NO167865B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO167865B
NO167865B NO881688A NO881688A NO167865B NO 167865 B NO167865 B NO 167865B NO 881688 A NO881688 A NO 881688A NO 881688 A NO881688 A NO 881688A NO 167865 B NO167865 B NO 167865B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethano
estra
methoxy
diol
solution
Prior art date
Application number
NO881688A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881688D0 (no
NO167865C (no
NO881688L (no
Inventor
James R Bull
Russel I Thomson
Henry Laurent
Helmut Schroeder
Rudolf Wiechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO881688D0 publication Critical patent/NO881688D0/no
Publication of NO881688L publication Critical patent/NO881688L/no
Priority to NO885112A priority Critical patent/NO168481C/no
Publication of NO167865B publication Critical patent/NO167865B/no
Publication of NO167865C publication Critical patent/NO167865C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 14,17|3-ethano-14f3-østratrienderivater av generell formel I
hvori
R1 betegner et hydrogenatom, en methyl- eller acylgruppe
med 1-12 carbonatomer, og
R betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe med 1-12
carbonatomer.
1 2
Som acylgrupper R og R kommer rester av organiske carboxylsyrer med 1-12 carbonatomer i betraktning. Disse er avledet fra alifatiske, cycloalifatiske, alifatisk-cycloalifatiske, cycloalifatisk-alifatiske og aromatiske nonocarbon-syrer. Antall carbonatomer i ringen varierer fra 3 til 7. For-1 2
trinnsvis er restene R og R acylgrupper fra eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, capronsyre, acrylsyre, crotonsyre, heptylsyre, caprylsyre, pelargonsyre, decansyre, undecansyre, dodecansyre, 3-cyclopentylpropion-syre og benzoesyre.
Forbindelser av generell formel I med en umettet 15,16-carbondobbeltbinding, R<1> i betydningen av hydrogen, methyl og acetyl og R 2 i betydningen av hydrogen og acetyl, er be-skrevet i J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1986, 451-453, som mellomprodukter for fremstilling av 14ot-formyløstron og andre 14a-substituerte forbindelser.
Det er nå funnet at de hittil ikke beskrevne, tilsvar-ende 15,16-dihydroforbindelser i Allen-Doisy-testen med hen-syn til østrogen virkning etter subkutan og etter peroral administrering er sterkere østrogent virksomme enn ethynyl-østradiol.
I Allen-Doisy-testen foretar man en gravering av vaginalavstryk fra ovarieektomiserte rotter på dag 3, 4, 5 og 8 etter en enkel administrering av prøvesubstansen. Følgende syklusstadier ble undersøkt: 1 = Diøstrus (leukocytter og kjerneholdige epiteltilfeller),
2 = Proøstrus (kjerneholdige epitelceller),
3 = Østrus (kjerneløse hornklumper),
4 = Metøstrus (kjerneløse hornklumper, leukocytter, epitelceller) .
Østrogent virksomme substanser fører etter oral eller subkutan administrering til en formering av vaginalepitelet og til forhorning av overflatecellelaget.
Som terskelverdi ansees den mengde av et østrogen hvor 50% av dyrene når stadium 3. De biologiske data er an-gitt i tabell 1.
Etter administrering av eksempelvis 10 ug av forbindelse A, B, C og D per os nådde over 50% av dyrene stadium 3, mens i kontrollgruppen med 10 ug ethynyløstradiol kunne ingen rotte med stadium 3 observeres.
Det er overraskende at forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som ikke inneholder noen 17a-ethynylgruppe er oralt mer virksomme enn ethynyløstradiol. Ethynyløstradiol er nå som før ved oral behandling blant de hyppigste anvendte østrogener.
Oppfinnelsen angår således fremstilling av forbindelser av generell formel I for anvendelse ved behandling av østrogenmangeltilfeller.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, formuleres og administreres på samme måte som ethynyløstradiol. De bearbeides med de innen den galeniske farmasi, vanlige tilsatsstoffer, bærersubstanser og smakskorrigerende midler etter i og for seg kjente metoder til vanlige legemiddeltormer. For oral administrering kommer i særdeleshet tabletter, dragéer, kapsler,-piller, suspensjoner eller løsninger i betraktning. For parenteral administrering kommer i særdeleshet oljeaktige løsninger slik som f.eks. sesamolje- eller ricinusolje-løsninger i betraktning, som eventuelt i tillegg kan inneholde et fortynningsmiddel slik som f.eks. benzylbenzoat eller benzylalkohol.
Virkestoffkonsentrasjonene i de farmasøytiske sammen-setninger er avhengig av administreringsform og anvendelses-område. Således kan eksempelvis kapsler eller tabletter for behandling av østrogenmangeltilfeller inneholde 0,01 til 0,05 mg virkestoff, oljeaktige løsninger for intramuskulær injek-sjon kan pr. ml. inneholde 0,01 til 0,1 mg virkestoff og vaginalsalver 0,1 til 10 mg pr. 100 ml salve.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan an-vendes ved østrogenmangeltilfeller hos kvinner, slik som f.eks. amenoré, dysmenoré, sterilitet, frigiditet, endo-metritis, kolpitis, og klimakteriske problemer.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av generell formel Ib
hvori
1 2
R og R har de ovenfor angitte betydninger,
underkastes en hydrogenering, og eventuelt deretter, at en erholdt forbindelse av formel I hvori R<1> betegner methyl, overføres ved etherspaltning til en forbindelse av formel I hvori R"*" betegner hydrogen, eller at en erholdt forbindelse av formel I hvori R 1 og/eller R 2 betegner et hydrogenatom, underkastes en forestring, eller at en erholdt forbindelse av formel I hvori R 1 og R 2 betegner en acylgruppe, ved selek-tiv forsåpning overføres til en forbindelse av formel I hvori R 1 betegner hydrogen og R 2betegner acyl.
Hydrogeneringen av 15-16-dobbeltbindingen skjer på i
og for seg kjent måte, fortrinnsvis i nærvær av en edelmetall-katalysator på en inert bærer.
Den eventuelt påfølgende spalting av en 3-methylether tilføres etter vanlige metoder for steroidetherspalting. Således kan 3-methyletherspalting eksempelvis utføres med en Lewis-syre i et inert løsningsmiddel eller oppvarmning til kokning. Som Lewis-syrer er eksempelvis bortrifluoridetherat eller diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) egnet. Som løsnings-middel kommer benzen, toluen, tetrahydrofuran, dioxan og lignende i betraktning.
Forsåpningen av acyloxygruppen kan skje på i og for
seg kjent måte. Eksempelvis utføres forsåpningen med baser i vandig-alkoholisk løsning, slik som kaliumhydroxyd i vandig-methanolisk løsning. For den eventuelt påfølgende forestring av den fenoliske og tertiære hydroxygruppe kommer de vanlig anvendte forestringsmetoder innen steroidkjemien i betraktning. Eksempelvis kan nevnes omsetning med eddiksyre eller acetanhydrid i nærvær av sterke syrer slik som f.eks. trifluoreddik-syre, perklorsyre eller p-toluensulfonsyre, ved romtemperatur eller høyere temperatur, eller omsetning med acetanhydrid i nærvær av et tertiært amin ved 20 - 80°C.
Fremstilling av utgangsforbindelser.
A. 14,17(3-ethano-3-methoxy-2' -fenylsulfonyl-14|3-østra-1,3,5(10),15-tetraen-17a-ol-acetat
En blanding av 4 g 17-acetoxy-3-methoxy-østra-l,3,5-(10),14,16-pentaen (Steroids 1973, 22, 107), 6,23 g fenylvinylsulfon og 15 ml benzen ble omsatt i 90 timer ved 140°C i bomberør. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen kromatografert på kiselgel. Drivmiddel: benzen/eddikester (19:1).
Det ble erholdt 5,57 g 14 ,17|3-ethano~3-methoxy-2 1 -fenylsulfo-nyl-14(3-østra-l, 3 , 5 (10) , 15-tetraen-17oc-ol-acetat.
Smeltepunkt: 181,5°C. [a]D = +100° (kloroform).
B. 14,17f3-ethano-2'-fenylsulfonyl-143-østra-l,3,5 (10) ,15-tetraen-3,17oc-diol-diacetat
En blanding av 1,23 g 3,17-diacetoxy-østra-l,3,5 (10)-14,16-pentaen (J. Org. Chem. 1972, 37, 2127), 1,77 g fenylvinylsulfon og 4,6 ml benzen ble omsatt i 90 timer ved 140°C
i bomberør. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen kromatografert på kiselgel, drivmiddel: benzen/eddikester (19:1).
Det ble erholdt 1,5 g 14 ,17p-ethano-2 '-fenylsulfonyl-14|3-østra-1,3,5(10),15-tetraen-diacetat.
Smeltepunkt: 197°C. [a]D = +96° (kloroform).'
C. 14 ,17p-ethano-3-methoxy-16-methyl-2 1 -f enylsulf onyl-1413-østra-1,3,5 (10) , 15-tetraen-17oc-ol-acetat / 14 ,173-ethano-3-methoxy-16-methyl-l' - fenylsulfonyl-14[3-østra-l, 3,5,(10)-15-tetraen-17a-ol-acetat-blanding.
20,0 g 3-methoxy-16-methyl-østra-l,3,5(10),15-tetraen-17-on (tysk offentliggjørelsesskrift 3 023 568), 400 ml iso-propenylacetat, 80 ml acetanhydrid og 6,0 g p-toluensulfonsyre ble omsatt i 4 timer ved 100°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i isvann og nøytralisert med fast natriumhydrogencarbonat. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med toluen, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det således erholdte krystallinske residuum ble kromatografert på kiselgel, drivmiddel: benzen/eddikester (50:1). Det ble erholdt 19,8 g 17-acetoxy-3-methoxy-16-methyl-østra-l,3,5(10)-14,16-pentaen.
En blanding av 19,8 g 17-acetoxy-3-methoxy-16-methyl-østra-1,3,5(10),14,16-pentaen,10,3 g fenylvinylsulfon og 35 ml xylen ble omsatt i 120 timer ved 140°C i bomberør.
Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen kromatografert på kiselgel, drivmiddel: benzen/eddikester (1:1). Det ble erholdt 22,3 g av en 1:1 blanding av 14,17P-ethano-3-methoxy-1.6-methyl-2 ' -fenylsulfonyl-14(3-østra-l, 3,5(10) , 15-tetraen-17a-ol-acetat og 14,17(3-ethano-3-methoxy-16-methyl-l'-fenyl-sulf onyl-143-østra-l ,3,5(10),15-tetraen. D. 14,17|3-ethano-3-methoxy-14f3-østra-l,3, 5 (10) ,15-tetraen-17oc-ol-acetat.
Det ble fremstilt en løsning av 2,0 g 14,17f3-ethano-3-methoxy-2'-fenylsulfony1-143-østra-l,3,5(10),15-tetraen-l7a-ol-acetat, 2,33 g vannfri dinatriumhydrogenfosfat, 40 ml methanol og 10 ml tetrahydrofuran. Til denne løsning ble under en argonatmosfære ved -20°C porsjonsvis tilsatt 31,5 g natriumamalgam (6%). Blandingen ble omrørt i 3 timer ved -20°C. 40 ml vann ble deretter tilsatt. Den organiske fase ble dekan-tert av og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 1,42 g råprodukt. Dette ble oppløst i 15 ml acetanhydrid, ble tilsatt 50 ml p-toluensulfonsyre og ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter helt over i isvann, nøytralisert med natriumhydrogencarbonat, ekstrahert med benzen, den organiske fase ble tørket, ble befridd for løsningsmiddel i vakuum, og det gjenværende residuum ble omkrystallisert fra methanol.
Det ble erholdt 1,2 g 14,173-ethano-3-methoxy-14f3-østra-1,3,5 (10) , 15-tetraen-17oc-ol-acetat.
Smeltepunkt: 121°C. [ot]D = +96° (kloroform) .
E: 14,17(3-ethano-14(3-østra-l,3,5 (10) , 15-tetraen-3 ,17a-diol.
Det ble fremstilt en løsning av 1,05 g 14,17(3-ethano-2 ' -f enylsulf onyl-14|3-østra-l, 3,5(10), 15-tetraen-3,1 7ct-diol-diacetat, 1,1 g vannfritt dinatriumhydrogenfosfat, 20 ml methanol og 5 ml tetrahydrofuran som ble avkjølt til -20°C.
Til denne løsning ble under en argonatmosfære porsjonsvis tilsatt 20,0 g natriumamalgam (6%) og blandingen ble omrørt i 3 timer ved -20°C. Blandingen ble deretter tilsatt 20 ml vann, den organiske fase ble avdekantert og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 0,69 g råprodukt. Dette ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og 10 ml methanolisk kalilut (IM) og ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter helt over i 100 ml isvann, ble nøytralisert med fortynnet saltsyre, ble ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble tørket, inndampet i vakuum og residuet ble omkrystallisert fra benzen/eddikester (1:1). Det ble erholdt 0,56 g 14 ,17(3-ethano-14(3-østra-l, 3,5(10), 15-tetraen-3 ,17a-diol. Smeltepunkt: 229°C. [a]Q = +140° (kloroform).
F. 14,173-ethano-14(3-østra-l,3,5 (10) ,15-tetraen-3,17a-diol-diacetat.
1,25 g 14,17(3-ethano-14(3-østra-l,3,5 (10) ,15-tetraen-3,17a-diol ble oppløst i 20 ml acetanhydrid. Til løsningen ble tilsatt 50 mg p-toluensulfonsyre. Løsningen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, hvorpå løsningen ble helt over i mettet natriumhydrogencarbonatløsning, ble ekstrahert med benzen, den organiske fase ble tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel, drivmiddel:benzen/ eddikester (19:1). Det ble erholdt 1,5 g 14,17|3-ethano-14(3-østra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17a-diol-diacetat.
Smeltepunkt: 103,5°C. [cc]D = -+92° (kloroform).
14 ,17f3-ethano-3-methoxy-14(3-østra-l, 3,5(10) , 15-tetraen-17a-ol
100 ml methanolisk kalilut (IM) ble under omrøring og argonatmosfære tilsatt til en løsning av 5,3 g 14,17p-ethano-3-methoxy-14(3-østra-l, 3 , 5 (10) , 15-tetraen-17oc-ol-acetat i 30 ml tetrahydrofuran. Løsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og ble deretter helt over i 200 ml isvann, ble nøytralisert med fortynnet saltsyre, ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble tørket, inndampet i vakuum og residuet ble omkrystallisert fra benzen/hexan. Det ble erholdt 4,4 g 14,17[3-ethano-3-methoxy-14f3-østra-l,3,5 (10) ,15-tetraen-17a-ol.
Smeltepunkt: 152°C. [ct]D = +143° (kloroform).
Eksempel 1
14 ,17(3-ethano-3-methoxy-14(3-østra-l, 3 , 5 (10) -trien-17a-ol
En løsning av 61,2 mg 14,17(3-ethano-3-methoxy-14[3-østra-1,3,5(10),15-tetraen-17a-ol i 6 ml ethylacetat ble hydrogenert i nærvær av 20 mg palladium på carbon (5%) ved romtemperatur og under normalt trykk. Når hydrogenforbruket opphørte ble katalysatoren filtrert fra. Katalysatoren ble vasket med ethylacetat, og de forenede organiske faser ble inndampet i vakuum. Etter filtrering over en silikagelsøyle i en benzen/ethylacetatblanding (9:1) ble det erholdt 60 mg 14,17|3-ethano-3-methoxy-14f3-østra-l, 3 ,5 (10) -trien-17cc-ol. Smeltepunkt: 121°C. [ot]D = +46° (kloroform).
Eksempel 2
14 ,173-ethano-14|3-østra-l, 3 , 5 (10) -trien-3 ,17ot-diol
Til en løsning av 129 mg 14,17(3-ethano-3-methoxy-143-østra-l,3,5(10)-trien-17a-ol i 6 ml toluen ble under om-
røring i en inert beskyttelsesgassatmosfære (argon) til 1,2
ml av en 1,2 molar løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Etter 24 timers oppvarming under tilbakeløpskjøling ble reaksjonsblandingen avkjølt og fortynnet med 5 ml av en 10%-ig saltsyreløsning. Den vandige fase ble fraskilt, ekstra-
hert tre ganger med 25 ml ethylacetat. De forenede organiske faser ble vasket med koksaltløsning, ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi over silika-
gel med kloroform/methanol (19:1) ble det erholdt 111 mg 14,17|3-ethano-143-østra-l,3,5 (10)-trien-3,17a-diol som etter omkrystallisering fra kloroform/methanol smeltet ved 241°C.
[a]D = +46° (kloroform).
Eksempel 3
14 ,17(3-ethano-14(3T-l ,3,5(10) -trien-3 ,17cc-diol-diacetat
En løsning av 1,40 g 14,173-ethano-14p<->østra-l,3,5(10)-trien-3,17a-diol i 22 ml acetanhydrid ble tilsatt 50 mg p-toluensulfonsyre og ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 200 ml vann, det utfelte produkt ble filtrert fra og tatt opp i diklormethan. Løsningen ble tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra diethylether/hexan. Utbytte: 1,42 g 14,17|3-ethano-143-østra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol-diacetat.
Smeltepunkt: 140°C [cc]D = +30° (kloroform).
Eksempel 4
14,173-ethano-3-methoxy-143-østra-l,3,5(10)-trien-17a-ol-acetat
En løsning av 80 mg 14,173_ethano-3-methoxy-143-østra-1,3,5(10)-trien-17a-ol i en blanding av 2 ml eddiksyre og 1 ml acetanhydrid ble tilsatt 8 mg p-toluensulfonsyre og fikk rea-gere i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsproduktet ble ut-felt under tilsetning av 10 ml vann, ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og krystallisert fra pentan.
Utbytte: 64 mg 14,173-ethano-3-methoxy-143-østra-l,3,5(10)-trien-17a-ol-acetat.
Smeltepunkt: 124°C [a]D = +36°C (kloroform).
Eksempel 5
14,173-ethano-3-methoxy-143-østra-l,3 ,5 (10) -trien-17oc-ol-propionat
En løsning av 300 mg 14,173-ethano-3-methoxy-143-østra-1, 3 , 5 (10)-trien-17cx-ol i 3 ml propionsyreanhydrid ble tilsatt 10 mg p-toluensulfonsyre og ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml vann og ble omrørt i 5 timer. Det utfelte produkt ble filtrert fra og tatt opp i diethyletner. Løsningen ble tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra pentan ved -20°C.
Utbytte: 232 mg 14,173-ethano-3-methoxy-143-østra-l,3,5(10)-trien-17a-ol-propionat.
Smeltepunkt: 98°C [oc]D = +32° (kloroform).
Eksempel 6
14,173-ethano-3-methoxy-143-østra-l,3,5(10)-trien-17a-ol-hexanoat
Forestringen av 1,4.173-ethano-3-methoxy-143-østra-1,3,5(10)-trien-17a-ol med capronsyreanhydrid fant sted analogt med ekesempel 6. Det ble erholdt 14.173-ethano-3-methoxy-143-østra-l,3,5(10)-trien-17a-ol-hexanoat. Smeltepunkt: 64°C.
Eksempel 7
14,173-ethano-14(3-østra- 1,3, 5 (10) -trien-3 ,17a-diol-dipropionat
En løsning av 200 mg 14 ,17(3-ethano-14(3-østra-l, 3 , 5 (10)-trien-3,17a-diol i 5 ml propionsyreanhydrid ble tilsatt 10 mg p-toluensulfonsyre og ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml vann og ble omrørt i 1 time. Det utfelte produkt ble filtrert fra og tatt\ opp i di-, ethylether. Løsningen ble tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra diethylether/hexan.
Utbytte: 222 mg 14 ,17[3-ethano-14[3-østra-l, 3 , 5 (10) -trien-3 ,17a-diol-dipropionat.
Smeltepunkt: 137°C [a]D = +27° (kloroform).
Eksempel 8
14 ,17(3-ethano-14p-østra-l, 3 , 5 (10) -trien-3 ,17a-diol-diundecanoat
En løsning av 250 mg 14 ,17f3-ethano-14[3-østra-l, 3 , 5 (10) - trien-3,17a-diol og 30 mg dimethylaminopyridin i 4 ml pyridin og 2 ml undecansyreanhydrid ble oppvarmet i 8 timer til 60°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 15 ml isvann, ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur og ble ekstrahert med pentan. Ekstraktet ble tørket, inndampet i vakuum og residuet ble kromatografert på kiselgel. Utbytte: 273 mg 14 ,17(3-ethano-14f3-østra-l, 3 , 5 (10)-trien-3 ,17a-diol-diundecanoat som en seig olje. [a]D = +17° (kloroform).
Eksempel 9
14 ,17|3-ethano-14(3-østra-l, 3 , 5 (10) -trien-3 ,17a-diol-benzoat
Forestringen av 14 ,17f3-ethano-14(3-østra-l, 3 , 5 (10)-trien-3,17a-diol med benzoesyreanhydrid fant sted analogt med eksempel 9. Det ble erholdt 14 ,173-ethano-14(3-østra-l, 3 , 5 (10)-trien-3,17a-diol-dibenzoat. Smeltepunkt: 20l°C.
Eksempel 10
14 ,17(3-ethano-143-østra-l, 3 , 5 (10) -trien-3 ,17a-diol-17-acetat
En løsning av 500 mg 14,173-ethano-143-østra-l,3,5(10)-trien-3,17a-diol-3,17-diacetat i en blanding av 12 ml methanol og 2,5 ml vann ble tilsatt 500 mg kalsiumcarbonat og ble oppvarmet til kokning i 50 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet til tørrhet i et vakuum og residuet ble krystallisert fra diklormethan/diisopropylether. Utbytte: 174 mg 14 ,17(3-ethano-14(3-østra-l, 3 ,5 (10)-trien-3,17a-diol-17-acetat.
Smeltepunkt: 250°C [a]D = +32° (kloroform).
Eksempel 11
14,17(3-ethano-14|3-østra-l, 3 , 5 (10) - trien-3 ,17a-diol-17-propionat
En løsning av 120 mg 14,173-ethano-143-østra-l,3,5 (10)-trien-3,17a-diol-3,17-dipropionat i en blanding av 6 ml methanol og 1 ml vann ble tilsatt 200 mg kalsiumcarbonat og ble oppvarmet til kokning i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum og residuet ble krystallisert fra diklormethan/diisopropylether/ hexan.
Utbytte: 76 mg 14 ,17p-ethano-14(3- østra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol-17-propionat.
Smeltepunkt: 237°C [a]D = +33° (kloroform).
Eksempel 12
14,17p-ethano-3-methoxy-16-methyl-14P-østra-l,3,5(10),15-tetraen-17a-ol
22,3 g av en l:l-blanding av 14,17(3-ethano-3-methoxy-16-methyl-2 ' -fenylsulfonyl-14|3-østra-l ,3,5(10) , 15-tetraen-17a-ol acetat og 14 ,17[3-ethano-3-methoxy-16-methyl-l'-f enyl-sulfonyl-143-østra-l,3,5(10),15-tetraen-17a-ol-acetat ble analogt med fremstillingen av utgangsforbindelsen E omsatt med 112 mg natriumamalgam (6%). Det ble erholdt 11,5 g 14,17(3-ethano-3-methoxy-16-methyl-14|3-østra-l,3,5 (10) , 15-tetraen-17a-ol.
Smeltepunkt: 149°C [a]D = +129° (kloroform).
Eksempel 13
14,17P-ethano-16-methyl-143-østra-l,3,5(10),15-tetraen-3,17a-diol
0,13 g 14,173-ethano-3-methoxy-16-methyl-143-østra-1,3,5(10),15-tetraen-17a-ol ble omsatt analogt med eksempel 3. Det ble erholdt 0,10 g 14,17p-ethano-16-methyl-14|3-østra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17a-diol.
Smeltepunkt: 203°C [a]D = +129° (ethanol).
Eksempel 14
14 ,17|3-ethano-14f3-østra-l, 3 , 5 (10) -trien-3 ,17a-diol-3-acetat
En løsning av 270 mg 14 ,17(3-ethano-14(3-østra-l, 3 , 5 (10) - trien-3,17a-diol i en blanding av 5 ml pyridin og 2,5 ml acetanhydrid ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml isvann, det utfelte produkt ble filtrert fra og oppløst i diklormethan. Løsningen ble tørket, inndampet i vakuum og det urene produkt ble krystallisert fra diklormethan/diisopropylether.
Utbytte: 142 mg 14 ,17[3-ethano-14|3-østra-l, 3 , 5 (10)-trien-3,17a-diol-3-acetat.
Smeltepunkt: 162°C [°0D = +40,5° (kloroform).
Eksempel 15
14 ,17(3-ethano-14(3-østra-l, 3 , 5 (10) -trien-3 ,17a-diol-3-propionat
En løsning av 50 mg 14 ,17|3-ethano-14|3-østra-l, 3 , 5 (10) - trien-3,17a-diol i en blanding av 1 ml pyridin og 0,5 ml propionsyreanhydrid fikk stå i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml isvann og ble omrørt i 1 time. Det utfelte produkt ble filtrert og oppløst i diklormethan, løsningen ble tørket, inndampet i vakuum og det urene produkt ble utkrystallisert fra diethylether/hexan.
Utbytte: 42 mg 14 ,17(3-ethano-14(3-østra-l, 3 , 5 (10)-trien-3 ,17a-diol-3-propionat.
Smeltepunkt: 146°C ta]D = +41° (kloroform).
Eksempel 16
14,17(3-ethano-3-methoxy-14(3-østra-l,3,5 (10) -trien-17a-ol-butyrat
En løsning av 200 mg 14,17(3-ethano-3-methoxy-14|3-østra-1,3,5(10)-trien 17a-ol i 2 ml pyridin og 1 ml smørsyre-anhydrid ble tilsatt til 20 mg dimethylaminopyridin og fikk stå i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml isvann og ble omrørt i 3 timer. Det utfelte produkt ble filtrert, vasket med vann, tørket i luft og krystallisert ved -20°C fra pentan.
Utbytte: 119 mg 14 ,17(3-ethano-3-methoxy-14(3-østra-l, 3 , 5 (10)-trien-17a-ol-butyrat.
Smeltepunkt: 86°C [oc]D = +32° (kloroform).
Eksempel 17
14 ,173-ethano-3-methoxy-14|3-østra-l ,3,5(10) -trien-17oc-ol-decanoat
En løsning av 200 mg 14,17f3-ethano-3-methoxy-143-østra-1,3,5(10)-trien-17a-ol i 3 ml pyridin og 1,5 ml decansyre-anhydrid ble tilsatt 20 mg dimethylaminopyridin og ble oppvarmet til 61°C i 6 timer. Etter avkjøling ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 10 ml isvann, blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur og ekstrahert med pentan. Ekstraktet ble tørket, inndampet i vakuum og residuet ble kromatografert på kiselgel. Det ble erholdt 264 mg av et oljeaktig produkt som ved -70°C fra pentan ga 68 mg krystallinsk 14,173-ethano-3-methoxy-143-østra-l,3,5(10)-trien-17a-ol-decanoat. Smeltepunkt: 29°C [ot]D = +24° (kloroform) .

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 14 ,17|3-ethano-14(3~østratrienderivater av generell formel I
    hvori R<*> betegner et hydrogenatom, en methyl- eller acylgruppe
    med 1-12 carbonatomer, og
    R betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe med 1 - 12
    carbonatomer,
    karakterisert ved at en forbindelse av generell formel Ib
    hvori 1 2
    R og R har de ovenfor angitte betydninger,
    underkastes en hydrogenering, og eventuelt deretter, at en erholdt forbindelse av formel I hvori R"1" betegner methyl, overføres ved etherspaltning til en forbindelse av formel I hvori R"*" betegner hydrogen, eller at en erholdt forbindelse 1 2
    av formel I hvori R og/eller R betegner et hydrogenatom, underkastes en forestring, eller at en erholdt forbindelse 1 2
    av formel I hvori R og R betegner en acylgruppe, ved selek-tiv forsåpning overføres til en forbindelse av formel I hvori 1 2
    R betegner hydrogen og R betegner acyl.
NO881688A 1986-08-20 1988-04-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater. NO167865C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO885112A NO168481C (no) 1986-08-20 1988-11-16 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater, befruktningshindrende middel, og anvendelse derav for befruktningskontroll hos kvinner.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863628189 DE3628189A1 (de) 1986-08-20 1986-08-20 Oestrogen wirksame mittel und 14,17ss-ethano-14ss-estratriene
PCT/DE1987/000361 WO1988001275A1 (en) 1986-08-20 1987-08-11 14,17beta-ETHANO-14beta-ESTRATRIENES AND ESTRATETRAENES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881688D0 NO881688D0 (no) 1988-04-19
NO881688L NO881688L (no) 1988-04-19
NO167865B true NO167865B (no) 1991-09-09
NO167865C NO167865C (no) 1991-12-18

Family

ID=6307762

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881688A NO167865C (no) 1986-08-20 1988-04-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater.
NO885112A NO168481C (no) 1986-08-20 1988-11-16 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater, befruktningshindrende middel, og anvendelse derav for befruktningskontroll hos kvinner.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO885112A NO168481C (no) 1986-08-20 1988-11-16 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater, befruktningshindrende middel, og anvendelse derav for befruktningskontroll hos kvinner.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4789671A (no)
EP (1) EP0318490B1 (no)
JP (1) JPH02500739A (no)
KR (1) KR940000167B1 (no)
CN (1) CN1027270C (no)
AT (1) ATE72248T1 (no)
AU (1) AU618939B2 (no)
CA (1) CA1269102A (no)
DD (1) DD266801A5 (no)
DE (2) DE3628189A1 (no)
DK (1) DK186788D0 (no)
FI (1) FI94866C (no)
HU (1) HU203366B (no)
IE (1) IE60319B1 (no)
IL (1) IL83302A (no)
NO (2) NO167865C (no)
NZ (1) NZ221137A (no)
PT (1) PT85552B (no)
RU (1) RU1820910C (no)
UA (1) UA13378A (no)
WO (1) WO1988001275A1 (no)
ZA (1) ZA875359B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3838779A1 (de) * 1988-11-11 1990-05-17 Schering Ag 14(alpha),17(alpha)-ethano-estratriene
DE3925507A1 (de) * 1989-07-28 1991-01-31 Schering Ag 14,17(alpha)-etheno- und ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
RU2087479C1 (ru) * 1989-11-29 1997-08-20 Шеринг Аг Эстратриены, содержащие мостик
DE4114634A1 (de) * 1991-04-30 1992-11-05 Schering Ag 14(alpha),17(alpha)-(propano- und 17(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-propeno)estratriene
DE4114635A1 (de) * 1991-04-30 1992-11-05 Schering Ag 14(alpha),16(alpha)-ethano-estratriene
DE4222316A1 (de) * 1992-07-03 1994-01-05 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Etheno- und Ethano-16â,17µ-Steroiddiolen und deren Derivaten
DE4326240A1 (de) * 1993-08-02 1995-02-09 Schering Ag 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols
DE4447401A1 (de) 1994-12-23 1996-07-04 Schering Ag 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide
US7435757B2 (en) * 2004-07-02 2008-10-14 Schering Ag 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Also Published As

Publication number Publication date
AU618939B2 (en) 1992-01-16
PT85552A (en) 1987-09-01
EP0318490B1 (de) 1992-01-29
NO885112D0 (no) 1988-11-16
FI94866C (fi) 1995-11-10
FI890779A0 (fi) 1989-02-17
CN1027270C (zh) 1995-01-04
WO1988001275A1 (en) 1988-02-25
NZ221137A (en) 1990-09-26
NO881688D0 (no) 1988-04-19
NO168481C (no) 1992-04-01
EP0318490A1 (de) 1989-06-07
JPH02500739A (ja) 1990-03-15
US4789671A (en) 1988-12-06
DE3776572D1 (de) 1992-03-12
HU203366B (en) 1991-07-29
DK186788A (da) 1988-04-06
FI94866B (fi) 1995-07-31
PT85552B (pt) 1990-05-31
KR880701731A (ko) 1988-11-04
CA1269102A (en) 1990-05-15
NO885112L (no) 1988-04-19
NO167865C (no) 1991-12-18
DD266801A5 (de) 1989-04-12
UA13378A (uk) 1997-02-28
HUT50845A (en) 1990-03-28
DK186788D0 (da) 1988-04-06
IE60319B1 (en) 1994-06-29
IE872217L (en) 1988-02-20
ZA875359B (en) 1988-02-05
KR940000167B1 (ko) 1994-01-08
CN87105736A (zh) 1988-03-09
AU7757187A (en) 1988-03-08
FI890779A (fi) 1989-02-17
ATE72248T1 (de) 1992-02-15
DE3628189A1 (de) 1988-02-25
IL83302A (en) 1991-09-16
IL83302A0 (en) 1987-12-31
JPH0515720B2 (no) 1993-03-02
NO168481B (no) 1991-11-18
RU1820910C (ru) 1993-06-07
NO881688L (no) 1988-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0161975B1 (ko) 11베타-치환 프로게스테론 유사체
EP0423842A2 (en) Steroids and therapeutic compositions containing same
EP0227813B1 (en) 11-beta-nitrate-substituted estranes
NO167865B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater.
US7015211B2 (en) 15α-substituted estradiol carboxylic acid esters as locally active estrogens
EP0100566A1 (en) Novel 19-thio-androstane derivatives
JPH09505802A (ja) １，３，５▲（１０）▼−エストラトリエンの経口活性誘導体
US4473564A (en) 19-Thio-androstane derivatives
NO160520B (no) Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive oestriolestere.
JP2003513102A (ja) 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド
Crabbe et al. Chemical synthesis and bioassay of anordrin and dinordrin I and II
CS203912B2 (en) Process for preparing derivatives of estradiene
RU2087479C1 (ru) Эстратриены, содержащие мостик
IL41454A (en) 3-keto-7(alpha,bela)-loweralkyl-delta5-androstanes and process for preparing same
US3828081A (en) Steroidyl-estratrienes
EP0071222B1 (en) 2-cyanosteroids
US5439902A (en) 14α, 16α-ethanoand 14α, 16α-etheno-estratrienes
US3840568A (en) Estratriene derivatives
NO138147B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 15alfa,16alfa-methylen-4-pregnener
EP1379253B1 (en) Methods of making and pharmaceutical formulations comprising 7alpha,11beta-dimethyl-17beta-hydroxyestra-4, 14-dien-3-one and 17 esters thereof
US5418227A (en) 14,16β-ethano-15β, 16(1)-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trienes
HU186687B (en) Process for preparing 11beta-chloro-steroids and pharmaceutical compositions containing such compounds
CA2107787A1 (en) 14.alpha., 17.alpha.-(propano and 17²-propeno)estratrienes