FI94866C - 14,17 -etano-14 -estratrieenejä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä, ehkäisyaineina käytettäviä valmisteita - Google Patents
14,17 -etano-14 -estratrieenejä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä, ehkäisyaineina käytettäviä valmisteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI94866C FI94866C FI890779A FI890779A FI94866C FI 94866 C FI94866 C FI 94866C FI 890779 A FI890779 A FI 890779A FI 890779 A FI890779 A FI 890779A FI 94866 C FI94866 C FI 94866C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethano
- estra
- diol
- trien
- triene
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 title claims description 5
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 title description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 27
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 12
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- FCHSTNBEUXBQHH-DAYGRLMNSA-N (9r,10r,13r)-13-methyl-1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]12)CCCC1=CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 FCHSTNBEUXBQHH-DAYGRLMNSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N ethenylsulfonylbenzene Chemical compound C=CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- -1 aromatic monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUENRDYXOADTOC-SFFUCWETSA-N (8r,9s,13s,14s,17r)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUENRDYXOADTOC-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006051 Capron® Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208181 Pelargonium Species 0.000 description 1
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- HTWWKYKIBSHDPC-UHFFFAOYSA-N decanoyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCC HTWWKYKIBSHDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000027046 diestrus Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC=C1 LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DGJTZXXNXZVULP-UHFFFAOYSA-N undecanoyl undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCC DGJTZXXNXZVULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
94866 14,17B-etano-14fi-estratrieenejä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä, ehkäisyaineina käytettäviä valmisteita 5 Keksintö koskee uusia yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I) °«2 3 rf^' jxpp ·” 15 jossa R1 merkitsee vetyatomia, metyyliryhmää tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliatomia, R2 merkitsee vetyatomia tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliatomia, ja 20 R3 merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää.
Asyyliryhminä R1 ja R2 tulevat kysymykseen 1-12 hiiliatomia sisältävien orgaanisten karboksyylihappojen happotähteet. Ne ovat peräisin alifaattisista, sykloali-faattisista, alifaattis-sykloalifaattisista, sykloalifaat-25 tis-alifaattisista ja aromaattisista monokarboksyyliha-poista. Renkaassa olevien hiiliatomien lukumäärä vaihtelee välillä 3-7. Edullisia ryhminä R1 ja R2 ovat etikka-, propioni-, voi-, isovoi-, pivaliini-, kaproni-, akryyli-, kroton-, heptyyli-, kapryyli-, pelargoni-, dekaa-30 ni-, undekaani-, dodekaani-, 3-syklopentyylipropioni- ja bentsoehapon asyyliryhmät.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on 15,16-hiiliatomien välillä kaksoissidos, Rx merkityksessä vety, metyyli ja asetyyli, R2 merkityksessä vety ja ase-35 tyyli ja R3 merkityksessä vety, kuvataan julkaisussa J.
2 94866
Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, s. 451 - 453, välituotteiksi 14a-formyyliestronin ja muiden 14a-substituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi.
Nyt havaittiin, että julkaisussa J. Chem. Soc. ku-5 vatuilla A15-yhdisteillä ja vastaavilla 15,16-dihydroyh-disteillä, joita ei ole aikaisemmin kuvattu, on Allen-Doisy-kokeessa estrogeenisen vaikutuksen tutkimiseksi ihonalaisen ja oraalisen annon jälkeen voimakkaampi estrogeeninen vaikutus kuin etinyyliestradiolilla.
10 Allen-Doisy-kokeessa suoritetaan vaginasta otettu jen pyyhkäisynäytteiden arvostelu rotilla, joilta on poistettu munasarjat, vuorokausina 3, 4, 5 ja 8 tutkittavan aineen kerta-annostuksen jälkeen. Erotetaan seuraavat syklin asteet: 15 1 = diestrogeenivaihe (diöstrus) (leukosyyttejä ja tumal lisia epiteelisoluja), 2 = proestrogeenivaihe (proöstrus) (tumallisia epiteeli soluja), 3 = estrogeenivaihe (östrus) (tumattomia sarveissoluja) 20 4 = metaestrogeenivaihe (metöstrus) (tumattomia sarveis soluja, leukosyyttejä, epiteelisoluja).
Estrogeenisesti vaikuttavat aineet johtavat oraalisen tai ihonalaisen annon jälkeen vaginan epiteelin lisäkasvuun ja pintasolukerrosten sarveistumiseen.
25 Kynnysarvoksi katsotaan estrogeenimäärä, jolla 50 % eläimistä saavuttaa asteen 3. Biologiset arvot on lueteltu taulukossa 1.
3 94866
Taulukko 1
AllenDoisy-koe
Yhdiste Annos Syklin Rottia aste 5 14,17B-etano-14B-estra- 10 pg 3 > 50 1,3,5(10)-trieeni-3,17a-dioli (A) 4,17B-etano-14B-estra- 10 pg 3 > 50 1,3,5(10),15-tetraeeni-10 3,17a-dioli (B) 14,17B-etano-16-metyyli- 10 pg 3 > 50 14B-estra-l,3,5(10),15-tetra-eeni-3,17a-dioli (C) 14,17B-etano-3-metoksi-14B- 10 pg 3 > 50 15 estra-l,3,5(10),15-tetraen- 17a-oli (D) 14,17B-etanoli-3-metoksi-14B- 10 pg 3 > 50 estra-1,3,5(10)-trien-17a-oli (E) 20 Etinyyliestradioli (F) 10 pg 3 <50
Kun eläimille on annettu esimerkiksi kulloinkin 10 pg yhdisteitä A, B, C, D ja E oraalisesti, saavuttaa yli 50 % niistä asteen 3, kun taas vertailuryhmässä, jonka 25 eläimille on annettu 10 pg etinyyliestradiolia, täyttä astetta 3 ei ole havaittavissa missään rotassa.
On yllättävää, että keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa ei ole 17a-etinyyliryhmää, ovat oraalisesti annettuina tehokkaampia kuin etinyyliestradioli. Etinyyliestra-30 dioli on edelleenkin oraalisessa käsittelyssä useimmin käytetty estrogeeni.
« 4 94866
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää naisen hedelmällisyyden kontrollointiin.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan formuloida ja käyttää samalla tavalla kuin etinyyliestradiolia. Ne työs-5 tetään tavanomaisiksi valmisteiksi galeenisessa farmasiassa tavanomaisten lisäaineiden, kantaja-aineiden ja makua parantavien aineiden kanssa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Oraalista antoa varten tulevat kysymykseen erityisesti tabletit, rakeet, kapselit, pillerit, suspensiot ja 10 liuokset. Parenteraalista antoa varten tulevat kysymyk seen varsinkin öljyliuokset, kuten esimerkiksi sesamöljy-tai risiiniöljyliuokset, jotka mahdollisesti voivat sisältää lisäksi vielä laimenninta, kuten esimerkiksi bent-syylibentsoaattia tai bentsyylialkoholia.
15 Ehkäisyaineina naisilla keksinnön mukaisia estro geenejä voidaan käyttää yhdistelmänä gestageenien kanssa. Tabletit tai lääkerakeet, joita on tarkoitus käyttää tabletti tai lääkerae vuorokaudessa, sisältävät edullisesti 0,003 - 0,05 mg keksinnön mukaista estrogeeniä ja 0,05 -20 0,5 mg gestageeniä.
Yhdisteitä voidaan käyttää estrogeenikomponenttina yhdistelmävalmisteissa gestageenin kanssa hedelmöityrnisen kontrollointiin naisilla.
Uusia yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I) 25 ??* R, 30 , ll)f s 94866 jossa R1 merkitsee vetyatomia, metyyliryhmää tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliatomia, R2 merkitsee vetyatomia tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 5 hiiliatomia, ja R3 merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää. voidaan valmistaa siten, että yhdisteestä, jolla on yleinen kaava (Ib) 10 OCOCH, k 3_R3 / (I b).
, ΓΓΤ1o 15 jossa R1 on metyyli- tai asetyyliryhmä, R3 on vetyatomi tai metyyliryhmä, 20 R4 on vetyatomi ja R5 on fenyylisulfonyyliryhmä, jossa R3 on vetyatomi, R4 on vetyatomi ja R5 on fenyylisulfonyyliryhmä tai R4 on fenyylisulfonyyliryhmä ja 25 R5 on vetyatomi, jos R3 on metyyliryhmä, poistetaan fenyylisulfonyyliryhmät pelkistämällä amalgaamin tai Raney-nikkelin kanssa, hydrataan 15,16-kaksoissi-dos, mahdollisesti lohkaistaan 3-metyylieetteri tai hydrolysoidaan 3- ja/tai 17-asetoksiryhmä, mahdollisesti osit-30 taisesteröidään 3-hydroksiryhmä, mahdollisesti esteröidään uudelleen 3- ja 17-hydroksiyhdisteet ja mahdollisesti hyd- 6 94866 rolysoidaan näin saatu 3,17-diasyylioksiyhdiste selektiivisesti 3-hydroksi-17-asyylioksiyhdisteeksi.
Yleisen kaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden valmistuksessa fenyylisulfonyyliryhmän poisto tapahtuu 5 pelkistävästä. Sopivia pelkistysreagenssejä ovat amalgaamit, erityisesti natrium-, kalium- ja litiumamalgaamit (J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1986, s. 451 - 453), mutta myös Raney-nikkeli (Synthetica Merck, Band 1, Darmstadt, 1969, s. 439).
10 15,16-kaksoissidoksen hydraus tapahtuu sinänsä tun netulla tavalla, edullisesti siten, että mukana on jalome-tallikatalyyttiä inertillä kantajalla.
Seuraavaksi mahdollisesti suoritettava 3-metyyli-eetterin lohkaisu tapahtuu steroidien lohkaisun tavano-15 maisten menetelmien mukaisesti. Siten 3-metyylieetteri voidaan lohkaista esimerkiksi Lewis-hapolla inertissä liuottimessa kiehumislämpötilassa. Lewis-hapoiksi sopivat esimerkiksi booritrifluoridieteraatti tai di-isobutyyli-alumiinihydridi (DIBAH). Liuottimina tulevat kysymykseen 20 bentseeni, tolueeni, tetrahydrofuraani, dioksaani ym.
Asyylioksiryhmien hydrolysointi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Hydrolysointi suoritetaan esimerkiksi emäksillä vesi-alkoholi-liuoksessa, kuten kalium-hydroksidilla vesi-metanoli-liuoksessa.
25 Seuraavaksi mahdollisesti suoritettavassa fenolisen ja tertiaarisen hydroksiryhmän esteröinnissä tulevat kysymykseen steroidikemiassa tavallisesti käytetyt esteröin-timenetelmät. Esimerkinomaisesti mainittakoon reaktio etikkahapon tai asetanhydridin kanssa vahvojen happojen, 30 kuten esimerkiksi trifluorietikkahapon, perkloorihapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa huoneenlämmössä tai jonkin verran korotetussa lämpötilassa tai reaktio asetanhydridin kanssa tertiaarisen amiinin läsnä ollessa noin 20 - 80 °C:ssa.
35 Jos tertiaarisina amiineina käytetään pyridiiniä ja 4-metyyliaminopyridiiniä yhdessä, niin esteröinti voi- 7 94866 daan edullisesti suorittaa huoneenlämmössä.
Kummankin mahdollisen puoliesterin synteesit toteutetaan osittaisesteröinnillä tai osittaishydrolysoinnilla a) Lähdettäessä 3,17a-dihydroksiyhdisteistä voidaan 5 fenolisen hydroksiryhmän selektiivisellä esteröinnillä saada 3-asyylioksi-17a-hydroksiyhdisteitä. Nämä reaktiot aikaansaadaan saattamalla yhdiste reagoimaan vastaavan happoanhydridin kanssa aromaattisen typpiheterosyklisen yhdisteen, edullisesti pyridiinin läsnä ollessa. Reaktio-10 lämpötilaksi sopii lämpötila-alue huoneenlämpötilasta reaktioseoksen kiehumispisteeseen.
b) Lähdettäessä 3,17a-diasyylioksiyhdisteistä voidaan fenolisen asyylioksiryhmän selektiivisellä hydrolyy-sillä saada 3-hydroksi-17a-asyylioksiyhdisteitä. Nämä syn- 15 teesit toteutetaan yhdisteiden reaktioilla alkalimetalli- karbonaatin tai maa-alkalimetallikarbonaatin, edullisesti kalium- tai kalsiumkarbonaatin, kanssa vesi-metanoli- liuoksessa. Reaktiolämpötilaksi sopii lämpötila-alue huoneenlämpötilasta reaktioseoksen kiehumispisteeseen.
20 Yleisen kaavan (Ib) mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu reaktiolla 17-asetoksi-4-metoksiestra-l ,3,5(10),-14,16-pentaeenin (Steroids 1973, 22, 107) tai 3,17-diaset-oksiestra-1,3,5(10),14,16-pentaeenin (J. Org. Chem. 1972, 37, 2127) tai 17-asetoksi-3-metoksi-l6-metyyliestra-l,3,5-*25 (10),14,16-pentaeenin reaktiolla fenyylivinyylisulfonin kanssa. Tämäntyyppisiä reaktioita, eeni/dieeni, on kuvattu jo julkaisuissa J. Org. Chem. 1983, 48, 4976 ja Steroids 1968, 11, 63.
17-asetoksi-3-metoksi-16-metyyliestra-l, 3,5(10),-30 14,16-pentaeeni voidaan valmistaa 3-metoksi-16-metyyliest- : ra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onista (DE-hakemusjulkaisu 3 023 568) aikaisemmin kuvatulla tavalla.
8 94866 Lähtöaineina käytettävien yhdisteiden valmistus * A. 14,17p-etano-3-metoksi-2' -fenyylisulfonyyli-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17a-oliasetaatti
Seos, jonka muodostavat 4 g 17-asetoksi-3-metoksi-5 estra-1,3,5(10),14,16-pentaeeniä (Steroids, 1973, 22, 107), 6,23 g fenyylivinyylisulfonia ja 15 ml bentseeniä, saatetaan reagoimaan 90 tuntia 140 °C:ssa pommiputkessa.
Kun reaktioseos on jäähtynyt, se kromatografoidaan silika-geelillä, eluentti: bentseeni/etyyliasetaatti (19:1). Saa-10 daan 5,57 g 14,17p-etano-3-metoksi-2'-fenyylisulfonyyli-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17a-oliasetaattia. Sulamispiste: 181,5 °C. [a]D - +100 ° (kloroformi).
B. 14,17p-etano-2'-fenyylisulfonyyli-14p-l,3,5- (10),15-tetraeeni-3,17a-diolidiasetaatti 15 Seos, jonka muodostavat 1,23 g 3,17-diasetoksiest- ra-1,3,5(10),14,16-pentaeeniä (J. Org. Chem. 1972, 37, 2127), 1,77 g fenyylivinyylisulfonia ja 4,6 ml bentseeniä, saatetaan reagoimaan 90 tuntia 140 °C:ssa pommiputkessa.
Kun reaktioseos on jäähtynyt, se kromatografoidaan silika-20 geelillä, eluentti: bentseeni/etyyliasetaatti (19:1). Saadaan 1,5 g 14,17p-etano-2*-fenyylisulfonyyli-14p-estra-1,3,5(10),15-tetraeeni-3,17a-diolidiasetaattia.
Sulamispiste: 197 °C. [o]D * +96° (kloroformi).
C. 14,17p-etano-3-metoksi-16-metyyli-2' -fenyylisul-^5 fonyyli-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17a-oliasetaatti/- 14,17p-etano-3-metoksi-l6-metyyli-l'-fenyylisulfonyyli-14p-estra-l,3,5(10,15-tetraen-17a-oliasetaatti-seos 20,2 g 3-metoksi-16-metyyliestra-l,3,5(10),15-tet-raen-17-onia (DE-hakemusjulkaisu 3 023 568), 400 ml iso-30 propenyyliasetaattia, 80 ml asetanhydridiä ja 6,0 g p-to-lueenisulfonihappoa saatetaan reagoimaan 20 tuntia 100 eC:ssa. Kun reaktioseos on jäähtynyt, se kaadetaan jääveteen ja neutraloidaan kiinteällä natriumvetykarbonaa-tilla. Uutetaan tolueenilla, kuivataan natriumsulfaatilla 35 ja haihdutetaan tyhjössä. Näin saatu kiteinen jäännös kro- 9 94866 matografoidaan silikageelillä, eluentti: bentseeni/etyyliasetaatti (50:1). Saadaan 19,8 g 17-asetoksi-3-metoksi-16-metyyliestra-1,3,5(10),14,16-pentaeeniä.
Seos, jonka muodostavat 19,8 g 17-asetoksi-3-metok-5 si-16-metyyliestra-l,3,5(10),14,16-pentaeeniä, 10,3 g fe- nyylivinyylisulfonia ja 35 ml ksyleeniä, saatetaan reagoimaan 120 tuntia 140 °C:ssa pommiputkessa. Kun reaktioseos on jäähtynyt, se kromatografoidaan silikageelillä, eluentti: bentseeni/etyyliasetaatti (1:1). Saadaan 22,3 g 10 14,17p-etano-3-metoksi-16-metyyli-2'-fenyylisulfonyyli- 14p-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17a-oliasetaatin ja 14,17β-etano-3-metoksi-16-metyyli-l' -fenyylisulfonyyli-14p-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17a-oliasetaatin 1:1-seosta.
D. 14,17p-etano-3-metoksi-14p-estra-l,3,5(10),15-15 tetraen-17a-oliasetaatti
Valmistetaan liuos 2,0 g:sta 14,17p-etano-3-metok-si-2 ' -fenyylisulfonyyli-14p-estra-l, 3, 5( 10,15-tetraen-17a-oliasetaattia, 2,33 g:sta vedetöntä dinatriumvetyfosfaat-tia, 40 ml:sta metanolia ja 10 ml:sta tetrahydrofuraania.
20 Tähän liuokseen lisätään argonatmos£äärissä -20 °C:ssa annoksittain 31,5 g natriumamalgaamia (6 %). Sekoitetaan kolmen tunnin ajan -20 °C:ssa. Sen jälkeen lisätään 40 ml vettä. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 1,42 g raakatuotetta. Tämä 25 liuotetaan 15 ml:aan asetanhydridiä, lisätään 50 mg p-to-lueenisulfonihappoa ja sekoitetaan 16 tuntia huoneenlämmössä. Sen jälkeen seos kaadetaan jääveteen, neutraloidaan natriumvetykarbonaatilla, uutetaan bentseenillä, orgaaninen faasi kuivataan, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäl-30 jelle jäävä jäännös uudelleenkiteytetään metanolista. Saadaan 1,2 g 14,17p-etano-3-metoksi-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17a-oliasetaattia.
Sulamispiste: 121 eC. [α]^ = +96° (kloroformi).
10 94866 E. 14,17p-etano-14p-estra-l, 3,5(10), 15-tetraeeni-3,17a-dioli
Valmistetaan liuos 1,05 g:sta 14,17p-etano-2'-fe-nyylisulfonyyli-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeeni-3,17a-5 diolidiasetaattia, 1,1 g:sta vedetöntä dinatriumvetyfos-faattia, 20 ml:sta metanolia ja 5 mlrsta tetrahydrofuraania ja jäähdytetään se -20 “C:seen. Tähän liuokseen lisätään argonatmosfäärissä annoksittain 20,0 g natriumamal-gaamia (6 %) ja sitä sekoitetaan kolme tuntia -20 °C:ssa.
10 Sen jälkeen lisätään 20 ml vettä, orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 0,69 g raakatuotetta. Tämä liuotetaan 5 ml:aan tetrahydro-furaania ja 10 ml:aan kaliumhydroksidin metanoliliuosta (1 M) ja sekoitetaan huoneenlämmössä kaksi tuntia. Sitten 15 seos kaadetaan 100 ml:aan jäävettä, neutraloidaan laimealla suolahapolla, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan tyhjössä ja jäännös uudel-leenkiteytetään bentseeni/etyyliasetaatti-seoksesta (1:1). Saadaan 0,56 g 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10),15-tetra-20 eeni-3,17a-diolia.
Sulamispiste: 229 eC. [a]D = +140“ (kloroformi).
F. 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeeni-3,17a-diolidiasetaatti 1,25 g 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraee-25 ni-3,17a-diolia liuotetaan 20 ml:aan asetanhydridiä.
Liuokseen lisätään 50 mg p-tolueenisulfonihappoa. Sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämmössä, sen jälkeen liuos kaadetaan kylläiseen natriumvetykarbonaattiliuokseen, uutetaan bentseenillä, orgaaninen faasi kuivataan ja haih-30 dutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan silikageelil-lä, eluentti: bentseeni/etyyliasetaatti (19:1). Saadaan 1,5 g 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeeni-3,17a-diolidiasetaattia.
Sulamispiste: 103,5 “C. [a]Q = +92° (kloroformi).
11 94866 G. 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17a-oli 100 ml kaliumhydroksidin metanoliliuosta (IM) lisätään sekoittaen ja argonatmosfäärissä liuokseen, jonka 5 muodostaa 5,3 g 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5- (10),15-tetraen-17a-oliasetaattia 30 mlrssa tetrahydrofu-raania. Sekoitetaan yksi tunti huoneenlämmössä, sen jälkeen seos kaadetaan 200 ml:aan jäävettä, neutraloidaan laimealla suolahapolla, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaa-10 ninen faasi kuivataan, haihdutetaan tyhjössä ja uudelleen-kiteytetään bentseeni/heksaani-seoksesta. Saadaan 4,4 g 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l, 3, 5(10), 15-tetraen-17a-olia.
Sulamispiste: 152 °C. [a]D = +143® (kloroformi).
15 Esimerkki 1 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l, 3,5( 10 )-trien- 17o-oli 61,2 mg 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5- (10),15-tetraeeni-17a-olia liuotettuna 6 ml:aan etyyliase-20 taattia hydrataan huoneenlämmössä normaalipaineessa käyttäen mukana 20 mg palladium/hiili-katalyyttiä (5-%:inen).
Kun vedyn kulutus loppuu, liuos erotetaan katalyytistä suodattamalla. Katalyytti pestään etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan tyhjössä. Kun 25 jäännös on suodatettu silikageelipylvään läpi bentseeni/-etyyliasetaatti-seoksessa (9:1), saadaan 60 mg 14,17B-eta-no-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olia.
Sulamispiste: 121 °C. [a]„ » +46° (kloroformi).
Esimerkki 2 30 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a- dioli
Liuokseen, jonka muodostaa 129 mg 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olia 6 mlrssa tolu-eenia, lisätään sekoittaen inertissä suojakaasussa (argon) 35 1,2 ml 1,2-molaarista di-isobutyylialumiinihydridin tolu- 12 94866 eeniliuosta. Kun reaktioseosta on kuumennettu 24 tuntia palautusjäähdyttäen, se jäähdytetään ja laimennetaan 5 miellä 10-%:ista suolahappoa. Vesifaasi erotetaan ja uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla, jota käytetään kul-5 loinkin 25 ml. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Kromatografoidaan silikageelillä eluenttina kloroformi/metanoli (19:1), minkä jälkeen saadaan 111 mg 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-10 3,17a-diolia, joka uudelleenkiteytettynä kloroformi/meta noli -seoksesta sulaa 241 °C:ssa. [a]D * +46° (kloroformi). Esimerkki 3 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-dio-lin diasetaatti 15 1,40 g:aan 14,17β-βΐβηο-14β-β8ΐΓβ-1,3,5(10)-triee- ni-3,17a-diolia liuotettuna 22 ml:aan asetanhydridiä lisätään 50 mg p-tolueenisulfonihappoa ja sekoitetaan 15 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseokseen lisätään 200 ml vettä, saostunut tuote erotetaan suodattamalla ja otetaan 20 dikloorimetaaniin. Liuos kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään dietyylieetteri/heksaaniseoksesta. Saanto: 1,42 g 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni- 3,17a-diolin diasetaattia.
Sulamispiste: 140 °C. [α]β = +30° (kloroformi).
. 25 Esimerkki 4 14,17β-etano-3-metoksi-14β-estra-l,3,5(10)-trien-17a-oliasetaatti
Liuokseen, jonka muodostaa 80 mg 14,17β-βΐ8ηο-3-metoksi-14β-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olia etikkahapon 30 (2 ml) ja asetanhydridin (1 ml) seoksessa, lisätään 8 mg p-tolueenisulfonihappoa ja annetaan reagoida 18 tunnin ajan huoneenlämmössä. Reaktiotuote seostetaan lisäämällä 10 ml vettä, erotetaan suodattamalla, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään pentaanista.
35 Saanto: 64 mg 14,17β-etano-3-metoksi-14β-estra-l,3,5(10)-trien-17a-oliasetaattia.
13 94866
Sulamispiste: 124 eC. [a]D = +36° (kloroformi).
Esimerkki 5 14,17β-etano-3-metoksi-14β-estra-l,3, 5(10)-trien-17a-olipropionaatti 5 Liuokseen, jonka muodostaa 300 mg 14,17β-βΐβηο-3- metoksi-14β-estra-l,3,5(10)-trien-17α-olia 3 ml:ssa pro-pionihappoanhydridiä, lisätään 10 mg tolueenisulfonihappoa ja sekoitetaan 15 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseokseen lisätään 10 ml vettä ja sekoitetaan viiden tunnin ajan.
10 Saostunut tuote erotetaan suodattamalla ja otetaan dietyy-lieetteriin. Liuos kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään pentaanista -20 °C:ssa.
Saanto: 232 mg 14,17β-etano-3-metoksil4β-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olipropionaattia.
15 Sulamispiste: 98 eC. [a]D +32° (kloroformi).
Esimerkki 6 14,17β-etano-3-metoksi-14β-estra-l,3,5(10)-trien-17a-oliheksanoaatti 14,17β-etano-3-metoksi-14β-estra-l,3,5(10)-trien-20 17a-oli esteröidään kapronihappoanhydridillä analogisesti esimerkin 6 kanssa. Saadaan 14,17β-etano-3-metoksi-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17a-oliheksanoaatti.
Esimerkki 7 14,17β-βΐ3ηο-14β-β3ΐΓ3-1,3,5(10)-trieeni-3,17a-dio-25 Iin dipropionaatti
Liuokseen, jonka muodostaa 200 mg 14,17β-βΐ3ηο-14β-estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolia 5 ml:ssa propionihap-poanhydridiä, lisätään 10 mg p-tolueenisulfonihappoa ja sekoitetaan 15 tunnin ajan huoneenlämmössä. Reaktioseok-30 seen lisätään 10 ml vettä ja sitä sekoitetaan yksi tunti. Saostunut tuote erotetaan suodattamalla ja otetaan dietyy-lieetteriin. Liuos kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään dietyylieetteri/heksaani-seoksesta.
Saanto: 222 mg 14,17β-βΐ3ηο-14β-β8ΐΓβ-1,3,5(10)-ΐΓΐββη1-35 3,17a-diolin dipropionaattia.
14 94866
Sulamispiste: 137 °C. [a]D * +27° (kloroformi).
Esimerkki 8 14,176-etano-14B-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-dio-lin dibutyraatti 5 14,17B-etano-14B-estra-l, 3,5( 10 )-trieeni-3,17a-dio- li esteröidään voihappoanhydridillä analogisesti esimerkin 9 kanssa. Saadaan 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-triee-ni-3,17a-diolin dibutyraatti.
Esimerkki 9 10 14,17B-etano-14B-estra-l, 3, 5( 10 )-trieeni-3,17a-dio- lin di-isobutyraatti 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-dio-li esteröidään isovoihappoanhydridillä analogisesti esimerkin 9 kanssa. Saadaan 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5-15 (10)-trieeni-3,17a-diolin di-isobutyraatti
Esimerkki 10 14,17B-etano-14B-estra-l,3, 5( 10)-trieeni-3,17a-dio-lin diheksanoaatti 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-20 dioli esteröidään kapronihappoanhydridillä analogisesti esimerkin 9 kanssa. Saadaan 14,17B-etano-14B-estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17a-dioliheksanoaatti.
Esimerkki 11 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-dio-. 25 Iin diundekanoaatti
Liuosta, jossa on 250 mg 14,17B-etano-14B-estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolia ja 30 mg dimetyyliaminopy-ridiiniä 4 mlrssa pyridiiniä ja 2 ml:ssa undekaanihappoan-hydridiä, kuumennetaan kahdeksan tuntia 60 °C:ssa. Kun 30 reaktioseos on jäähdytetty, siihen lisätään 15 ml jäävet- tä, sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämmössä ja uutetaan pen-taanilla. Uute kuivataan, haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä.
Saanto: 273 mg 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-35 3,17a-diolin diundekanoaattia sitkeänä öljynä. [a]D = +17° (kloroformi).
15 94866
Esimerkki 12 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-dio-lin dibentsoaatti 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-dio-5 li esteröidään bentsoehappoanhydridillä analogisesti esimerkin 9 kanssa. Saadaan 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin dibentsoaatti.
Esimerkki 13 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-dio-10 li-17-asetaatti
Liuokseen, jonka muodostaa 500 mg 14,17p-etano-14p-estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin 3,17-diasetaattia metanolin (12 ml) ja veden (2,5 ml) seoksessa, lisätään 500 mg kalsiumkarbonaattia ja kuumennetaan 50 tunnin ajan 15 kiehumispisteessä. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös kiteytetään dikloori-metaani/di-i sopropyy1ieetteri-seoksesta.
Saanto: 174 mg 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-dioli-17-asetaattia.
20 Sulamispiste: 250 °C. [a]D = +32° (kloroformi).
Esimerkki 14 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-dio-1i-17-propionaatti
Liuokseen, jonka muodostaa 120 mg 14,17p-etano-14p-; 25 estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin 3,17-dipropionaattia metanolin (6 ml) ja veden (1 ml) seoksessa, lisätään 200 mg kalsiumkarbonaattia ja kuumennetaan 60 tunnin ajan kiehumispisteessä. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös kiteytetään dikloori-30 metaani/di-isopropyylieetteri/heksaani-seoksesta.
Saanto: 76 mg 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni- 3,17a-dioli-17-propionaattia.
Sulamispiste: 237 eC. [a]D - +33° (kloroformi).
1Λ 94866 ίο
Esimerkki 15 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-dio-li-3-asetaatti
Liuosta, jonka muodostaa 270 mg 14,17p-etano-14p-5 estra-1,3,5(l0)-trieeni-3,17a-diolia pyridiinin (5 ml) ja asetanhydridin (2,5 ml) seoksessa, sekoitetaan kolme tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseokseen lisätään 10 ml jää-vettä, saostunut tuote suodatetaan ja liuotetaan dikloori-metaaniin. Liuos kuivataan, haihdutetaan tyhjössä ja raa-10 katuote kiteytetään dikloorimetaani/di-isopropyylieetteri-seoksesta.
Saanto: 142 mg 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-dioli-3-asetaatti.
Sulamispiste: 162 eC. [α]β = +40,5° (kloroformi).
15 Esimerkki 16 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-dio-li-3-propionaatti
Liuos, jonka muodostaa 50 mg 14,17p-etano-14p-est-ra-1,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolia pyridiinin (1 ml) ja 20 propionihappoanhydridin (0,5 ml) seoksessa, jätetään huoneenlämpöön kolmen tunnin ajaksi. Reaktioseokseen lisätään 10 ml jäävettä ja sekoitetaan yksi tunti. Saostunut tuote suodatetaan ja liuotetaan dikloorimetaaniin, liuos kuivataan, haihdutetaan tyhjössä ja raakatuote kiteytetään di- , 25 etyylieetteri/heksaani-seoksesta.
«
Saanto: 42 mg 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni- 3,17a-dioli-3-propionaattia.
Sulamispiste: 146 °C. [a]D = +41® (kloroformi).
Esimerkki 17 30 14,17p-etano-3-metoksi-14p-estra-l,3,5(10)-trien- 17a-olibutyraatti
Liuokseen, jonka muodostaa 200 mg 14,17p-etano-3-metoksi-14p-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olia 2 mlcssa pyri-diiniä ja 1 ml:ssa voihappoanhydridiä, lisätään 20 mg di-35 metyyliaminopyridiiniä ja sen annetaan seistä huoneenläm- 17 94866 mössä 24 tuntia. Reaktioseokseen lisätään 10 ml jäävettä ja sekoitetaan kolmen tunnin ajan. Saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ilmassa ja kiteytetään pentaanista -20 °C:ssa.
5 Saanto: 119 mg 14,178-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olibutyraattia.
Sulamispiste: 86 eC. [a]D = +32° (kloroformi).
Esimerkki 18 14,178-etano-3-metoksi-14S-estra-l, 3,5( 10)-trien-10 17a-olidekanoaatti
Liuokseen, jonka muodostaa 200 mg 14,178-etano-3-metoksi-148-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olia 3 ml:ssa pyri-diiniä ja 1,5 ml:ssa dekaanihappoanhydridiä, lisätään 20 mg dimetyyliaminopyridiiniä ja kuumennetaan kuuden tun-15 nin ajan 60 °C:ssa. Reaktioseoksen jäähtymisen jälkeen siihen lisätään 10 ml jäävettä, sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneenlämmössä ja uutetaan pentaanilla. Uute kuivataan, haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan silika-geelillä. Saadaan 264 mg öljymäistä tuotetta, josta saa-20 daan -70 °C:ssa pentaanista 68 mg kiteistä 14,178-etano- 3-metoksi-146-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olidekanoaattia. Sulamispiste: 29 °C. [a]D = +24° (kloroformi).
Esimerkki 19 0,003 g 14,178-etano-148-estra-l,3,5(10)-trieeni- Φ 25 3,17a-diolia ja 209,997 g laktoosia sekoitetaan homogeeni seksi ja kulloinkin 210 mg:11a tätä seosta täytetään kova-gelatiinikapselit, joiden koko on 3.
Esimerkki 20 0,010 g 14,178-etano-148-estra-l,3,5(10),15-tetra-30 eeni-3,17a-diolia ja 209,990 g laktoosia sekoitetaan homo-i geeniseksi ja kulloinkin 210 mg:11a tätä seosta täytetään kovagelatiinikapselit, joiden koko on 3.
Esimerkki 21
Tabletit voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan 35 seuraavista aineosista: 94866 18 0,015 mg 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17α-diolia 0,150 mg 17a-etinyyli-17p-hydroksi-18-metyyli-4-estren- 3-onia (levonorgestrel) 5 55,225 mg laktoosia 24.000 mg mikrokiteistä selluloosaa 0,600 mg magnesiumstearaattia 80.000 mg tabletin kokonaispaino Esimerkki 22 10 Tabletti voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan seuraavista aineosista: 0,020 mg 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeeni-3,17a-diolia (J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1986, 451) 15 0,075 mg 17a-etinyyli-17p-hydroksi-18-metyyli-4,14-est- radien-3-onia (gestodeeni) 55,305 mg laktoosia 24.000 mg mikrokiteistä selluloosaa 0,600 mg magnesiumstearaattia 20 80,000 mg tabletin kokonaispaino *♦
Claims (5)
19 94866 1. 14,17B-etano-14B-estratrieenit, joilla on yleinen kaava (I) 5 °··2 / '5 (l)' jossa R1 merkitsee vetyatomia, metyyliryhmää tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliatomia,
15 R2 merkitsee vetyatomia tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliatomia, ja R3 merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää.
2. Föreningar enligt patentkravet 1: 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trien-3,17a-diol; 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3, 5(10)-trien-17a-ol; 20 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l, 3,5(10)-trien-17a-ol- butyrat; 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5( 10)-trien-3,17a-dioldiacetat; 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l, 3,5(10)-trien-17a-ol-acetat; '25 14,17p-etano-14p-estra-l, 3, 5( 10)-trien-3,17a-diol-3-ace- tat; 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trien-3,17a-diol-17-ace-tat; 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5( 10)-trien-3,17a-diol-3-pro-30 pionat; 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trien-3,17a-diol-17-pro-pionat; 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5(10)-trien-17a-ol-propionat; 35 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5(10)-trien-17a-ol- hexanoat; 94866 24 14,17β-βΐ3ηο-3-Γηβΐοχ1-14β-β8ΐΓβ-1,3, 5(10)-trien-17a-ol-dekanoat; 14,17β-βΐβηο-14β-β8ΐΓβ-1,3,5( 10)-trien-3,17a-diol-dipro-pionat; 5 14,17β-βΐ3ηο-14β-β8ΐΓβ-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol-dibuty- rat; 14,17β-βΐβηο-14β-β8ΐΓ3-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol-di-iso-butyrat ? 14,17β-βΐ3ηο-ΐ4β-β8ΐΓβ-1,3, 5( 10 )trien-3,17a-diol-dihexa-10 noat; 14,17β-βΐ3ηο-14β-β8ΐΓ3-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol-diunde-kanoat, och 14,17β-βΐθηο-14β-β8ΐΓβ-1,3,5(10) -trien-3,17a-diol-dibenso-at. 15 3. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln (I) r)
20. X —5 fYjv Ii»- väri R1 betecknar en väteatom, en metylgrupp eller en acyl-. 25 grupp med 1-12 kolatomer, R2 är en väteatom eller en acylgrupp med 1-12 kolatomer, och R3 är en väteatom eller en metylgrupp, kännetecknat därav, att man i en förening med den allmänna formeln (Ib) ococh , r^TV"3 db), R<l 35 25 94866 väri R1' betecknar en metyl- eller acetylgrupp, R3 är en väteatom eller en metylgrupp, R4 är en väteatom och R5 är en fenylsulfonylgrupp dä R3 är en väteatom, eller R4 är en väteatom och R5 är en fenylsulfonylgrupp eller R4 är en 5 fenylsulfonylgrupp och R5 är en väteatom dä R3 är en metylgrupp, avlägsnar fenylsulfonylgrupperna genom reduktion med amalgam eller med Raney-nickel, hydrerar 15,16-dub-belbindningen, eventuellt spjälker 3-metyletern eller hyd-rolyserar 3- och/eller 17-acetoxigruppen, eventuellt del-10 vis förestrar 3-hydroxigruppen, eventuellt äterförestrar 3-och 17-hydroxiföreningarna och eventuellt hydrolyserar en pä detta sätt erhällen 3,17-diacyloxiförening selektivt tili en 3-hydroxi-17-acyloxiförening.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet: 14,17B-etano-14B-estra-l, 3,5(10)-trieeni-3,17a-dioli; 20 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-17a- oli; 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-17a-olibutyraatti; 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin di-( 25 asetaatti; 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-17a-oliasetaatti, 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-dioli-3-asetaatti; 30 14,17B-etano-14B-estra-l, 3,5(10) -trieeni-3,17a-dioli-17- asetaatti; 14,17B-etano-14fl-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-dioli-3-propionaatti; 14,17B-etano-14fi-estra-l, 3,5( 10)-trieeni-3,17a-dioli-17-35 propionaatti; 20 94866 r * 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10 )-trieeni-17a-olipropionaatti; 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-17a-oliheksanoaatti; 5 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-17a- olidekanoaatti; 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-diolin di-propionaatti; 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17o-dlolin di-10 butyraatti; 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin di-isobutyraatti; 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin di-heksanoaatti; 15 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin di- undekanoaattl j a 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin di-bentsoaatti.
3. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on 20 yleinen kaava (I) °·"2 r3 jossa R1 merkitsee vetyatomia, metyyliryhmää tai asyyliryhmää, 30 jossa on 1 - 12 hiiliatomia, R2 merkitsee vetyatomia tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliatomia, ja R3 merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää, tunnettu siitä, että yhdisteestä, jolla on yleinen 35 kaava (Ib) > m ; mu n i n 21 94866 QCOCH, 5 3__R3 ' 5 (I b), jossa R1’ on metyyli- tai asetyyliryhmä,
10 R3 on vetyatomi tai metyyliryhmä, R4 on vetyatomi ja R5 on fenyylisulfonyyliryhmä, jos R3 on vetyatomi, ja R4 on vetyatomi ja R5 on fenyylisulfonyyliryhmä tai 15 R4 on fenyylisulfonyyliryhmä ja R5 on vetyatomi, jos R3 on metyyliryhmä, poistetaan fenyylisulfonyyliryhmät pelkistämällä amalgaamin tai Raney-nikkelin kanssa, hydrataan 15,16-kaksoissi-dos, mahdollisesti lohkaistaan 3-metyylieetteri tai hydro-20 lysoidaan 3- ja/tai 17-asetoksiryhmä, mahdollisesti osit-taisesteröidään 3-hydroksiryhmä, mahdollisesti esteröidään uudelleen 3- ja 17-hydroksiyhdisteet ja mahdollisesti hydrolysoidaan näin saatu 3,17-diasyylioksiyhdiste selektiivisesti 3-hydroksi-17-asyylioksiyhdisteeksi.
4. Ehkäisyaineena käytettävä valmiste, joka sisäl- tää yhdistettä, jolla on yleinen kaava (I) 0.»* 3 30 /1 (I)f jossa
35 R1 merkitsee vetyatomia, metyyliryhmää tai asyyliryhmää, 22 94866 jossa on 1-12 hiiliatomia, R2 merkitsee vetyatomia tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliatomia, ja R3 merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää, 5 sekä galeenisessa farmasiassa tavanomaisia lisäaineita.
5. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä sisältävien, ehkäisyaineina käytettävien valmisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tehoaine sekoitetaan galeenisessa farmasiassa tavanomaisten lisäai-10 neiden kanssa ja seos saatetaan oraaliseen tai parente-raaliseen antoon sopivaan muotoon. 23 94866 1. 14,17p-etano-14p-estratriener med den allmänna formeln (I) 5 OH2 j / '5 U) , iO väri R1 betyder en väteatom, en metylgrupp eller en acyl-grupp med 1-12 kolatomer, R2 är en väteatom eller en acylgrupp med 1-12 kol-15 atomer, och R3 är en väteatom eller en metylgrupp.
4. Preparat för att användas som preventivmedel, 15 vilka innehäller en förening med den allmänna formeln (I) 20 (Yvy 5 d)r väri R1 är en väteatom, en metylgrupp eller en acylgrupp 25 med 1-12 kolatomer, R2 är en väteatom eller en acylgrupp med 1-12 kolatomer, och R3 betecknar en väteatom eller en metylgrupp, samt inom galenisk farmaci sedvanliga tillsatsämnen. 30
5. Förfarande för framställning av preparat för att användas som preventivmedel, vilka innehäller en förening med den allmänna formeln (I), kännetecknat därav, att man blandar det aktiva medlet med tillsatsämnen sedvanliga inom galenisk farmaci och bringar blandningen 35 tili en för oral eller parenteral administrering lämplig form.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3628189 | 1986-08-20 | ||
| DE19863628189 DE3628189A1 (de) | 1986-08-20 | 1986-08-20 | Oestrogen wirksame mittel und 14,17ss-ethano-14ss-estratriene |
| DE8700361 | 1987-08-11 | ||
| PCT/DE1987/000361 WO1988001275A1 (fr) | 1986-08-20 | 1987-08-11 | 14,17beta-ETHANO-14beta-ESTRATRIENES ET ESTRATETRAENES, PROCEDE POUR LEUR FABRICATION ET PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890779L FI890779L (fi) | 1989-02-17 |
| FI890779A0 FI890779A0 (fi) | 1989-02-17 |
| FI94866B FI94866B (fi) | 1995-07-31 |
| FI94866C true FI94866C (fi) | 1995-11-10 |
Family
ID=6307762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890779A FI94866C (fi) | 1986-08-20 | 1989-02-17 | 14,17 -etano-14 -estratrieenejä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä, ehkäisyaineina käytettäviä valmisteita |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4789671A (fi) |
| EP (1) | EP0318490B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02500739A (fi) |
| KR (1) | KR940000167B1 (fi) |
| CN (1) | CN1027270C (fi) |
| AT (1) | ATE72248T1 (fi) |
| AU (1) | AU618939B2 (fi) |
| CA (1) | CA1269102A (fi) |
| DD (1) | DD266801A5 (fi) |
| DE (2) | DE3628189A1 (fi) |
| DK (1) | DK186788A (fi) |
| FI (1) | FI94866C (fi) |
| HU (1) | HU203366B (fi) |
| IE (1) | IE60319B1 (fi) |
| IL (1) | IL83302A (fi) |
| NO (2) | NO167865C (fi) |
| NZ (1) | NZ221137A (fi) |
| PT (1) | PT85552B (fi) |
| RU (1) | RU1820910C (fi) |
| UA (1) | UA13378A (fi) |
| WO (1) | WO1988001275A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA875359B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3838779A1 (de) * | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Schering Ag | 14(alpha),17(alpha)-ethano-estratriene |
| DE3925507A1 (de) * | 1989-07-28 | 1991-01-31 | Schering Ag | 14,17(alpha)-etheno- und ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| RU2087479C1 (ru) * | 1989-11-29 | 1997-08-20 | Шеринг Аг | Эстратриены, содержащие мостик |
| DE4114635A1 (de) * | 1991-04-30 | 1992-11-05 | Schering Ag | 14(alpha),16(alpha)-ethano-estratriene |
| DE4114634A1 (de) * | 1991-04-30 | 1992-11-05 | Schering Ag | 14(alpha),17(alpha)-(propano- und 17(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-propeno)estratriene |
| DE4222316A1 (de) * | 1992-07-03 | 1994-01-05 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Etheno- und Ethano-16â,17µ-Steroiddiolen und deren Derivaten |
| DE4326240A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Schering Ag | 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols |
| DE4447401A1 (de) | 1994-12-23 | 1996-07-04 | Schering Ag | 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide |
| US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
-
1986
- 1986-08-20 DE DE19863628189 patent/DE3628189A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-02-26 CA CA000530713A patent/CA1269102A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-27 US US07/020,009 patent/US4789671A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-21 NZ NZ221137A patent/NZ221137A/xx unknown
- 1987-07-21 ZA ZA875359A patent/ZA875359B/xx unknown
- 1987-07-23 IL IL83302A patent/IL83302A/xx unknown
- 1987-08-11 AT AT87905178T patent/ATE72248T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-11 HU HU874215A patent/HU203366B/hu unknown
- 1987-08-11 WO PCT/DE1987/000361 patent/WO1988001275A1/de not_active Ceased
- 1987-08-11 DE DE8787905178T patent/DE3776572D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-11 EP EP87905178A patent/EP0318490B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-11 AU AU77571/87A patent/AU618939B2/en not_active Ceased
- 1987-08-11 JP JP62504728A patent/JPH02500739A/ja active Granted
- 1987-08-12 DD DD87305964A patent/DD266801A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-12 KR KR1019880700425A patent/KR940000167B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-19 CN CN87105736A patent/CN1027270C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-19 PT PT85552A patent/PT85552B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-19 IE IE221787A patent/IE60319B1/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-06 DK DK186788A patent/DK186788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-19 NO NO881688A patent/NO167865C/no unknown
- 1988-11-16 NO NO885112A patent/NO168481C/no unknown
-
1989
- 1989-02-17 FI FI890779A patent/FI94866C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-20 RU SU894613519A patent/RU1820910C/ru active
- 1989-02-20 UA UA4613519A patent/UA13378A/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1169336A1 (en) | Ent-steroids as selectively active estrogens | |
| US4705783A (en) | 9α, 11β-substituted and 11β-substituted estranes | |
| FI94866C (fi) | 14,17 -etano-14 -estratrieenejä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä, ehkäisyaineina käytettäviä valmisteita | |
| EP1131336B1 (en) | Estrogenic estra-1,3,5(10)-trienes with differential effects on the alpha and beta estrogen receptors, having a linear hydrocarbon chain of from 5-9 carbon atoms in position 11 | |
| CA2382489C (en) | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 | |
| CS205009B2 (en) | Process for preparing 7-hydroxyestradioles | |
| CS203912B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| RU2087479C1 (ru) | Эстратриены, содержащие мостик | |
| EP1212345A2 (en) | Orally active 7.alpha.-alkyl androgens | |
| US5439902A (en) | 14α, 16α-ethanoand 14α, 16α-etheno-estratrienes | |
| US5491137A (en) | 14α17α-(Propano-and 172 propeno) -estratrienes | |
| HU186687B (en) | Process for preparing 11beta-chloro-steroids and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| JPH06504780A (ja) | １４，１６β−エタノ−１５β，１６↑１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |