v/v). , hver gang 1 minutt. De forenede organiske faser ble inndampet til tørrhet-ved 40°C i en nitrogengasstrøm.
Separering av steroidet fant sted tynnskiktskromatogra-fisk. Den kvantitative bestemmelse ble utført efter eluering ved isonikotinsyrehydrazid-(INH)-reaksj on.
Den efterfølgende tabell gir en oversikt over spalt-r ningshastigheten av de forskjellige estere til 17-alkoholer (17-OH-forbindelser) henholdsvis 17-hydroxycarboxylsyreestere (17-0-C0-X-0H).
Av tabellen fremgår der at den nye ester spaltes meget raskt. Den nye glycoloyloxyester Ia er efter 15 minutter spaltet til 65 %. Spaltningshastigheten av den langkjedede, kjente ester er enda dårligere. Således er heptanoyloxyesteren Ic spaltet til 20 % efter 15 minutter, og til 60 % efter 60 minutter. Den sam-mensatte ester II spaltes trinnvis, og mellomtrinnet er her gly-coloyloxyesteren som efter Ia spaltes meget raskt videre.
B. De nye estere utviser overfor kjente estere en vesentlig høyere spaltbarhet efter intravenøs administrering.
Efter intramuskulær administrering er den biologisk disponible mengde av den frie OY-forbindelse fra de nye estere 6 - 10 ganger høyere enn ved intramuskulær administrering av de kjente estere. Den kjemiske struktur av den nye ester bevirker altså en vesentlig større utnyttelse av virkestoffet enn ved de kjente estere.
a) Frigivelsen av D-Norgestrel in vivo fra
D-Norgestrel- glyco-undecylat (Ng-G-C^) og
glyco-heptanoat (Ng-G-C^ )
sammenlignet med de kjente estere
D-Norgestrel- undecylat (Ng-C-^) og
heptanoat (Ng-Cy )
ble bestemt efter intravenøs administrering på rhesus-aper.
(D-Norgestrel er 17a-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4-østren-3-on) .
Hver og en av rhesus-hunapene ble med 7 dagers mellom-rom intravenøst administrert Ng-G-C^ og Ng-C-^ henholdsvis Ng-G-C^ og Ng-C^ i 10 ml ethanol/fysiologisk NaCl-oppløsning (3:7, v/v). Dosen utgjorde 20 ^wg/dyr D-Norgestrel. O-Norge-strelspeilet i plasma ble bestemt 2 dager efter administrering ved hjelp av RIA (Radio Immuno Assay). Følgende midlere plasmaspeil ble funnet:
Ved mellomspaltning av glycolsyren (G) nåes i de nye D-Norgestrelestere en vesentlig høyere spaltning efter intra-venøs administrering.
b) Varigheten og graden av D-Norgestrel-frigivelse fra
(1) Ng-G-C1:L og
(2) Ng-G-C?
sammenlignet med de,kjente estere
(3) Ng-C11 og
(4) Ng-C7
ble undersøkt efter intramuskulær administrering i bavianer.
To hunbavianer'ble intramuskulært administrert 50 mg av en Norgestrel-ester (1-4) i 1,0 ml oljeoppløsning (ricinusolje/benzylbenzoat 6;4, v/v). D-Norgestrel-speilet ble bestemt inntil 70 dager efter administrering ved hjelp av
RIA.
I den efterfølgende tabell er angitt frigivelsen av D-Norgestrel i % av spaltningen av den tilsvarende ester:
Av tabellen fremgår der at ved de nye estere (1) og (2) oppnåes der en vesentlig høyere utnyttelse av virkestoffet D-Norgestrel.
Frigivelsens varighet utgjorde for forbindelse (1) ca.
70 dager, og for forbindelsen (2) ca. 56 dager.
c) Varigheten og graden av norethisteron-frigivelse efter intramuskulær administrering av de nye estere norethisteron-glyco-tridecanoat = NET-G-C^^ ved hver av to bavianer ble undersøkt i sammenligning med ;de kjente norethisteronestere, norethisteron-nonanoat=NETJCg og norethisteron-undecylat=NET-C11), (Norethisteron er 17a-ethynyl-173-hydroxy-4-østren-3-on),
i
Hvert par bavianer ble injisert 200 mg NET-Cg, 200 mg NET-Cllf 50 mg NET-G-C13 og 50 mg Net-G-C.^ i M.glutaeus.
Forbindelsen var oppløst i 1 ml (50 mg) eller 2 ml (200 mg) ricinusolje/benzylbenzoat 6:4. Konsentrasjonen av norethisteron i plasma ble bestemt inntil 98 dager ved hjelp av RIA. Følgende verdier for norethisteron (NET)-biodispcner-barheten ble funnet:
De nye glycoestere NÉT-G-C13 og NET-G-C16 bevirker gjen-nomsnittlig et ensartet virkestoffspeil. Biodisponerbarheten av norethisteron var efter administréring av glycoesteren 6 - 10 ganger høyere enn efter administrering av den kjente ester NET-C9 og NET-Ci;L.
Preparatene injiseres intramuskulært i oljeoppløsning eller i vandig krystallsuspensjon. Injeksjonsvolumet utgjør ca. 1-4, fortrinsvis 1 - 2 ml.
For fremstilling av oljeoppløsningen oppløses steroid-esteren i et for injeksjon egnet oljeaktig oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, filtreres sterilt og fylles under aseptiske betingelser i ampuller.
Som oljeaktig oppløsningsmiddel er eksempelvis sesam-olje og ricinusolje egnet. Det oljeaktige oppløsningsmiddel kan tilsettes oppløsningsmidler for å øke oppløseligheten av den aktive bestanddel, slik som f.eks. benzylbenzoat eller benzylalkohol Ved siden av de allerede angitte oljer kan ennvidere planteoljer slik som linfrøolje, bomullsfrøolje, solsikkeolje, jordnøttolje, olivenolje, hveteolje etc. anvendes. Egnet er også syntetiske oljer slik som polyethylenglycol, triglycerider av høyere mettede fettsyrer, monoestere av høyere fettsyrer, osv. Som oppløsnings-middelblandinger er en blanding av ricinusolje/benzylbenzoat i forholdet 6:4 foretrukket.
Eksempel 1
30,9 g crotonsyre ble i 800 ml benzen tilsatt 48,1 ml trifluoreddiksyreanhydrid pg omrørt 30 minutter ved romtemperatur. Derefter ble 50 g 17a-ethynyl-17B-hydroxy-18-methyl-4-østren-3-on tilsatt og omrørt 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsopp-løsningen ble fortynnet med ether, vasket med vann og natrium-hydrogencarbonatoppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble tatt opp i 1,3 liter methanol for å bevirke enolesterspaltning, tilsatt 130 ml 8 volum%<1>s svovelsyre og oppvarmet 2 timer under tilbakeløpskjøling. Efter isvannutfelling ble bunnfallet filtrert fra, vasket med vann, tatt opp i methylenklorid og tørket. Det efter inndampning erholdte residuum ble omkrystallisert fra diisopropylether/aceton, og der ble erholdt 43,3 g 17a-ethynyl-173-crotonoyloxy-18-methyl<J>4-østren-3-on med smeltepunkt 187 - 188°C.
UV: ^211 = 1870°; £238 = 1810°-
45 g 17a-ethynyl-173-crotonoyloxy-18-methyl-4-østren-3-on ble i 450 ml methylenklorid tilsatt 90 ml o-maursyretriethyl-ester, 112 g 2,2-dimethyl-l,3-propandiol og 450 mg p-toluensulfon-syre og omrørt 60 minutter ved 50°C. Derefter ble blandingen fortynnet med ether, vasket med natriumhydrogencarbonatoppløsning og vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på silicagel, og der ble erholdt 39,5 g 17a-ethynyl-17B-crotonoyloxy-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-5 og 5(10)-østren som olje. 40 g 17a-ethynyl-173-crotonoyloxy-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy) -18-methyl-5- og 5(10)-østren ble oppløst i 1,5 liter aceton, avkjølt på isbad, tilsatt 11,2 ml 100 %'s maursyre og i løpet av 2 timer en oppløsning av 23,7 g kaliumpermanganat i 395 ml vann og 3,3 liter aceton. Blandingen ble omrørt 30 minutter ved 0°C, 1 liter methylenklorid ble tilsatt, og det utskilte mangandioxyd ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet i vakuum, residuet ble tatt opp i ether, vasket med vann, tørket og inndampet. Efter kromatografi på silicagel ble der ved siden av 12 g uomsatt utgangsmateriale erholdt 30,2 g 17a-ethynyl-173(2,3-di-hydroxy-butyryloxy)-3,3(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-18-methyl-
5- og 5(l0)-østren som olje.
30 g 17a-ethynyl-17B(2,3-dihydroxy-butyryloxy)—3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-18-methyl-5 og 5(10)-østren ble i 1,5 liter dioxan omrørt med 89,6 g natriumperjodat i 450 ml vann 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble derefter rørt inn i isvann, ekstrahert med methylenklorid, vasket med vann og tørket. Efter inndampning ble erholdt 28,5 g urent 17a-ethynyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17B-glyoxoyloxy-18-methyl-5- og 5(10)-østren.
32,5 g 17a-ethynyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17B-glyoxoyloxy-18-methyl-5- og 5(10)-østren ble i 995 ml methanol og 142,5 ml vann under isavkjøling porsjonsvis tilsatt 6,5 g natri-umboranat. Blandingen ble omrørt 10 minutter ved isbadtemperatur og innrørt i isvann. Den med 2 n svovelsyre surgjorte fellingsfase ble ekstrahert med ether, vasket med vann og tørket. Det efter inndampning erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel, og der
ble erholdt 30,5 g 17a-ethynyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-173-glycoloyloxy-18-methyl-5- og 5(10)-østren. En fra diisopropylether omkrystallisert prøve smeltet ved 215,5 - 219°C.
200 mg 17a-ethynyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-173-glycololyloxy-18-methyl-5- og 5(10)-østren fikk i 2 ml pyridin stå med 1 ml propionsyreanhydrid 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble derefter innrørt i isvann, bunnfallet ble filtrert fra, tatt opp i ether, vasket med vann og natriumhydrogencarbonatopp-løsning og tørket. Efter inndampning ble der erholdt 240 mg urent 17a-ethynyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-173-pro-pionylglycoloyloxy)-5- og 5(10)-østren.
240 mg urent 17a-ethynyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylen-dioxy) -18-methyl-17B-(O-propionyl-glycoloyloxy)-5- og 5(10)-østren ble i 6 ml methanol og 1,2 ml vann oppvarmet med 120 mg oxalsyre 1 time under tilbakeløpskjiøling. Blandingen ble fortynnet med ether, vasket med vann og tørket. Efter inndampning ble residuet kromatografert på silicagel, og det ble omkrystallisert fra diisopropylether, hvorved der ble erholdt 100 mg 17a-ethynyl-18-methyl-17B-(O-propionyl-glycoloyloxy)-4-østren-3-on med smeltepunkt 125 - 126°C.
UV: £ 240 = 17500.
Eksempel 2
4,0 g 17a-ethynyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17B-glycoloyloxy-18-methyl-5- og 5(10)-østren fikk i 12 ml pyri-
i
din og 8 ml ønanthsyreanhydrid stå ved romtemperatur 20 timer. Blandingen ble derefter destillert med vanndamp, residuet ble tatt opp i methylenklorid og tørket. Efter inndampning ble residuet kromatografert på silicagel, og der ble erholdt 3,8 g 17a-ethynyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-173-(O-heptanoyl-gly-coloyloxy)-18-methyl-5- og,5(10)-østren.
3,8 g 17a-ethyhyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-170-(O-heptanoyl-glycoloyloxy)-18-methyl-5- og 5(10)-østren ble i 95 ml methanol og 19 ml vann oppvarmet med 1,9 g oxalsyre i 90 minutter under tilbakeløpskjøling. Blandingen ble derefter inn-rørt i isvann, bunnfallet ble filtrert fra, tatt opp i ether, vasket med vann og tørket. Efter inndampning ble residuet kromato-graf ert på silicagel, og der ble erholdt 2,0 g 17a-ethynyl-173~
(O-heptanoyl-glycoloyloxy)-18-methyl-4-østren-3-on med smeltepunkt 90 - 91°C.
UV: t24Q = 17000.
1
I
Eksempel 3
4,0 g 17a-ethynyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-• 17B-glycoloyloxy-18-methyl-5- og 5(10)-østren ble i 12 ml pyridin ved isbadtemperatur tilsatt 4 ml undecansyreklorid og fikk stå 20 timer ved romtemperatur. Efter opparbeidelse og rensning som beskrevet i eksempel 2 ble der erholdt 3,9 g 17a-ethynyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-17B-(O-undecanoyl-glycoloyl-oxy)-5- og 5(10)-østren.
3,9 g 17a-ethynyl-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-17B-(O-undecanoyl-glycoloyloxy)-5- og 5(10)-østren ble i 95 ml methanol og 19,5 ml vann oppvarmet med 1,95 g oxalsyre i 90 minutter under tilbakeløpskjøling. Efter opparbeidelse og rensning som beskrevet i eksempel 2, ble der erholdt 2,0 g 17a-ethynyl-18-methyl-17B-(O-undecanoyl-glycoloyloxy)-4-østren-3-on som olje.
UV: £ 24() = 17000.
Eksempel 4
1,3 g 17a-ethynyl-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17B-glycoloyloxy-18-methyl-5- og 5(10)-østren ble i 39 ml methanol omrørt med 3,9 ml 8 volum%'s svovelsyre 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble derefter fortynnet med ether, vasket med vann og
tørket. Efter inndampning ble residuet kromatografert på silicagel, omkrystallisert fra diisopropylether, hvorved ble erholdt 620 mg 17a-ethynyl-17B-glycoloyloxy-18-methyl-4-østren-3-on med smeltepunkt 158,5 - 159,5°C.
UV:t240 = 17 600.
100 mg 17a-ethynyl-17B-glycoloyloxy-18-methyl-4-øst-ren-3-on ble oppløst i 1 ml pyridin og under avkjøling ble 160 mg 3-cyclopentylpropionylklorid tilsatt. Blandingen fikk stå ved romtemperatur 24 timer, ble rørt inn i isvann, tatt opp med ether, vasket nøytral og kromatografert efter tørkning og inndampning på silicagel. Der ble erholdt 110 mg 17a-ethynyl-173[0-(3-cyclo-pentylpropionyl)-glycoloyloxy]-18-methyl-4-østren-3-on.
UV:£240 = 17400.
I
Analogt med eksempel 4 ble følgende forbindelser fremstilt: 17a-ethynyl-17B-(O-tridecanoyl-glycoloyloxy)-4-østren-3-on, UV:£240 = 17000
17a-ethynyl-173-(O-hexadecanpyl-glycoloyloxy)-4-østren-3-on, UV:£o^ = 17300
240
17a-ethynyl-173-(O-octadecanoyl-glycoloyloxy)-4-østren-3-on, UV:6-240 = 17200
17a-ethyny1-173-(O-tridecanoyl-glycoloyloxy)-18-methyl-4-østren-3-on
UV:6240 = 17400 og
17a-ethynyl-173-(O-tridecanoyl-glycoloyloxy)-18-methyl-4,15-østra-dien-3-on
UV:6240 = 17500.
Eksempel 5
1 g 17a-ethynyl-173-hydroxy-4-østren-3-on ble oppløst
i 10 ml friskt destillert collidin, og 250 mg 4-dimethylamino-pyridin ble tilsatt. Efter avkjøling til +5°C ble 0,65 ml acetoxyglycoloylklorid dråpevis tilsatt og under nitrogen langsomt oppvarmet til 100°C. Efter 1 time ble blandingen avkjølt, hvor-etter der pånytt ble tilsatt 0,65 ml acetoxyglycoloylklorid. Blandingen ble oppvarmet 3 timer ved 100°C. Efter avkjøling ble residuet tatt opp med ether, [vasket med oxalsyreoppløsning og derefter nøytralt med vann, tørket og inndampet. Der ble efter kromatografi på silicagel erholdt 800 mg 173-(O-acetyl-glycol-oyloxy)-17a-ethynyl-4-østren-3-on med smeltepunkt 179 - 180 oC (fra diisopropylether).
Eksempel 6
i
500 mg 173-(0-acé iyl-glycoloyloxy)-17a-ethynyl-4-østren-3-on ble oppløst i methylenklorid/methanol (1:1), avkjølt til 5°C og under nitrogen tilsatt ethanolisk KOH. Efter 15 minutter ble blandingen nøytralisert med eddiksyre, innrørt i isvann og det utfeldte produkt fraskilt. Efter kromatografi på silicagel ble der erholdt 420 mg 17a-ethynyl-173-glycoloyloxy-4-østren-3-on med smeltepunkt 207 - 210 ;C. UV: £ 24Q = 17000.
Eksempel 7
Til 10 ml dimethylsulfoxyd ble tilsatt 1,48 ml diglycol-syremonomethylester og under avkjøling dråpevis 1,5 ml trifluoreddiksyreanhydrid. Efter 1 time ble tilsatt 1 g 17a-ethynyl-173-hydroxy-4-østren-3-on. Reaksjonsblandingen fikk stå 24 timer under nitrogen, ble helt over i isvann og ekstrahert med ether. Efter tørkning og inndampning ble residuet kromatografert på silicagel, og der ble erholdt 430 mg 17a-ethynyl-17B-(O-methoxycarbon-ylmethyl-glycoloyloxy)-4-østren-3-on med smeltepunkt 125 - 132°C (fra diisopropylether). UV:£ 24Q = 17200.
Eksempel 8
100 mg 17a-ethynyl-176-(O-methoxycarbonylmethyl-glycol-oyloxy)-4-østren-3-on ble oppløst i 1 ml decanol, 5 mg kalium-tert.-butylat ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk stå 1 time ved romtemperatur. Eddiksyre ble tilsatt, alkoholen ble fjernet i høyvakuum og residuet kromatografert på silicagel. Der ble erholdt 115 mg 17a-ethynyl-17B-(O-decyloxycarbonylmethyl-glycoloyl-oxy)-4-østren-3-on. UV:<6>240<=> 1760°-
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye depotsteroidestere med terapeutisk virkning, av generell formel Iihvori R13 er CH3 eller C2H5,Z er -CH2OH, -CH2OCH2COOR' eller -CH2OCOR", hvori R<1> ogR" er alkylgrupper, karakterisert ved at a) tilsvarende steroidalkoholer med generell formel IVhvori R^3 har den ovenfor angitte betydning, forestres med en sy- re av den generelle formelZ-COOH eller et derivat derav, og eventuelt at slike forbindelser hvori Z -CH2OCOR" forsåpes til forbindelser hvori Z = -CH2OH, eller b) en steroid-17-hydroxycarboxylsyreester med den generelle formelhvori R-, o har den ovenfor angitte betydning, og 3-ketogruppen enten foreligger i fri form eller i en med ketaldannelse beskyttet form, forestres med en syre av den generelle formelR"-COOHeller et derivat derav, hvorefter det erholdte 3-ketal hydro-lyseres til det tilsvarende 3-keton.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2558076A DE2558076C2 (de) | 1975-12-19 | 1975-12-19 | Depot-Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO764284L NO764284L (no) | 1977-06-21 |
| NO145620B true NO145620B (no) | 1982-01-18 |
| NO145620C NO145620C (no) | 1982-04-28 |
Family
ID=5965325
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO764284A NO145620C (no) | 1975-12-19 | 1976-12-17 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive depotsteroidestere. |
| NO803670A NO147717C (no) | 1975-12-19 | 1980-12-04 | Depotsteroidestere for anvendelse i antikonsepsjonsmidler |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803670A NO147717C (no) | 1975-12-19 | 1980-12-04 | Depotsteroidestere for anvendelse i antikonsepsjonsmidler |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4119626A (no) |
| JP (1) | JPS5278860A (no) |
| AT (1) | AT357704B (no) |
| AU (1) | AU507111B2 (no) |
| BE (1) | BE849553A (no) |
| BG (2) | BG31504A3 (no) |
| CA (1) | CA1086305A (no) |
| CH (1) | CH630097A5 (no) |
| CS (1) | CS194788B2 (no) |
| DD (1) | DD132270A5 (no) |
| DE (1) | DE2558076C2 (no) |
| DK (1) | DK146629C (no) |
| EG (1) | EG12383A (no) |
| ES (1) | ES454297A1 (no) |
| FI (1) | FI57263C (no) |
| FR (1) | FR2335231A1 (no) |
| GB (1) | GB1554199A (no) |
| GR (1) | GR62084B (no) |
| HU (1) | HU179343B (no) |
| IE (1) | IE44320B1 (no) |
| IL (1) | IL50981A (no) |
| IT (1) | IT1065783B (no) |
| LU (1) | LU76398A1 (no) |
| MX (1) | MX3798E (no) |
| NL (1) | NL7614023A (no) |
| NO (2) | NO145620C (no) |
| NZ (1) | NZ182890A (no) |
| PH (1) | PH13907A (no) |
| PL (1) | PL105525B1 (no) |
| PT (1) | PT65973B (no) |
| RO (1) | RO75383A (no) |
| SE (1) | SE428930B (no) |
| SU (1) | SU648105A3 (no) |
| YU (1) | YU293176A (no) |
| ZA (1) | ZA767510B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7613248A (nl) * | 1976-11-26 | 1978-05-30 | Akzo Nv | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroid- esters. |
| DE2848423A1 (de) * | 1978-11-08 | 1980-05-29 | Merck Patent Gmbh | Hydrocortisonester, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4507290A (en) * | 1981-04-07 | 1985-03-26 | World Health Organization | Esters of 17 α-ethynyl 19-nor-testosterone and 17 α-ethynyl-18-homo-19-nor-testosterone and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE3133082A1 (de) * | 1981-08-18 | 1983-03-10 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue hydrocortison-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| JPS59184200A (ja) * | 1983-03-31 | 1984-10-19 | Takeda Chem Ind Ltd | ステロイド化合物、その製造法及び薬剤 |
| DE3511588A1 (de) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Waessrige kristallsuspension von steroidglykoestern |
| JPH02139518U (no) * | 1989-04-25 | 1990-11-21 | ||
| DE4232521A1 (de) * | 1992-09-22 | 1994-03-24 | Schering Ag | Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB660199A (en) * | 1947-09-13 | 1951-10-31 | Sterling Drug Inc | Acyloxyalkanoates of hydroxylated hormones |
| GB817735A (en) * | 1955-08-26 | 1959-08-06 | Lab Francais Chimiotherapie | Improvements in or relating to steroidal compounds |
| US3082222A (en) * | 1958-03-26 | 1963-03-19 | Ott Erwin | Steroid acid-esters and salts thereof, and method of making the same |
| FR1326329A (fr) * | 1959-10-28 | 1963-05-10 | Préparation de sels d'hormones solubles dans l'eau et dans les lipides | |
| US3629245A (en) * | 1965-05-14 | 1971-12-21 | Roussel Uclaf | 16 17-isoxazolino-delta-1 3 5(10)-gonatrienes |
| US3856956A (en) * | 1967-02-02 | 1974-12-24 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| GB1253828A (en) * | 1967-10-25 | 1971-11-17 | Shionogi & Co | 2,3-EPITHIO-5alpha-ANDROST-6-ENE STEROIDS |
| US3916002A (en) * | 1973-12-17 | 1975-10-28 | Taubert Hans Dieter | Oligomeric steroid esters, process for their production, and therapeutic compositions containing the same |
-
1975
- 1975-12-19 DE DE2558076A patent/DE2558076C2/de not_active Expired
-
1976
- 1976-11-19 RO RO7688502A patent/RO75383A/ro unknown
- 1976-11-24 IL IL50981A patent/IL50981A/xx unknown
- 1976-12-02 YU YU02931/76A patent/YU293176A/xx unknown
- 1976-12-03 MX MX765187U patent/MX3798E/es unknown
- 1976-12-08 US US748411A patent/US4119626A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-12-09 FI FI763544A patent/FI57263C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 BG BG7649551A patent/BG31504A3/xx unknown
- 1976-12-15 NZ NZ182890A patent/NZ182890A/xx unknown
- 1976-12-15 PT PT65973A patent/PT65973B/pt unknown
- 1976-12-15 IE IE2738/76A patent/IE44320B1/en unknown
- 1976-12-15 SE SE7614107A patent/SE428930B/xx unknown
- 1976-12-15 CH CH1578876A patent/CH630097A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 DD DD7600196384A patent/DD132270A5/xx unknown
- 1976-12-15 BG BG7634917A patent/BG30475A3/xx unknown
- 1976-12-16 LU LU76398A patent/LU76398A1/xx unknown
- 1976-12-16 DK DK566076A patent/DK146629C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-12-16 ES ES454297A patent/ES454297A1/es not_active Expired
- 1976-12-17 SU SU762429452A patent/SU648105A3/ru active
- 1976-12-17 BE BE173395A patent/BE849553A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 HU HU76SCHE585A patent/HU179343B/hu unknown
- 1976-12-17 AT AT935576A patent/AT357704B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 NL NL7614023A patent/NL7614023A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-17 NO NO764284A patent/NO145620C/no unknown
- 1976-12-17 PL PL1976194481A patent/PL105525B1/pl unknown
- 1976-12-17 CA CA268,172A patent/CA1086305A/en not_active Expired
- 1976-12-17 PH PH19269A patent/PH13907A/en unknown
- 1976-12-17 ZA ZA767510A patent/ZA767510B/xx unknown
- 1976-12-17 IT IT30524/76A patent/IT1065783B/it active
- 1976-12-17 CS CS768342A patent/CS194788B2/cs unknown
- 1976-12-17 GB GB52822/76A patent/GB1554199A/en not_active Expired
- 1976-12-18 EG EG773/76A patent/EG12383A/xx active
- 1976-12-20 JP JP51154125A patent/JPS5278860A/ja active Granted
- 1976-12-20 AU AU20737/76A patent/AU507111B2/en not_active Expired
- 1976-12-20 FR FR7638306A patent/FR2335231A1/fr active Granted
- 1976-12-28 GR GR52436A patent/GR62084B/el unknown
-
1980
- 1980-12-04 NO NO803670A patent/NO147717C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2690841C (en) | Synthetic bile acid composition, method, and preparation | |
| US4235893A (en) | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis | |
| JPH05507912A (ja) | 血管形成を阻害するステロイド | |
| AU2007265457A1 (en) | Bile acid derivatives as FXR ligands for the prevention or treatment of FXR-mediated diseases or conditions | |
| NO145620B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive depotsteroidestere | |
| DK160505B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6alfa-methylprednisolonderivater | |
| JP4354809B2 (ja) | 抗男性ホルモン薬剤としての１７アルファ，２１−ジヒドロキシプレグネンエステル | |
| NO167865B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater. | |
| NO160520B (no) | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive oestriolestere. | |
| NO791142L (no) | Corticosteroid antiinflammatoriske midler | |
| PH26676A (en) | Novel steroid diols pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US3828081A (en) | Steroidyl-estratrienes | |
| SK13596A3 (en) | 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol, preparation method of these compounds, intermediates of this method and a pharmaceutical composition | |
| FI62317C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla d-homosteroider | |
| JPS645880B2 (no) | ||
| Huy et al. | An Efficient Procedure for the Synthesis of 21-Acetoxypregna-1, 4, 9 (11), 16-tetraene-3, 20-dione | |
| US3525757A (en) | Methods of preparing 15,16beta-methylene-testosterone and esters thereof | |
| NO140304B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 15alfa, 16alfa-methylen-4-oestren-17beta-oler | |
| US5418227A (en) | 14,16β-ethano-15β, 16(1)-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trienes | |
| KR800000555B1 (ko) | 스테로이드의 레티온산 에스테르의 제조방법 | |
| US5439902A (en) | 14α, 16α-ethanoand 14α, 16α-etheno-estratrienes | |
| IE42283B1 (en) | 6-fluoro-16-methyl-pregna-1,4,8-triene-3,20-diones | |
| NO782538L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye 19-nor-pregnahexaner | |
| Chinn | The preparation and pharmacology of some 11. beta.-hydroxy-4-methylestratrienes | |
| CH613212A5 (en) | Process for the preparation of 13-ethynylsteroids |