FI94866C - 14,17 -etano-14 -estratrieenejä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä, ehkäisyaineina käytettäviä valmisteita - Google Patents
14,17 -etano-14 -estratrieenejä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä, ehkäisyaineina käytettäviä valmisteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI94866C FI94866C FI890779A FI890779A FI94866C FI 94866 C FI94866 C FI 94866C FI 890779 A FI890779 A FI 890779A FI 890779 A FI890779 A FI 890779A FI 94866 C FI94866 C FI 94866C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethano
- estra
- diol
- trien
- triene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
94866 14,17B-etano-14fi-estratrieenejä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä, ehkäisyaineina käytettäviä valmisteita 5 Keksintö koskee uusia yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I) °«2 3 rf^' jxpp ·” 15 jossa R1 merkitsee vetyatomia, metyyliryhmää tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliatomia, R2 merkitsee vetyatomia tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliatomia, ja 20 R3 merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää.
Asyyliryhminä R1 ja R2 tulevat kysymykseen 1-12 hiiliatomia sisältävien orgaanisten karboksyylihappojen happotähteet. Ne ovat peräisin alifaattisista, sykloali-faattisista, alifaattis-sykloalifaattisista, sykloalifaat-25 tis-alifaattisista ja aromaattisista monokarboksyyliha-poista. Renkaassa olevien hiiliatomien lukumäärä vaihtelee välillä 3-7. Edullisia ryhminä R1 ja R2 ovat etikka-, propioni-, voi-, isovoi-, pivaliini-, kaproni-, akryyli-, kroton-, heptyyli-, kapryyli-, pelargoni-, dekaa-30 ni-, undekaani-, dodekaani-, 3-syklopentyylipropioni- ja bentsoehapon asyyliryhmät.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on 15,16-hiiliatomien välillä kaksoissidos, Rx merkityksessä vety, metyyli ja asetyyli, R2 merkityksessä vety ja ase-35 tyyli ja R3 merkityksessä vety, kuvataan julkaisussa J.
2 94866
Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, s. 451 - 453, välituotteiksi 14a-formyyliestronin ja muiden 14a-substituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi.
Nyt havaittiin, että julkaisussa J. Chem. Soc. ku-5 vatuilla A15-yhdisteillä ja vastaavilla 15,16-dihydroyh-disteillä, joita ei ole aikaisemmin kuvattu, on Allen-Doisy-kokeessa estrogeenisen vaikutuksen tutkimiseksi ihonalaisen ja oraalisen annon jälkeen voimakkaampi estrogeeninen vaikutus kuin etinyyliestradiolilla.
10 Allen-Doisy-kokeessa suoritetaan vaginasta otettu jen pyyhkäisynäytteiden arvostelu rotilla, joilta on poistettu munasarjat, vuorokausina 3, 4, 5 ja 8 tutkittavan aineen kerta-annostuksen jälkeen. Erotetaan seuraavat syklin asteet: 15 1 = diestrogeenivaihe (diöstrus) (leukosyyttejä ja tumal lisia epiteelisoluja), 2 = proestrogeenivaihe (proöstrus) (tumallisia epiteeli soluja), 3 = estrogeenivaihe (östrus) (tumattomia sarveissoluja) 20 4 = metaestrogeenivaihe (metöstrus) (tumattomia sarveis soluja, leukosyyttejä, epiteelisoluja).
Estrogeenisesti vaikuttavat aineet johtavat oraalisen tai ihonalaisen annon jälkeen vaginan epiteelin lisäkasvuun ja pintasolukerrosten sarveistumiseen.
25 Kynnysarvoksi katsotaan estrogeenimäärä, jolla 50 % eläimistä saavuttaa asteen 3. Biologiset arvot on lueteltu taulukossa 1.
3 94866
Taulukko 1
AllenDoisy-koe
Yhdiste Annos Syklin Rottia aste 5 14,17B-etano-14B-estra- 10 pg 3 > 50 1,3,5(10)-trieeni-3,17a-dioli (A) 4,17B-etano-14B-estra- 10 pg 3 > 50 1,3,5(10),15-tetraeeni-10 3,17a-dioli (B) 14,17B-etano-16-metyyli- 10 pg 3 > 50 14B-estra-l,3,5(10),15-tetra-eeni-3,17a-dioli (C) 14,17B-etano-3-metoksi-14B- 10 pg 3 > 50 15 estra-l,3,5(10),15-tetraen- 17a-oli (D) 14,17B-etanoli-3-metoksi-14B- 10 pg 3 > 50 estra-1,3,5(10)-trien-17a-oli (E) 20 Etinyyliestradioli (F) 10 pg 3 <50
Kun eläimille on annettu esimerkiksi kulloinkin 10 pg yhdisteitä A, B, C, D ja E oraalisesti, saavuttaa yli 50 % niistä asteen 3, kun taas vertailuryhmässä, jonka 25 eläimille on annettu 10 pg etinyyliestradiolia, täyttä astetta 3 ei ole havaittavissa missään rotassa.
On yllättävää, että keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa ei ole 17a-etinyyliryhmää, ovat oraalisesti annettuina tehokkaampia kuin etinyyliestradioli. Etinyyliestra-30 dioli on edelleenkin oraalisessa käsittelyssä useimmin käytetty estrogeeni.
« 4 94866
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää naisen hedelmällisyyden kontrollointiin.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan formuloida ja käyttää samalla tavalla kuin etinyyliestradiolia. Ne työs-5 tetään tavanomaisiksi valmisteiksi galeenisessa farmasiassa tavanomaisten lisäaineiden, kantaja-aineiden ja makua parantavien aineiden kanssa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Oraalista antoa varten tulevat kysymykseen erityisesti tabletit, rakeet, kapselit, pillerit, suspensiot ja 10 liuokset. Parenteraalista antoa varten tulevat kysymyk seen varsinkin öljyliuokset, kuten esimerkiksi sesamöljy-tai risiiniöljyliuokset, jotka mahdollisesti voivat sisältää lisäksi vielä laimenninta, kuten esimerkiksi bent-syylibentsoaattia tai bentsyylialkoholia.
15 Ehkäisyaineina naisilla keksinnön mukaisia estro geenejä voidaan käyttää yhdistelmänä gestageenien kanssa. Tabletit tai lääkerakeet, joita on tarkoitus käyttää tabletti tai lääkerae vuorokaudessa, sisältävät edullisesti 0,003 - 0,05 mg keksinnön mukaista estrogeeniä ja 0,05 -20 0,5 mg gestageeniä.
Yhdisteitä voidaan käyttää estrogeenikomponenttina yhdistelmävalmisteissa gestageenin kanssa hedelmöityrnisen kontrollointiin naisilla.
Uusia yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I) 25 ??* R, 30 , ll)f s 94866 jossa R1 merkitsee vetyatomia, metyyliryhmää tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliatomia, R2 merkitsee vetyatomia tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 5 hiiliatomia, ja R3 merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää. voidaan valmistaa siten, että yhdisteestä, jolla on yleinen kaava (Ib) 10 OCOCH, k 3_R3 / (I b).
, ΓΓΤ1o 15 jossa R1 on metyyli- tai asetyyliryhmä, R3 on vetyatomi tai metyyliryhmä, 20 R4 on vetyatomi ja R5 on fenyylisulfonyyliryhmä, jossa R3 on vetyatomi, R4 on vetyatomi ja R5 on fenyylisulfonyyliryhmä tai R4 on fenyylisulfonyyliryhmä ja 25 R5 on vetyatomi, jos R3 on metyyliryhmä, poistetaan fenyylisulfonyyliryhmät pelkistämällä amalgaamin tai Raney-nikkelin kanssa, hydrataan 15,16-kaksoissi-dos, mahdollisesti lohkaistaan 3-metyylieetteri tai hydrolysoidaan 3- ja/tai 17-asetoksiryhmä, mahdollisesti osit-30 taisesteröidään 3-hydroksiryhmä, mahdollisesti esteröidään uudelleen 3- ja 17-hydroksiyhdisteet ja mahdollisesti hyd- 6 94866 rolysoidaan näin saatu 3,17-diasyylioksiyhdiste selektiivisesti 3-hydroksi-17-asyylioksiyhdisteeksi.
Yleisen kaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden valmistuksessa fenyylisulfonyyliryhmän poisto tapahtuu 5 pelkistävästä. Sopivia pelkistysreagenssejä ovat amalgaamit, erityisesti natrium-, kalium- ja litiumamalgaamit (J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1986, s. 451 - 453), mutta myös Raney-nikkeli (Synthetica Merck, Band 1, Darmstadt, 1969, s. 439).
10 15,16-kaksoissidoksen hydraus tapahtuu sinänsä tun netulla tavalla, edullisesti siten, että mukana on jalome-tallikatalyyttiä inertillä kantajalla.
Seuraavaksi mahdollisesti suoritettava 3-metyyli-eetterin lohkaisu tapahtuu steroidien lohkaisun tavano-15 maisten menetelmien mukaisesti. Siten 3-metyylieetteri voidaan lohkaista esimerkiksi Lewis-hapolla inertissä liuottimessa kiehumislämpötilassa. Lewis-hapoiksi sopivat esimerkiksi booritrifluoridieteraatti tai di-isobutyyli-alumiinihydridi (DIBAH). Liuottimina tulevat kysymykseen 20 bentseeni, tolueeni, tetrahydrofuraani, dioksaani ym.
Asyylioksiryhmien hydrolysointi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Hydrolysointi suoritetaan esimerkiksi emäksillä vesi-alkoholi-liuoksessa, kuten kalium-hydroksidilla vesi-metanoli-liuoksessa.
25 Seuraavaksi mahdollisesti suoritettavassa fenolisen ja tertiaarisen hydroksiryhmän esteröinnissä tulevat kysymykseen steroidikemiassa tavallisesti käytetyt esteröin-timenetelmät. Esimerkinomaisesti mainittakoon reaktio etikkahapon tai asetanhydridin kanssa vahvojen happojen, 30 kuten esimerkiksi trifluorietikkahapon, perkloorihapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa huoneenlämmössä tai jonkin verran korotetussa lämpötilassa tai reaktio asetanhydridin kanssa tertiaarisen amiinin läsnä ollessa noin 20 - 80 °C:ssa.
35 Jos tertiaarisina amiineina käytetään pyridiiniä ja 4-metyyliaminopyridiiniä yhdessä, niin esteröinti voi- 7 94866 daan edullisesti suorittaa huoneenlämmössä.
Kummankin mahdollisen puoliesterin synteesit toteutetaan osittaisesteröinnillä tai osittaishydrolysoinnilla a) Lähdettäessä 3,17a-dihydroksiyhdisteistä voidaan 5 fenolisen hydroksiryhmän selektiivisellä esteröinnillä saada 3-asyylioksi-17a-hydroksiyhdisteitä. Nämä reaktiot aikaansaadaan saattamalla yhdiste reagoimaan vastaavan happoanhydridin kanssa aromaattisen typpiheterosyklisen yhdisteen, edullisesti pyridiinin läsnä ollessa. Reaktio-10 lämpötilaksi sopii lämpötila-alue huoneenlämpötilasta reaktioseoksen kiehumispisteeseen.
b) Lähdettäessä 3,17a-diasyylioksiyhdisteistä voidaan fenolisen asyylioksiryhmän selektiivisellä hydrolyy-sillä saada 3-hydroksi-17a-asyylioksiyhdisteitä. Nämä syn- 15 teesit toteutetaan yhdisteiden reaktioilla alkalimetalli- karbonaatin tai maa-alkalimetallikarbonaatin, edullisesti kalium- tai kalsiumkarbonaatin, kanssa vesi-metanoli- liuoksessa. Reaktiolämpötilaksi sopii lämpötila-alue huoneenlämpötilasta reaktioseoksen kiehumispisteeseen.
20 Yleisen kaavan (Ib) mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu reaktiolla 17-asetoksi-4-metoksiestra-l ,3,5(10),-14,16-pentaeenin (Steroids 1973, 22, 107) tai 3,17-diaset-oksiestra-1,3,5(10),14,16-pentaeenin (J. Org. Chem. 1972, 37, 2127) tai 17-asetoksi-3-metoksi-l6-metyyliestra-l,3,5-*25 (10),14,16-pentaeenin reaktiolla fenyylivinyylisulfonin kanssa. Tämäntyyppisiä reaktioita, eeni/dieeni, on kuvattu jo julkaisuissa J. Org. Chem. 1983, 48, 4976 ja Steroids 1968, 11, 63.
17-asetoksi-3-metoksi-16-metyyliestra-l, 3,5(10),-30 14,16-pentaeeni voidaan valmistaa 3-metoksi-16-metyyliest- : ra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onista (DE-hakemusjulkaisu 3 023 568) aikaisemmin kuvatulla tavalla.
8 94866 Lähtöaineina käytettävien yhdisteiden valmistus * A. 14,17p-etano-3-metoksi-2' -fenyylisulfonyyli-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17a-oliasetaatti
Seos, jonka muodostavat 4 g 17-asetoksi-3-metoksi-5 estra-1,3,5(10),14,16-pentaeeniä (Steroids, 1973, 22, 107), 6,23 g fenyylivinyylisulfonia ja 15 ml bentseeniä, saatetaan reagoimaan 90 tuntia 140 °C:ssa pommiputkessa.
Kun reaktioseos on jäähtynyt, se kromatografoidaan silika-geelillä, eluentti: bentseeni/etyyliasetaatti (19:1). Saa-10 daan 5,57 g 14,17p-etano-3-metoksi-2'-fenyylisulfonyyli-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17a-oliasetaattia. Sulamispiste: 181,5 °C. [a]D - +100 ° (kloroformi).
B. 14,17p-etano-2'-fenyylisulfonyyli-14p-l,3,5- (10),15-tetraeeni-3,17a-diolidiasetaatti 15 Seos, jonka muodostavat 1,23 g 3,17-diasetoksiest- ra-1,3,5(10),14,16-pentaeeniä (J. Org. Chem. 1972, 37, 2127), 1,77 g fenyylivinyylisulfonia ja 4,6 ml bentseeniä, saatetaan reagoimaan 90 tuntia 140 °C:ssa pommiputkessa.
Kun reaktioseos on jäähtynyt, se kromatografoidaan silika-20 geelillä, eluentti: bentseeni/etyyliasetaatti (19:1). Saadaan 1,5 g 14,17p-etano-2*-fenyylisulfonyyli-14p-estra-1,3,5(10),15-tetraeeni-3,17a-diolidiasetaattia.
Sulamispiste: 197 °C. [o]D * +96° (kloroformi).
C. 14,17p-etano-3-metoksi-16-metyyli-2' -fenyylisul-^5 fonyyli-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17a-oliasetaatti/- 14,17p-etano-3-metoksi-l6-metyyli-l'-fenyylisulfonyyli-14p-estra-l,3,5(10,15-tetraen-17a-oliasetaatti-seos 20,2 g 3-metoksi-16-metyyliestra-l,3,5(10),15-tet-raen-17-onia (DE-hakemusjulkaisu 3 023 568), 400 ml iso-30 propenyyliasetaattia, 80 ml asetanhydridiä ja 6,0 g p-to-lueenisulfonihappoa saatetaan reagoimaan 20 tuntia 100 eC:ssa. Kun reaktioseos on jäähtynyt, se kaadetaan jääveteen ja neutraloidaan kiinteällä natriumvetykarbonaa-tilla. Uutetaan tolueenilla, kuivataan natriumsulfaatilla 35 ja haihdutetaan tyhjössä. Näin saatu kiteinen jäännös kro- 9 94866 matografoidaan silikageelillä, eluentti: bentseeni/etyyliasetaatti (50:1). Saadaan 19,8 g 17-asetoksi-3-metoksi-16-metyyliestra-1,3,5(10),14,16-pentaeeniä.
Seos, jonka muodostavat 19,8 g 17-asetoksi-3-metok-5 si-16-metyyliestra-l,3,5(10),14,16-pentaeeniä, 10,3 g fe- nyylivinyylisulfonia ja 35 ml ksyleeniä, saatetaan reagoimaan 120 tuntia 140 °C:ssa pommiputkessa. Kun reaktioseos on jäähtynyt, se kromatografoidaan silikageelillä, eluentti: bentseeni/etyyliasetaatti (1:1). Saadaan 22,3 g 10 14,17p-etano-3-metoksi-16-metyyli-2'-fenyylisulfonyyli- 14p-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17a-oliasetaatin ja 14,17β-etano-3-metoksi-16-metyyli-l' -fenyylisulfonyyli-14p-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17a-oliasetaatin 1:1-seosta.
D. 14,17p-etano-3-metoksi-14p-estra-l,3,5(10),15-15 tetraen-17a-oliasetaatti
Valmistetaan liuos 2,0 g:sta 14,17p-etano-3-metok-si-2 ' -fenyylisulfonyyli-14p-estra-l, 3, 5( 10,15-tetraen-17a-oliasetaattia, 2,33 g:sta vedetöntä dinatriumvetyfosfaat-tia, 40 ml:sta metanolia ja 10 ml:sta tetrahydrofuraania.
20 Tähän liuokseen lisätään argonatmos£äärissä -20 °C:ssa annoksittain 31,5 g natriumamalgaamia (6 %). Sekoitetaan kolmen tunnin ajan -20 °C:ssa. Sen jälkeen lisätään 40 ml vettä. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 1,42 g raakatuotetta. Tämä 25 liuotetaan 15 ml:aan asetanhydridiä, lisätään 50 mg p-to-lueenisulfonihappoa ja sekoitetaan 16 tuntia huoneenlämmössä. Sen jälkeen seos kaadetaan jääveteen, neutraloidaan natriumvetykarbonaatilla, uutetaan bentseenillä, orgaaninen faasi kuivataan, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäl-30 jelle jäävä jäännös uudelleenkiteytetään metanolista. Saadaan 1,2 g 14,17p-etano-3-metoksi-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17a-oliasetaattia.
Sulamispiste: 121 eC. [α]^ = +96° (kloroformi).
10 94866 E. 14,17p-etano-14p-estra-l, 3,5(10), 15-tetraeeni-3,17a-dioli
Valmistetaan liuos 1,05 g:sta 14,17p-etano-2'-fe-nyylisulfonyyli-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeeni-3,17a-5 diolidiasetaattia, 1,1 g:sta vedetöntä dinatriumvetyfos-faattia, 20 ml:sta metanolia ja 5 mlrsta tetrahydrofuraania ja jäähdytetään se -20 “C:seen. Tähän liuokseen lisätään argonatmosfäärissä annoksittain 20,0 g natriumamal-gaamia (6 %) ja sitä sekoitetaan kolme tuntia -20 °C:ssa.
10 Sen jälkeen lisätään 20 ml vettä, orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 0,69 g raakatuotetta. Tämä liuotetaan 5 ml:aan tetrahydro-furaania ja 10 ml:aan kaliumhydroksidin metanoliliuosta (1 M) ja sekoitetaan huoneenlämmössä kaksi tuntia. Sitten 15 seos kaadetaan 100 ml:aan jäävettä, neutraloidaan laimealla suolahapolla, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan tyhjössä ja jäännös uudel-leenkiteytetään bentseeni/etyyliasetaatti-seoksesta (1:1). Saadaan 0,56 g 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10),15-tetra-20 eeni-3,17a-diolia.
Sulamispiste: 229 eC. [a]D = +140“ (kloroformi).
F. 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeeni-3,17a-diolidiasetaatti 1,25 g 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraee-25 ni-3,17a-diolia liuotetaan 20 ml:aan asetanhydridiä.
Liuokseen lisätään 50 mg p-tolueenisulfonihappoa. Sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämmössä, sen jälkeen liuos kaadetaan kylläiseen natriumvetykarbonaattiliuokseen, uutetaan bentseenillä, orgaaninen faasi kuivataan ja haih-30 dutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan silikageelil-lä, eluentti: bentseeni/etyyliasetaatti (19:1). Saadaan 1,5 g 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeeni-3,17a-diolidiasetaattia.
Sulamispiste: 103,5 “C. [a]Q = +92° (kloroformi).
11 94866 G. 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17a-oli 100 ml kaliumhydroksidin metanoliliuosta (IM) lisätään sekoittaen ja argonatmosfäärissä liuokseen, jonka 5 muodostaa 5,3 g 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5- (10),15-tetraen-17a-oliasetaattia 30 mlrssa tetrahydrofu-raania. Sekoitetaan yksi tunti huoneenlämmössä, sen jälkeen seos kaadetaan 200 ml:aan jäävettä, neutraloidaan laimealla suolahapolla, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaa-10 ninen faasi kuivataan, haihdutetaan tyhjössä ja uudelleen-kiteytetään bentseeni/heksaani-seoksesta. Saadaan 4,4 g 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l, 3, 5(10), 15-tetraen-17a-olia.
Sulamispiste: 152 °C. [a]D = +143® (kloroformi).
15 Esimerkki 1 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l, 3,5( 10 )-trien- 17o-oli 61,2 mg 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5- (10),15-tetraeeni-17a-olia liuotettuna 6 ml:aan etyyliase-20 taattia hydrataan huoneenlämmössä normaalipaineessa käyttäen mukana 20 mg palladium/hiili-katalyyttiä (5-%:inen).
Kun vedyn kulutus loppuu, liuos erotetaan katalyytistä suodattamalla. Katalyytti pestään etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan tyhjössä. Kun 25 jäännös on suodatettu silikageelipylvään läpi bentseeni/-etyyliasetaatti-seoksessa (9:1), saadaan 60 mg 14,17B-eta-no-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olia.
Sulamispiste: 121 °C. [a]„ » +46° (kloroformi).
Esimerkki 2 30 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a- dioli
Liuokseen, jonka muodostaa 129 mg 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olia 6 mlrssa tolu-eenia, lisätään sekoittaen inertissä suojakaasussa (argon) 35 1,2 ml 1,2-molaarista di-isobutyylialumiinihydridin tolu- 12 94866 eeniliuosta. Kun reaktioseosta on kuumennettu 24 tuntia palautusjäähdyttäen, se jäähdytetään ja laimennetaan 5 miellä 10-%:ista suolahappoa. Vesifaasi erotetaan ja uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla, jota käytetään kul-5 loinkin 25 ml. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Kromatografoidaan silikageelillä eluenttina kloroformi/metanoli (19:1), minkä jälkeen saadaan 111 mg 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-10 3,17a-diolia, joka uudelleenkiteytettynä kloroformi/meta noli -seoksesta sulaa 241 °C:ssa. [a]D * +46° (kloroformi). Esimerkki 3 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-dio-lin diasetaatti 15 1,40 g:aan 14,17β-βΐβηο-14β-β8ΐΓβ-1,3,5(10)-triee- ni-3,17a-diolia liuotettuna 22 ml:aan asetanhydridiä lisätään 50 mg p-tolueenisulfonihappoa ja sekoitetaan 15 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseokseen lisätään 200 ml vettä, saostunut tuote erotetaan suodattamalla ja otetaan 20 dikloorimetaaniin. Liuos kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään dietyylieetteri/heksaaniseoksesta. Saanto: 1,42 g 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni- 3,17a-diolin diasetaattia.
Sulamispiste: 140 °C. [α]β = +30° (kloroformi).
. 25 Esimerkki 4 14,17β-etano-3-metoksi-14β-estra-l,3,5(10)-trien-17a-oliasetaatti
Liuokseen, jonka muodostaa 80 mg 14,17β-βΐ8ηο-3-metoksi-14β-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olia etikkahapon 30 (2 ml) ja asetanhydridin (1 ml) seoksessa, lisätään 8 mg p-tolueenisulfonihappoa ja annetaan reagoida 18 tunnin ajan huoneenlämmössä. Reaktiotuote seostetaan lisäämällä 10 ml vettä, erotetaan suodattamalla, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään pentaanista.
35 Saanto: 64 mg 14,17β-etano-3-metoksi-14β-estra-l,3,5(10)-trien-17a-oliasetaattia.
13 94866
Sulamispiste: 124 eC. [a]D = +36° (kloroformi).
Esimerkki 5 14,17β-etano-3-metoksi-14β-estra-l,3, 5(10)-trien-17a-olipropionaatti 5 Liuokseen, jonka muodostaa 300 mg 14,17β-βΐβηο-3- metoksi-14β-estra-l,3,5(10)-trien-17α-olia 3 ml:ssa pro-pionihappoanhydridiä, lisätään 10 mg tolueenisulfonihappoa ja sekoitetaan 15 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseokseen lisätään 10 ml vettä ja sekoitetaan viiden tunnin ajan.
10 Saostunut tuote erotetaan suodattamalla ja otetaan dietyy-lieetteriin. Liuos kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään pentaanista -20 °C:ssa.
Saanto: 232 mg 14,17β-etano-3-metoksil4β-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olipropionaattia.
15 Sulamispiste: 98 eC. [a]D +32° (kloroformi).
Esimerkki 6 14,17β-etano-3-metoksi-14β-estra-l,3,5(10)-trien-17a-oliheksanoaatti 14,17β-etano-3-metoksi-14β-estra-l,3,5(10)-trien-20 17a-oli esteröidään kapronihappoanhydridillä analogisesti esimerkin 6 kanssa. Saadaan 14,17β-etano-3-metoksi-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17a-oliheksanoaatti.
Esimerkki 7 14,17β-βΐ3ηο-14β-β3ΐΓ3-1,3,5(10)-trieeni-3,17a-dio-25 Iin dipropionaatti
Liuokseen, jonka muodostaa 200 mg 14,17β-βΐ3ηο-14β-estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolia 5 ml:ssa propionihap-poanhydridiä, lisätään 10 mg p-tolueenisulfonihappoa ja sekoitetaan 15 tunnin ajan huoneenlämmössä. Reaktioseok-30 seen lisätään 10 ml vettä ja sitä sekoitetaan yksi tunti. Saostunut tuote erotetaan suodattamalla ja otetaan dietyy-lieetteriin. Liuos kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään dietyylieetteri/heksaani-seoksesta.
Saanto: 222 mg 14,17β-βΐ3ηο-14β-β8ΐΓβ-1,3,5(10)-ΐΓΐββη1-35 3,17a-diolin dipropionaattia.
14 94866
Sulamispiste: 137 °C. [a]D * +27° (kloroformi).
Esimerkki 8 14,176-etano-14B-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-dio-lin dibutyraatti 5 14,17B-etano-14B-estra-l, 3,5( 10 )-trieeni-3,17a-dio- li esteröidään voihappoanhydridillä analogisesti esimerkin 9 kanssa. Saadaan 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-triee-ni-3,17a-diolin dibutyraatti.
Esimerkki 9 10 14,17B-etano-14B-estra-l, 3, 5( 10 )-trieeni-3,17a-dio- lin di-isobutyraatti 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-dio-li esteröidään isovoihappoanhydridillä analogisesti esimerkin 9 kanssa. Saadaan 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5-15 (10)-trieeni-3,17a-diolin di-isobutyraatti
Esimerkki 10 14,17B-etano-14B-estra-l,3, 5( 10)-trieeni-3,17a-dio-lin diheksanoaatti 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-20 dioli esteröidään kapronihappoanhydridillä analogisesti esimerkin 9 kanssa. Saadaan 14,17B-etano-14B-estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17a-dioliheksanoaatti.
Esimerkki 11 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-dio-. 25 Iin diundekanoaatti
Liuosta, jossa on 250 mg 14,17B-etano-14B-estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolia ja 30 mg dimetyyliaminopy-ridiiniä 4 mlrssa pyridiiniä ja 2 ml:ssa undekaanihappoan-hydridiä, kuumennetaan kahdeksan tuntia 60 °C:ssa. Kun 30 reaktioseos on jäähdytetty, siihen lisätään 15 ml jäävet- tä, sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämmössä ja uutetaan pen-taanilla. Uute kuivataan, haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä.
Saanto: 273 mg 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-35 3,17a-diolin diundekanoaattia sitkeänä öljynä. [a]D = +17° (kloroformi).
15 94866
Esimerkki 12 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-dio-lin dibentsoaatti 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-dio-5 li esteröidään bentsoehappoanhydridillä analogisesti esimerkin 9 kanssa. Saadaan 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin dibentsoaatti.
Esimerkki 13 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-dio-10 li-17-asetaatti
Liuokseen, jonka muodostaa 500 mg 14,17p-etano-14p-estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin 3,17-diasetaattia metanolin (12 ml) ja veden (2,5 ml) seoksessa, lisätään 500 mg kalsiumkarbonaattia ja kuumennetaan 50 tunnin ajan 15 kiehumispisteessä. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös kiteytetään dikloori-metaani/di-i sopropyy1ieetteri-seoksesta.
Saanto: 174 mg 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-dioli-17-asetaattia.
20 Sulamispiste: 250 °C. [a]D = +32° (kloroformi).
Esimerkki 14 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-dio-1i-17-propionaatti
Liuokseen, jonka muodostaa 120 mg 14,17p-etano-14p-; 25 estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin 3,17-dipropionaattia metanolin (6 ml) ja veden (1 ml) seoksessa, lisätään 200 mg kalsiumkarbonaattia ja kuumennetaan 60 tunnin ajan kiehumispisteessä. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös kiteytetään dikloori-30 metaani/di-isopropyylieetteri/heksaani-seoksesta.
Saanto: 76 mg 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni- 3,17a-dioli-17-propionaattia.
Sulamispiste: 237 eC. [a]D - +33° (kloroformi).
1Λ 94866 ίο
Esimerkki 15 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-dio-li-3-asetaatti
Liuosta, jonka muodostaa 270 mg 14,17p-etano-14p-5 estra-1,3,5(l0)-trieeni-3,17a-diolia pyridiinin (5 ml) ja asetanhydridin (2,5 ml) seoksessa, sekoitetaan kolme tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseokseen lisätään 10 ml jää-vettä, saostunut tuote suodatetaan ja liuotetaan dikloori-metaaniin. Liuos kuivataan, haihdutetaan tyhjössä ja raa-10 katuote kiteytetään dikloorimetaani/di-isopropyylieetteri-seoksesta.
Saanto: 142 mg 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-dioli-3-asetaatti.
Sulamispiste: 162 eC. [α]β = +40,5° (kloroformi).
15 Esimerkki 16 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-dio-li-3-propionaatti
Liuos, jonka muodostaa 50 mg 14,17p-etano-14p-est-ra-1,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolia pyridiinin (1 ml) ja 20 propionihappoanhydridin (0,5 ml) seoksessa, jätetään huoneenlämpöön kolmen tunnin ajaksi. Reaktioseokseen lisätään 10 ml jäävettä ja sekoitetaan yksi tunti. Saostunut tuote suodatetaan ja liuotetaan dikloorimetaaniin, liuos kuivataan, haihdutetaan tyhjössä ja raakatuote kiteytetään di- , 25 etyylieetteri/heksaani-seoksesta.
«
Saanto: 42 mg 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni- 3,17a-dioli-3-propionaattia.
Sulamispiste: 146 °C. [a]D = +41® (kloroformi).
Esimerkki 17 30 14,17p-etano-3-metoksi-14p-estra-l,3,5(10)-trien- 17a-olibutyraatti
Liuokseen, jonka muodostaa 200 mg 14,17p-etano-3-metoksi-14p-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olia 2 mlcssa pyri-diiniä ja 1 ml:ssa voihappoanhydridiä, lisätään 20 mg di-35 metyyliaminopyridiiniä ja sen annetaan seistä huoneenläm- 17 94866 mössä 24 tuntia. Reaktioseokseen lisätään 10 ml jäävettä ja sekoitetaan kolmen tunnin ajan. Saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ilmassa ja kiteytetään pentaanista -20 °C:ssa.
5 Saanto: 119 mg 14,178-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olibutyraattia.
Sulamispiste: 86 eC. [a]D = +32° (kloroformi).
Esimerkki 18 14,178-etano-3-metoksi-14S-estra-l, 3,5( 10)-trien-10 17a-olidekanoaatti
Liuokseen, jonka muodostaa 200 mg 14,178-etano-3-metoksi-148-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olia 3 ml:ssa pyri-diiniä ja 1,5 ml:ssa dekaanihappoanhydridiä, lisätään 20 mg dimetyyliaminopyridiiniä ja kuumennetaan kuuden tun-15 nin ajan 60 °C:ssa. Reaktioseoksen jäähtymisen jälkeen siihen lisätään 10 ml jäävettä, sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneenlämmössä ja uutetaan pentaanilla. Uute kuivataan, haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan silika-geelillä. Saadaan 264 mg öljymäistä tuotetta, josta saa-20 daan -70 °C:ssa pentaanista 68 mg kiteistä 14,178-etano- 3-metoksi-146-estra-l,3,5(10)-trien-17a-olidekanoaattia. Sulamispiste: 29 °C. [a]D = +24° (kloroformi).
Esimerkki 19 0,003 g 14,178-etano-148-estra-l,3,5(10)-trieeni- Φ 25 3,17a-diolia ja 209,997 g laktoosia sekoitetaan homogeeni seksi ja kulloinkin 210 mg:11a tätä seosta täytetään kova-gelatiinikapselit, joiden koko on 3.
Esimerkki 20 0,010 g 14,178-etano-148-estra-l,3,5(10),15-tetra-30 eeni-3,17a-diolia ja 209,990 g laktoosia sekoitetaan homo-i geeniseksi ja kulloinkin 210 mg:11a tätä seosta täytetään kovagelatiinikapselit, joiden koko on 3.
Esimerkki 21
Tabletit voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan 35 seuraavista aineosista: 94866 18 0,015 mg 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17α-diolia 0,150 mg 17a-etinyyli-17p-hydroksi-18-metyyli-4-estren- 3-onia (levonorgestrel) 5 55,225 mg laktoosia 24.000 mg mikrokiteistä selluloosaa 0,600 mg magnesiumstearaattia 80.000 mg tabletin kokonaispaino Esimerkki 22 10 Tabletti voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan seuraavista aineosista: 0,020 mg 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeeni-3,17a-diolia (J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1986, 451) 15 0,075 mg 17a-etinyyli-17p-hydroksi-18-metyyli-4,14-est- radien-3-onia (gestodeeni) 55,305 mg laktoosia 24.000 mg mikrokiteistä selluloosaa 0,600 mg magnesiumstearaattia 20 80,000 mg tabletin kokonaispaino *♦
Claims (5)
19 94866 1. 14,17B-etano-14B-estratrieenit, joilla on yleinen kaava (I) 5 °··2 / '5 (l)' jossa R1 merkitsee vetyatomia, metyyliryhmää tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliatomia,
15 R2 merkitsee vetyatomia tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliatomia, ja R3 merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää.
2. Föreningar enligt patentkravet 1: 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trien-3,17a-diol; 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3, 5(10)-trien-17a-ol; 20 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l, 3,5(10)-trien-17a-ol- butyrat; 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5( 10)-trien-3,17a-dioldiacetat; 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l, 3,5(10)-trien-17a-ol-acetat; '25 14,17p-etano-14p-estra-l, 3, 5( 10)-trien-3,17a-diol-3-ace- tat; 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trien-3,17a-diol-17-ace-tat; 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5( 10)-trien-3,17a-diol-3-pro-30 pionat; 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trien-3,17a-diol-17-pro-pionat; 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5(10)-trien-17a-ol-propionat; 35 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5(10)-trien-17a-ol- hexanoat; 94866 24 14,17β-βΐ3ηο-3-Γηβΐοχ1-14β-β8ΐΓβ-1,3, 5(10)-trien-17a-ol-dekanoat; 14,17β-βΐβηο-14β-β8ΐΓβ-1,3,5( 10)-trien-3,17a-diol-dipro-pionat; 5 14,17β-βΐ3ηο-14β-β8ΐΓβ-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol-dibuty- rat; 14,17β-βΐβηο-14β-β8ΐΓ3-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol-di-iso-butyrat ? 14,17β-βΐ3ηο-ΐ4β-β8ΐΓβ-1,3, 5( 10 )trien-3,17a-diol-dihexa-10 noat; 14,17β-βΐ3ηο-14β-β8ΐΓ3-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol-diunde-kanoat, och 14,17β-βΐθηο-14β-β8ΐΓβ-1,3,5(10) -trien-3,17a-diol-dibenso-at. 15 3. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln (I) r)
20. X —5 fYjv Ii»- väri R1 betecknar en väteatom, en metylgrupp eller en acyl-. 25 grupp med 1-12 kolatomer, R2 är en väteatom eller en acylgrupp med 1-12 kolatomer, och R3 är en väteatom eller en metylgrupp, kännetecknat därav, att man i en förening med den allmänna formeln (Ib) ococh , r^TV"3 db), R<l 35 25 94866 väri R1' betecknar en metyl- eller acetylgrupp, R3 är en väteatom eller en metylgrupp, R4 är en väteatom och R5 är en fenylsulfonylgrupp dä R3 är en väteatom, eller R4 är en väteatom och R5 är en fenylsulfonylgrupp eller R4 är en 5 fenylsulfonylgrupp och R5 är en väteatom dä R3 är en metylgrupp, avlägsnar fenylsulfonylgrupperna genom reduktion med amalgam eller med Raney-nickel, hydrerar 15,16-dub-belbindningen, eventuellt spjälker 3-metyletern eller hyd-rolyserar 3- och/eller 17-acetoxigruppen, eventuellt del-10 vis förestrar 3-hydroxigruppen, eventuellt äterförestrar 3-och 17-hydroxiföreningarna och eventuellt hydrolyserar en pä detta sätt erhällen 3,17-diacyloxiförening selektivt tili en 3-hydroxi-17-acyloxiförening.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet: 14,17B-etano-14B-estra-l, 3,5(10)-trieeni-3,17a-dioli; 20 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-17a- oli; 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-17a-olibutyraatti; 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin di-( 25 asetaatti; 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-17a-oliasetaatti, 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-dioli-3-asetaatti; 30 14,17B-etano-14B-estra-l, 3,5(10) -trieeni-3,17a-dioli-17- asetaatti; 14,17B-etano-14fl-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-dioli-3-propionaatti; 14,17B-etano-14fi-estra-l, 3,5( 10)-trieeni-3,17a-dioli-17-35 propionaatti; 20 94866 r * 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10 )-trieeni-17a-olipropionaatti; 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-17a-oliheksanoaatti; 5 14,17B-etano-3-metoksi-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-17a- olidekanoaatti; 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5( 10)-trieeni-3,17a-diolin di-propionaatti; 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17o-dlolin di-10 butyraatti; 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin di-isobutyraatti; 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin di-heksanoaatti; 15 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin di- undekanoaattl j a 14,17B-etano-14B-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17a-diolin di-bentsoaatti.
3. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on 20 yleinen kaava (I) °·"2 r3 jossa R1 merkitsee vetyatomia, metyyliryhmää tai asyyliryhmää, 30 jossa on 1 - 12 hiiliatomia, R2 merkitsee vetyatomia tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliatomia, ja R3 merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää, tunnettu siitä, että yhdisteestä, jolla on yleinen 35 kaava (Ib) > m ; mu n i n 21 94866 QCOCH, 5 3__R3 ' 5 (I b), jossa R1’ on metyyli- tai asetyyliryhmä,
10 R3 on vetyatomi tai metyyliryhmä, R4 on vetyatomi ja R5 on fenyylisulfonyyliryhmä, jos R3 on vetyatomi, ja R4 on vetyatomi ja R5 on fenyylisulfonyyliryhmä tai 15 R4 on fenyylisulfonyyliryhmä ja R5 on vetyatomi, jos R3 on metyyliryhmä, poistetaan fenyylisulfonyyliryhmät pelkistämällä amalgaamin tai Raney-nikkelin kanssa, hydrataan 15,16-kaksoissi-dos, mahdollisesti lohkaistaan 3-metyylieetteri tai hydro-20 lysoidaan 3- ja/tai 17-asetoksiryhmä, mahdollisesti osit-taisesteröidään 3-hydroksiryhmä, mahdollisesti esteröidään uudelleen 3- ja 17-hydroksiyhdisteet ja mahdollisesti hydrolysoidaan näin saatu 3,17-diasyylioksiyhdiste selektiivisesti 3-hydroksi-17-asyylioksiyhdisteeksi.
4. Ehkäisyaineena käytettävä valmiste, joka sisäl- tää yhdistettä, jolla on yleinen kaava (I) 0.»* 3 30 /1 (I)f jossa
35 R1 merkitsee vetyatomia, metyyliryhmää tai asyyliryhmää, 22 94866 jossa on 1-12 hiiliatomia, R2 merkitsee vetyatomia tai asyyliryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliatomia, ja R3 merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää, 5 sekä galeenisessa farmasiassa tavanomaisia lisäaineita.
5. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä sisältävien, ehkäisyaineina käytettävien valmisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tehoaine sekoitetaan galeenisessa farmasiassa tavanomaisten lisäai-10 neiden kanssa ja seos saatetaan oraaliseen tai parente-raaliseen antoon sopivaan muotoon. 23 94866 1. 14,17p-etano-14p-estratriener med den allmänna formeln (I) 5 OH2 j / '5 U) , iO väri R1 betyder en väteatom, en metylgrupp eller en acyl-grupp med 1-12 kolatomer, R2 är en väteatom eller en acylgrupp med 1-12 kol-15 atomer, och R3 är en väteatom eller en metylgrupp.
4. Preparat för att användas som preventivmedel, 15 vilka innehäller en förening med den allmänna formeln (I) 20 (Yvy 5 d)r väri R1 är en väteatom, en metylgrupp eller en acylgrupp 25 med 1-12 kolatomer, R2 är en väteatom eller en acylgrupp med 1-12 kolatomer, och R3 betecknar en väteatom eller en metylgrupp, samt inom galenisk farmaci sedvanliga tillsatsämnen. 30
5. Förfarande för framställning av preparat för att användas som preventivmedel, vilka innehäller en förening med den allmänna formeln (I), kännetecknat därav, att man blandar det aktiva medlet med tillsatsämnen sedvanliga inom galenisk farmaci och bringar blandningen 35 tili en för oral eller parenteral administrering lämplig form.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863628189 DE3628189A1 (de) | 1986-08-20 | 1986-08-20 | Oestrogen wirksame mittel und 14,17ss-ethano-14ss-estratriene |
| DE3628189 | 1986-08-20 | ||
| DE8700361 | 1987-08-11 | ||
| PCT/DE1987/000361 WO1988001275A1 (en) | 1986-08-20 | 1987-08-11 | 14,17beta-ETHANO-14beta-ESTRATRIENES AND ESTRATETRAENES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890779A FI890779A (fi) | 1989-02-17 |
| FI890779A0 FI890779A0 (fi) | 1989-02-17 |
| FI94866B FI94866B (fi) | 1995-07-31 |
| FI94866C true FI94866C (fi) | 1995-11-10 |
Family
ID=6307762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890779A FI94866C (fi) | 1986-08-20 | 1989-02-17 | 14,17 -etano-14 -estratrieenejä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä, ehkäisyaineina käytettäviä valmisteita |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4789671A (fi) |
| EP (1) | EP0318490B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02500739A (fi) |
| KR (1) | KR940000167B1 (fi) |
| CN (1) | CN1027270C (fi) |
| AT (1) | ATE72248T1 (fi) |
| AU (1) | AU618939B2 (fi) |
| CA (1) | CA1269102A (fi) |
| DD (1) | DD266801A5 (fi) |
| DE (2) | DE3628189A1 (fi) |
| DK (1) | DK186788A (fi) |
| FI (1) | FI94866C (fi) |
| HU (1) | HU203366B (fi) |
| IE (1) | IE60319B1 (fi) |
| IL (1) | IL83302A (fi) |
| NO (2) | NO167865C (fi) |
| NZ (1) | NZ221137A (fi) |
| PT (1) | PT85552B (fi) |
| RU (1) | RU1820910C (fi) |
| UA (1) | UA13378A (fi) |
| WO (1) | WO1988001275A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA875359B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3838779A1 (de) * | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Schering Ag | 14(alpha),17(alpha)-ethano-estratriene |
| DE3925507A1 (de) * | 1989-07-28 | 1991-01-31 | Schering Ag | 14,17(alpha)-etheno- und ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| RU2087479C1 (ru) * | 1989-11-29 | 1997-08-20 | Шеринг Аг | Эстратриены, содержащие мостик |
| DE4114635A1 (de) * | 1991-04-30 | 1992-11-05 | Schering Ag | 14(alpha),16(alpha)-ethano-estratriene |
| DE4114634A1 (de) * | 1991-04-30 | 1992-11-05 | Schering Ag | 14(alpha),17(alpha)-(propano- und 17(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-propeno)estratriene |
| DE4222316A1 (de) * | 1992-07-03 | 1994-01-05 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Etheno- und Ethano-16â,17µ-Steroiddiolen und deren Derivaten |
| DE4326240A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Schering Ag | 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols |
| DE4447401A1 (de) | 1994-12-23 | 1996-07-04 | Schering Ag | 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide |
| US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
-
1986
- 1986-08-20 DE DE19863628189 patent/DE3628189A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-02-26 CA CA000530713A patent/CA1269102A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-27 US US07/020,009 patent/US4789671A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-21 ZA ZA875359A patent/ZA875359B/xx unknown
- 1987-07-21 NZ NZ221137A patent/NZ221137A/xx unknown
- 1987-07-23 IL IL83302A patent/IL83302A/xx unknown
- 1987-08-11 EP EP87905178A patent/EP0318490B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-11 DE DE8787905178T patent/DE3776572D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-11 AT AT87905178T patent/ATE72248T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-11 WO PCT/DE1987/000361 patent/WO1988001275A1/de active IP Right Grant
- 1987-08-11 JP JP62504728A patent/JPH02500739A/ja active Granted
- 1987-08-11 AU AU77571/87A patent/AU618939B2/en not_active Ceased
- 1987-08-11 HU HU874215A patent/HU203366B/hu unknown
- 1987-08-12 DD DD87305964A patent/DD266801A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-12 KR KR1019880700425A patent/KR940000167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-19 CN CN87105736A patent/CN1027270C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-19 PT PT85552A patent/PT85552B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-19 IE IE221787A patent/IE60319B1/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-06 DK DK186788A patent/DK186788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-19 NO NO881688A patent/NO167865C/no unknown
- 1988-11-16 NO NO885112A patent/NO168481C/no unknown
-
1989
- 1989-02-17 FI FI890779A patent/FI94866C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-20 RU SU894613519A patent/RU1820910C/ru active
- 1989-02-20 UA UA4613519A patent/UA13378A/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4705783A (en) | 9α, 11β-substituted and 11β-substituted estranes | |
| FI94866C (fi) | 14,17 -etano-14 -estratrieenejä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä, ehkäisyaineina käytettäviä valmisteita | |
| EP1131336B1 (en) | Estrogenic estra-1,3,5(10)-trienes with differential effects on the alpha and beta estrogen receptors, having a linear hydrocarbon chain of from 5-9 carbon atoms in position 11 | |
| CA2382489C (en) | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 | |
| CS205009B2 (en) | Process for preparing 7-hydroxyestradioles | |
| CS203912B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| RU2087479C1 (ru) | Эстратриены, содержащие мостик | |
| EP1212345A2 (en) | Orally active 7.alpha.-alkyl androgens | |
| US5439902A (en) | 14α, 16α-ethanoand 14α, 16α-etheno-estratrienes | |
| US3629234A (en) | Estradiol-17beta-rhamnosides | |
| US5491137A (en) | 14α17α-(Propano-and 172 propeno) -estratrienes | |
| HU186687B (en) | Process for preparing 11beta-chloro-steroids and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| JPH06504780A (ja) | １４，１６β−エタノ−１５β，１６↑１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |