PT85552B

PT85552B - Processo para a preparacao de 14,17 beta-etano-14 beta-estratrienos e estratetraenos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85552B
Application number: PT85552A
Authority: PT
Inventors: Rudolf Wiechert; James R Bull; Roussell I Thomson; Henty Laurent; Helmut Schroder
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1986-08-20
Filing date: 1987-08-19
Publication date: 1990-05-31
Also published as: AU618939B2; PT85552A; EP0318490B1; NO885112D0; NO167865B; FI94866C; FI890779A0; CN1027270C; WO1988001275A1; NZ221137A; NO881688D0; NO168481C; EP0318490A1; JPH02500739A; US4789671A; DE3776572D1; HU203366B; DK186788A; FI94866B; KR880701731A

Description

A presente invenção refere-se a 14,17p-etano-14p-estratrienos e estratetraenos com actividades

em que

R^x representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou acilo de um ãcido mono-carboxílico de 1-12 átomos de carbono, R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo acilo de um ãci do mono-carboxílico de 1 - 12 átomos de carbono,

- -

R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e 16 • é uma ligação C-C simples ou dupla

I I

Os radicais éster R e R na Formula I podem derivar de um ãcido alifático, ciclo-alifãtico-alifãtico ou mono-carboxílico aromãti co. A parte ciclica possui 3-7 átomos de carbono. Os radicais éster preferenciais para R e R são os do ãcido acético, ãcido propiónico, ãcido butírico, ãcido isobutírico, ãcido pivãlico, ãcido caprónico, ãcido enantico, ãcido octanõico e decanõico, e ainda ãcido p-ciclo-pentil-propiõnico e ãcido benzôico. Deste mo do, os grupos acilo preferenciais são os hidrocarbonetos naturais tais grupos aromáticos possuem geralmente 6 - 10 ãtomos no anel (por exemplo, fenil ou 1- ou 2-naftilo). Os grupos preferenciais englobam alcanoílo, ciclo-alquil-alcanoílo e benzoílo.

A presente invenção descreve novos

R^x representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo metilo ou acilo de um ãcido mono-carboxílico de 1 - 12 ãtomos de carbono,

R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo acilo de um aci do mono-carboxílico de 1 - 12 ãtomos de carbono,

R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e •| é uma ligação C-C simples ou dupla

com a condição de (a) quando R¹ for metilo, ------for uma ligação dupla e R^ for H, então R² não ê acetilo ou H;

(b) quando R^ for acetilo, ------for uma ligação du- pla e R² for H, então R² não ê acetilo; e ~ 3 (c) quando R for H, -----for uma ligaçao dupla e R for H, então R² não ê H.

- 1 2 Os radicais ester R e R na Formula Ta podem derivar de um ãcido alifãtico, ciclo-alifãtico-alifã tico ou mono-carboxílico aromático. A parte ciclica possui 3-7 12 ãtomos de carbono. Os radicais éster preferenciais para R e R são os do ãcido acético, ãcido propiõnico, ãcido butírico, ãcido isobutírico, ãcido pivãlico, ãcido caprõnico, ãcido enantico, ãcido octanóico e decanoico, e ainda o ãcido B-ciclo-pentil-propiénico e o ãcido benzoico. Deste modo, os grupos acilo preferen ciais são os hidrocarbonetos naturais; tais grupos aromáticos possuem geralmente 6-10 ãtomos no anel (por exemplo, fenilo ou 1- ou 2-naftilo). Os grupos preferenciais englobam alcanoílo, ci clo-alquil-alcanoílo e benzoílo.

Em J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1986, 451-453 estão descritos quatro compostos da Formula I, acetato de 14,17£-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeno-17íX -ol; 14,17j3-etano-14j3-estra-l, 3,5 (10) ,15-tetraeno-3,17c< -diol; di-ace tato de 14,17)B-etano-14p-estra-l,3,5 (10) , 15-tetraeno-3,17p< -diol e 14,17p-etano-3-metoxi-14J3-estra-l,3,5 (10) ,15-tetraeno-17CK-ol, como intermediários para a preparação de 14c£-formilestrona e de outros compostos substituídos na posição 14.

Verificou-se que estes compostos no ensaio de Allen-Doisy sobre a acção do estrogêneo após a aplicação subcutânea e oral são mais fortemente activos em relação ao estrogêneo do que o etinil-estradiol.

No ensaio de Allen-Doisy faz-se uma avaliação a partir de fluídos vaginais obtidos por ovariectomia de ratazanas ao 39, 49, 59 e 69 dias após uma aplicação simples da substância de ensaio. Distinguem-se os passos seguintes:

. 1 = Diostrus (leucócitos e células epiteliais contendo núcleos) , 2 = Prooestrus (células epiteliais contendo núcleos)

O = Oestrus (gramilos córneos sem núcleos) = Metoestrus (gramilos córneos sem núcleos, leucócitos ou célu las epiteliais).

As substâncias com actividade relativa ao estrogéneo, apõs aplicação oral ou subcutânea, conduzem à proliferação de epitelios vaginais e ao endurecimento das cama das das células superficiais.

A quantidade de um estrogéneo estima-se pelo valor limiar para o qual 50% dos animais atingem o es: tâdio 3.

Na Tabela 1 resumem-se os resultados. Após a aplicação em cada caso de 10 g dos compostos A, B, C, D e E, por via oral, atinge-se o estádio 3 em mais do que 50% dos animais, ao passo que no grupo de controlo com 10 g de etinil-estradiol, não se atinge de modo reconhecível um estádio 3 completo em qualquer ratazana.

Ê surpreendente que os compostos de acordo com a presente invenção que não contêm nenhum grupo 17 -etinilo sejam mais activos oralmente do que o etinil-estradiol. Presentemente o etinil-estradiol ê o estrogeno mais frequentemen te utilizado para o tratamento oral.

Consequentemente a invenção também diz respeito à utilização dos compostos de Formula I geral, para o tratamento dos sintomas de díficiência de estrogeno e para o controlo da fertilidade na mulher.

» <'

TABELA 1

Ensaio Allen-Doisy

Compostos	dose	estádio	% de ratazanas
14,17p-etano-14J3-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17o< -diol (A)	io pg	3	>50
14,17jB-etano-14p-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-3,170C-diol (B)	io pg	3	>50
14,17p-etano-16-metil-14)3-estra-l,3,5 (10) ,15-tetraeno-3,17 (X’-diol (C)	10 pg	3	>50
14,17JB-etano-3-metoxi-14p-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17oC-ol (D)	io pg	3	>50
14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-1,3,5(10)-trieno-17pC-ol (E)	10 pg	3	>50
etinil-estradiol (F)	10 pg	3	<50

Os compostos de acordo com a invenção podem formular-se e utilizar-se da mesma forma que o etinil-estradiol. Podem formular-se pelo processo convencional para a preparação de produtos farmacêuticos com os aditivos, veículos e correctores de sabor usuais, de acordo com métodos conhecidos em farmácia. Para aplicação oral utilizam-se particularmente as pas tilhas simples ou revestidas com açúcar, cápsulas, pílulas, suspensões ou soluções. Para aplicação parenteral utilizam-se soluções oleosas, tais como por exemplo, soluções de óleo de sésamo ou de óleo de rícino, as quais, se desejado, podem conter como aditivo um diluente tal como, por exemplo, benzoato de benzilo ou álcool benzilico.

A concentração de material activo nas composições farmacêuticas depende da forma de aplicação e da natureza da sua utilização. Assim, por exemplo, as cápsulas ou pastilhas para o tratamento dos sintomas de deficiência em estro gêno contêm entre 0,001 e 0,05 mg de composto activo (administra do por exemplo uma vez por dia) , as soluções oleosas para injecção intramúscular contêm entre 50 e 100 mg de composto activo poi 1 ml e os unguentos vaginais contêm aproximadamente entre 0,1 e 10 mg por 100 ml de unguento. Para a contracepção na mulher pode utilizar-se o estrogeno de acordo com a invenção em combinação com gestagenos. As pastilhas simples ou revestidas com açúcar destinadas a serem ingeridas diariamente contêm de preferência entre 0,003 e 0,05 mg do estrogeno de acordo com a invenção e en tre 0,05 e 0,5 mg de um gestageno.

Por exemplo, num aspecto preferencjL al, utiliza-se o composto do Exemplo 13 em solução oleosa como medicação de libertação lenta. Uma injecção intramúscular de 1 ml desta formulação ê eficaz durante 2-3 semanas.

Os compostos de acordo com a invenção podem utilizar-se para tratar os sintomas de deficiência de estrogeno na mulher, tais como por exemplo, amenorreia, dismenor reia, esterilidade, frigidez, endometriose, colpite e sintomas da menopausa.

A preparação dos compostos de Formu la Ia geral efectua-se iniciando com a fenil-sulfona esteroidal (II),

em que

R¹ representa um grupo metilo ou acetilo;

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;

- - 5

R representa um atomo de hidrogénio e R representa um grupo fe nil-sulfonilo, quando R for hidrogénio;

5 e um dos grupos R ou R representa fenil-sulfonilo e o outro ê hidrogénio, quando o grupo R for metilo;

fazendo a remoção redutora do grupo fenil-sulfonilo com um composto de amalgama ou níquel de Raney e, se desejado, fazendo pos. teriormente a hidrogenação da dupla ligação Δ e, se desejado, fazendo posteriormente a clivagem do éter 3-metílico ou saponifi cação do grupo acetoxi e se desejado, fazendo posteriormente a esterificação parcial e opcional do grupo hidroxi-fenólico e, se desejado, fazendo seguidamente a esterificação opcional dos grupos hidroxi terciários e fenõlicos e, se desejado, fazendo poste riormente a saponificação parcial e opcional dos ésteres fenõlicos.

A remoção do grupo fenil-sulfonilo ocorre por um processo convencional com um agente de redução. Os agentes de redução preferenciais são as amalgamas, especialmente amalgama de sódio, e o níquel de Raney.

A hidrogenação posterior pode efectuar-se por um processo conhecido. A hidrogenação ocorre preferencialmente na presença de um catalizador de metal nobre num veí culo inerte.

Pode efectuar-se a clivagem opcional subsequente de um éter 3-metílico de acordo com os métodos usuais para clivar um éter esterõide. Deste modo a clivagem do éter 3-metílico pode efectuar-se, por exemplo, com um ãcido de Lewis

num solvente inerte em ebulição. Os ácidos de Lewis adequados são, por exemplo, eterato de trifluoreto de boro ou hidreto de di-isobutil-alumínio (HDIBA). Os solventes adequados englobam o benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano e dioxano.

A saponificação do grupo acetoxi po de efectuar-se de acordo com o método conhecido. Por exemplo, a saponificação pode efectuar-se com bases numa solução alcoolica aquosa, tal como o carbonato de potássio em solução metanõlica aquosa.

Para a esterificação opcional poste rior dos grupos hidroxi terciários e fenõlicos, podem utilizar-se os processos normalmente usados para esterificação na química dos esteroides. Por exemplo, pode referir-se a reacção com o correspondente ácido mono-carboxílico ou com um derivado, especi almente o anididro ou o cloreto do ácido mono-carboxílico, na presença de ácidos fortes, por exemplo, ácido trifluoro-acético, ácido perclõrico ou ácido p-tolueno-sulfõnico, ã temperatura ambiente ou ligeiramente superior, ou a reacção com anidrido ou cio reto na presença de uma amina terciária a uma temperatura entre 20 - 809 C.

Quando se utiliza piridina e 4-dime til-amino-piridina em conjunto como aminas terciárias, a esterificação efectua-se de preferência ã temperatura ambiente.

A síntese dos dois derivados de monoester processa-se do modo seguinte:

a) Sintetizam-se os derivados de 3-aciloxi-17o<-hidroxi co meçando com os compostos 3,170<-di-hidroxi, por esterificação parcial do grupo hidroxi fenõlico. Por exemplo, a reacção com o anidrido correspondente na presença de um composto aromático heterocíclico contendo azoto, de preferência piridina, entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura de reacção.

b) Os derivados de 3-hidroxi-17o<-aciloxi obtêm-se por saponif icação parcial dos compostos 3,17c<-di-aciloxi. Por exemplo, a reacção pode efectuar-se com bases fracas nu ma solução alcoolica aquosa, tal como o carbonato de po tássio ou de cálcio numa solução metanõlica aquosa, en

O tre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura de reacção.

Os compostos de Fórmula II podem sintetizar-se por reacção dos conhecidos compostos 17-acetoxi-3-metoxi-estra-1,3,5(10),14,16-penta-eno (Esteroides 1973, 22, 107) ou de acetato de estra-1,3,5(10),14,16-penta-eno-3,17-diol (J. Org. Chem., 1972, 32,2127) ou acetato de 3-metoxi-16-metil-estra-1,3,5(10),14,16-penta-eno-17-ol com fenil-vinil-sulfona.

Pode sintetizar-se o acetato de 3-metoxi-16-metil-estra-l,3,5(10),14,16-penta-eno-17-ol a partir de 3-metoxi-16-metil-estra-l,3,5(10),15-tetra-eno-17-ona (German Offenlegungsschrift 3023568) de acordo com o processo descrito.

Estão descritas reacções semelhantes de um En com um Dien em J. Org. Chem. 1983, 48, 4976 e Stero ids 1968, 11, 637.

PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE PARTIDA;

A Acetato de 14,17p-etano-3-metoxi-2¹-fenil-sulfonil-14p-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17C<-ol

Aqueceu-se num tubo vedado a 1409 C durante 90 horas uma mistura de 4 g de 17-acetoxi-3-metoxi-estra -1,3,5(10),14,16-pentaeno e de 6,23 g de fenil-vinil-sulfona em 15 ml de benzeno seco. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente e fez-se a cromatografia sobre gel de sílica utilizando benzeno/acetato de etilo (19:1) como eluente. Obt_i veram-se 5,57 g de acetato de 14,17J3-etano-3-metoxi-2’-fenil-sul fonil-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeno-170<-ol, o qual apõs recristalização a partir de benzeno/hexano funde a 181,59 C.

= +1009 (clorofórmio),

B Diacetato de 14,17J3-etano-2'-fenil-sulfonil-14p-estra-l,3,5(10)ylS-tetraeno-SyiyoC-diol

Aqueceu-se num tubo vedado a 1409 C durante 90 horas uma mistura de 1,23 g de diacetato de estra-1,

3,5(10),14,16-pentaeno-3,17-diol e de 1,77 g de fenil-vinil-sulfona em 4,6 ml de benzeno seco. Arrefeceu-se a mistura de reacQ

ção para a temperatura ambiente e fez-se a cromatografia em gel de sílica utilizando benzeno/acetato de etilo (19:1) como eluente. Obtiveram-se 1,5 g de diacetato de 14,17B-etano-2’-fenil-sul fonil-14B-estra-l,3,5(10),15-tetraeno-3,17c^-diol, o qual após recristalização a partir de acetona-hexano funde a 1979 C. /οΤ_/ρ = +969 (clorofórmio).

C Mistura de acetato de 14,17J3-etano-3-metoxi-16-metil-2'-fenil -sulfonil-143-estra-l,3,5(10),15-tetraeno-170é-ol e de acetato de 14,17p-etano-3-metoxi-16~metil-l^l-fenil-sulfonil-14)3-estra-l,3,5 (10) ,15-tetraeno-17oc-ol

Preparou-se uma solução de 20,0 g de 3-metoxi-16-metil-estra-l,3,5(10),15-tetraeno-17-ona em 400 ml de acetato de isopropenilo e em 80 ml de anidrido acético. De pois adicionou-se 6,0 g de ãcido p-tolueno-sulfõnico e agitou-se a mistura durante 20 horas a 1009 C. Verteu-se a mistura de reac ção arrefecida em gelo/ãgua e agitou-se durante 1,5 horas enquan to se neutralizava com NaHCOg sólido. Extraíu-se esta mistura com benzeno três vezes. As camadas de benzeno combinadas lavaram -se duas vezes com água, secaram-se com MgSO^ e concentrou-se pa ra proporcionar 23,5 g de um resíduo cristalino castanho. A cromatografia em sílica e a eluição com benzeno/acetato de etilo (50:1) proporcionaram 21,8 g de acetato de dienilo. A recristali zação a partir de acetato de etilo/metanol proporcionou 19,81 g de acetato de 3-metoxi-16-metil-estra-l,3,5(10),14,16-pentaeno-17-01 (acetato de dienilo).

Colocou-se uma solução de 19,81 g de acetato de dienilo e de 10,34 g de fenil-vinil-sulfona em 35 ml de xileno seco numa ampola de pressão sob condições inertes e aqueceu-se a 1409 C durante 120 horas. Arrefeceu-se a reacção pa ra a temperatura ambiente e fez-se a cromatografia em gel de síli ca utilizando benzeno/acetato de etilo (1:1). Obtiveram-se 22,27 g de uma mistura 1:1 de acetato de 14,17j3-etano-3-metoxi-16-metil-2 ’ -fenil-sulfonil-14j3-estra-l,3,5 (10) ,15-tetraeno-17cx'-ol e de acetato de 14,17p-etano-3-metoxi-16-metil-l'-fenil-sulfonil-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeno-17C<-ol.

- in

D Acetato de 14,17p-etano-3-metoxi-14)3-estra-l,3,5 (10) ,15-tetraeno-17//-ol

Adicionou-se uma amalgama de sõdio (6%) a -209 C, sob uma atmosfera de argon, a uma solução agitada de 2 g de acetato de 14,17)3-etano-3-metoxi-2'-fenil-sulfonil-14J^-estra-l,3, 5(10),15-tetraeno-17o<-ol e de 2,33 g de hidrogeno-fosfato de di-sõdio anidro numa mistura de 40 ml de metanol seco e de 10 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura de reacção a -209 C durante 3 horas e depois temperou-se por adição de 40 ml de água. Decantou-se a solução e lavou-se a amalgama su cessivamente com água e com acetato de etilo. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas lavaram-se uma vez com uma solução salina, secaram-se sobre sulfato de sõdio e concentrou-se no vãcuo para proporcionar 1,42 g de produto bruto. Extraiu-se o produto bruto com 15 ml de anidrido acético e adicionaram-se 50 mg de acido p-tolueno-sulfõnico. Agitou-se esta mistura de reacção ã temperatura ambiente durante 16 horas e temperou-se por adição de gelo e de hidrogeno-carbonato de sõdio solido. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com benzeno e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com hidrogeno-carbonato de sõdio aquoso saturado e com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de sõdio e concen trou-se no vácuo para proporcionar um residuo cristalino que se recristalizou a partir de metanol para proporcionar 1,19 g de acetato de 14,17jB-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5 (10) ,15-tetraeno -170<-ol, pf 1219 C. Zô<7_D = +969 (clorofórmio).

E 14,17j3-etano-14j3-estra-l,3,5 (10) ,15-tetraeno-3,17iX-diol

Adicionaram-se 20 g de amalgama de sõdio (6%) a uma solução agitada de 1,05 g de diacetato de 14,12 p-etano-2' -fenil-sulfonil-14)3-estra-l, 3,5(10), 15-tetraeno-3,17o< - -diol e de 1,14 g de hidrogeno-fosfato de di-sõdio anidro em 20 ml de metanol seco em 5 ml de tetra-hidrofurano seco, a -209 C sob uma atmosfera de argon. Agitou-se a mistura de reacção a -209 C durante 2 horas e depois temperou-se por adição de 20 ml de água. Decantou-se a solução e lavou-se a amalgama sucessivamente com água e com acetato de etilo. Separou-se a camada aquosa e ex

Ί Ί

traiu-se com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas lavaram-se uma vez com uma solução salina, secaram-se sobre sulfato de sõdio e concentrou-se no vacuo para proporcionar 0,69 g de produto bruto. Dissolveu-se este produto bruto em 5 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se a esta solução 10 ml de hidróxido de potássio metanólico (1M). Depois de se agitar durante 2 horas verteu-se a mistura de reacção em 100 ml de água. Acidificou-se a camada aquosa com ãcido clorídrico diluído até se obter pH 5 e depois extraíu-se com acetato de etilo. As camadas orgânicas com binadas lavaram-se uma vez com uma solução salina, secaram-se so bre sulfato de sódio e concentrou-se no vácuo para proporcionar um resíduo cristalino que recristalizou a partir de benzeno/acetato de etilo para proporcionar 0,56 g de 14,17p-etano-14p-estra -1,3,5 (10) ,15-tetraeno-3,17o< -diol, pf 2299 C. /X17_D = +1409 (clc rofórmio).

F Diacetato de 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeno-3,17cK-diol

Extraíu-se 1,25 g de 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeno-3,17C<-diol com 20 ml de anidri do acético e adicionou-se uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno-sulfõnico. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 16 horas e depois temperou-se por adição de gelo e hidrogeno-carbonato de sódio sólido. Separou-se a camada or gânica e extraíu-se com benzeno e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado e com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se no vácuo para proporcionar 2,6 g de produto bruto. A cromatografia em gel de sílica utilizando benzilo/acetato de eti lo (19:1) como eluente proporcionou 1,48 g de diacetato de 14, 17p-etano-14j3-estra-l,3,5 (10) ,15-tetraeno-3,17c<-diol, pf 103,59

C. ZX_7_D ⁼ +929 (clorofórmio) .

G 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeno-17/X-ol

Adicionaram-se 100 ml de hidróxido de potássio metanolico (1M) a uma solução agitada de 5,23 g de acetato de 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeno

-17cK-ol em 30 ml de tetra-hidrofurano â temperatura ambiente sob uma atmosfera de argon. Depois de se agitar durante 1 hora verteu-se a mistura de reacção em 200 ml de água. Acidificou-se a camada aquosa com ãcido clorídrico diluído até se obter pH 5 e depois extraíu-se com acetato de etilo. As camadas orgânicas com binadas lavaram-se uma vez com uma solução salina, secaram-se so bre sulfato de sódio e concentrou-se no vácuo para proporcionar um resíduo cristalino que recristalizou a partir de benzeno/hexa no para proporcionar 4,42 g de 14,17£-etano-3-metoxi-14p-estra-1,3,5 (10) ,15-tetraeno-17(X -ol, pf 1529 C. ZX/_D = +1439 (clorofórmio) .

EXEMPLOS

Exemplo 1

Divalerato de 14,17JB-etano-14ff-estra-l,3,5 (10) ,15-tetraeno-3,17o<-diol

A esterificação de 14,17J3-etano-14p-estra-l,3,5 (10) ,15-tetraeno-3,17(X-diol com anidrido valéri co na presença de ãcido p-tolueno-sulfõnico sob as condições des. critas em F, proporciona divalerato de 14,l/p-etano-14^-estra-1,3,5 (10) ,15-tetraeno-3,17(X-diol.

Exemplo 2

14,17J3-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5 (10) -trieno-17X-ol

Hidrogenou-se uma solução de 61,2 mg de 14,17p-etano-3-metoxi-143-estra-l,3,5(10) ,15-tetraeno-170<-ol em 6 ml de acetato de etilo na presença de 20 mg de paládio em carvão (5%) à temperatura ambiente, sob pressão normal. Quando cessou a libertação de hidrogénio filtrou-se o catalisador. Evaporou-se o catalisador sob pressão reduzida. Após filtração através de uma coluna de gel de sílica utilizando uma mistura de benzeno e de acetato de etilo (9:1), obtiveram-se 60 mg de 14, . 17p-etano-3-metoxi-14jB-estra-l,3,5 (10)-trieno-17^X-ol o qual apõs recristalizaçao a partir de metanol funde a 1219 C. fàl-Q -

= +469 (clorofórmio).

Exemplo 3

14,17p-etano-14]S-estra-l,3,5 (10) -trieno-3,17o<-diol

Adicionou-se 1,2 ml de uma solução

1,2 molar de hidreto de di-isobutil-alumínio em tolueno a uma so lução de 128 mg de 14,17j3-etano-3-metoxi-14)B-estra-l,3,5 (10)-tri eno-17(X-ol em 6 ml de tolueno, com agitação sob uma atmosfera de protecção inerte (argon). Depois de se aquecer ao refluxo durante 24 horas arrefeceu-se a mistura de reacção e diluiu-se com 5 ml de ãcido clorídrico a 10%. Separou-se a fase aquosa e extra íu-se três vezes com 25 ml de acetato de etilo. Combinaram-se as fases orgânicas e lavaram-se com cloreto de sódio aquoso, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Após a cromatografia em gel de sílica utilizando clorofórmio/metanol (19:1) obtiveram-se 111 mg de 14,17j3-etano-14p-estra-l,3, 5(10)-trieno-3,17oC“diol, o qual após recristalização a partir de clorofórmio/metanol funde a 2419 C. Z^7_D ⁼ +469 (clorofórmio)

EXEMPLO 4

Diacetato de 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17C<-diol

Adicionaram-se 10 mg de ãcido p-tolueno-sulfõnico a uma solução de 75 mg de 14,17J3-etano-14£-estra -1,3,5(10)-trieno-3,17o<-diol em 1 ml de anidrido acético. Agitou-se a mistura de reacção durante 16 horas â temperatura ambiente e depois adicionou-se gelo e água e bicarbonato de sódio e extraíu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se a fase orgânica com âgua, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo recristalizou a partir de acetona/he xano proporcionando 72 mg de diacetato de 14,17p-etano-14J3-estra -1,3,5 (10)-trieno-3,17 (K-diol, pf 1409 C. Zí<_7_D = +309 (clorofór mio) .

fl

Exemplo 5

Acetato de 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5 (10)-trieno-17/Χ-ol

Adicionaram-se 20 mg de 4-dimetil-amina-piridina a uma solução de 50 mg de 14,17j3-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5 (10)-trieno-17®<‘-ol numa mistura de 0,25 ml de anidrido acético e de 0,5 ml de piridina, e aqueceu-se durante 3 horas a 80° C. Depois de arrefecer adicionou-se 10 ml de ãgua, filtrou-se o produto precipitado e dissolveu-se em dicloro-metano. Lavou-se a solução com agua, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo recristalizou a partir de acetona/hexano proporcionando 46 mg de acetato de 14, 17jB-etano-3-metoxi-14/3-estra-l, 3,5 (10) -trieno-17 P<-ol, pf +1249 C. = +369 (clorofórmio) .

Exemplo 6

Propionato de 14,17J3-etano-3-metoxi-14j3-estra-l, 3,5 (10) -trieno-17o<-ol~

A esterificação de 14,17j3-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-170<-ol com anidrido propióni co, sob as condições indicadas no Exemplo 5, proporciona propionato de 14,17JB-etano-3-metoxi-14JB-estra-l,3,5 (10) -trieno-17<X-ol, pf +989 C. /X7_d = +329 (clorofórmio).

Exemplo 7

Hexanoato de 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5(lO)-trieno-17o^-ol

Nas condições indicadas no Exemplo 5, 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-170(-ol em conjunto com anidrido hexanõico, proporciona o hexanoato de 14, 17p-etano-3-metoxi-14^-estra-l,3,5(10)-trieno-17OC-ol.

Exemplo 8

Butirato de 14_z17B-etano-3-metoxi-14B-estra-l_z3_z5(10),15-tetraeno-17OC-ol

Nas condições indicadas no Exemplo 5, 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5(10)-15-tetraeno-17/X -ol em conjunto com anidrido butírico proporciona butirato de 14,17p· -etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeno-17cX-ol.

Exemplo 9

Dipropionato de 14,17B-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3/17DC-diol

Nas condições indicadas no Exemplo 5, 14,17p-etano-14jB-estra-l,3,5 (10)-trieno-3_Z17X-diol em conjun to com anidrido propiõnico proporciona dipropionato de 14_z17£-etano-14p-estra-l_z3,5 (10)-trieno-3,17<X-diol, pf +1379 C. [**3^ = +279 (clorofórmio).

Exemplo 10

Dibutirato de 14_z17jB-etano-14p-estra-l,3,5 (10)-trieno-3,17(X-diol

Nas condições indicadas no Exemplo 5_Z 14_z17£-etano-14£-estra-l_z3_z5(10)-trieno-3_z17<X-diol em conjun to com anidrido butírico proporciona dibutirato de 14_z17p-etano-14)B-estra-l,3_z5 (10) -trieno-3_z17^-diol.

Exemplo 11

Di-isobutirato de 14_z17p-etano-14)B-estra-l_z3_z5 (10)-trieno-3_z17fló-diol

Nas condições indicadas no Exemplo

5_Z 14_z17^-etano-14^-estra-l_z3_z5(10)-trieno-3_z17oC-diol em conjun to com anidrido isobutírico proporciona di-isobutirato de 14_Z17J3-etano-14j3-estra-1,3 _z 5 (10) -trieno-3 _z 17 Dó -diol.

Exemplo 12

Di-hexanoato de 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17o< -diol

Nas condições indicadas no Exemplo

5, 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17(X-diol em conjun to com anidrido hexanõico proporciona di-hexanoato de 14,17)B-eta no-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17 c<-diol.

Exemplo 13

I Diundecanoato de 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17&ó -diol

Nas condições indicadas no Exemplo

5, 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17o<-diol em conjun to com anidrido undecanõico proporciona diundecanoato de 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17o<-diol na forma de um óleo. /0<7_d = +179 (clorofórmio).

Exemplo 14

Dibenzoato de 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17QC-diol Nas condições indicadas no Exemplo ) 5, 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5 (10)-trieno-3,17c<-diol em conjun to com anidrido benzoico proporciona dibenzoato de 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17 (X-diol.

Exemplo 15

17-acetato de 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17o<-diol

Durante 48 horas fez-se o refluxo de uma mistura de 0,8 g de diacetato de 14,17p-etano-14p-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17c<-diol, de 0,8 g de carbonato de cálcio, de 24 ml de metanol e de 4 ml de água. Após filtração e evaporação da mistura de reacção fez-se a cromatografia do resíduo em • gel de sílica utilizando uma mistura de benzeco e de acetato de _ etilo (9:1). Após recristalização a partir de metanol obtiveram-se 0,4 g de 17-acetato de 14,17)B-etano-14£-estra-l,3,5 (10) -trie no-3,17o<-diol, pf +2509 C. = 329 (clorofórmio).

Exemplo 16

17-propionato de 14,17^-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17<X -diol

A partir de 0,8 g de dipropionato de 14,17j3-etano-14£-estra-l,3,5 (10) -trieno-3,17oc -diol, nas condições descritas no Exemplo 15, obtiveram-se 0,5 g de 17-propioI nato de 14,17£-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,170<-diol, pf +2379 C. Zt<_7_D ~ +339 (clorofórmio).

Exemplo 17

14,17p-etano-3-metoxi-16-metil-14j3-estra-l, 3,5(10) , 15-tetraeno-17tX -ol

Preparou-se uma solução de mistura de 22,27 g de acetato de 14,17J3-etano-3-metoxi-16-metil-2 '-fenil -sulfonil-14)B-estra-l,3,5 (10)-15-tetraeno-17X-ol e de acetato de 14,17jB-etano-3-metoxi-16-metil-l ’ -f enil-sulf onil-14p-estra-l, 3,5(10),15-tetraeno-170<-ol em 80 ml de tetra-hidrofurano anidro | e em 320 ml de metanol seco. Depois adicionaram-se 31,24 g de hi drogeno-sulfato de di-sõdio (seco em vácuo intenso a 1009 C durante 3 horas) e arrefeceu-se a mistura com gelo-ãgua; Adicionaram-se 112 g de amalgama de sódio (6%) e agitou-se a mistura vigorosamente durante 4 horas a 09 C e durante 16 horas ã temperatura ambiente. Depois temperou-se a mistura de reacção com 50 ml de água e concentrou-se no vácuo até aproximadamente um terço do seu volume. Diluiu-se o resíduo com 300 ml de água, decantou-se e extraíu-se com clorofórmio. Lavou-se a fase de clorofórmio uma vez com água, secou-se com MgSO^ e concentrou-se para proporcionar 13,0 g de um sólido amarelo. A cromatografia em silica e a eluição com benzeno/acetato de etilo (19:1) proporcionou 11,5 g de 14,17p-etano-3-metoxi-16-metil-14JB-estra-l,3,5 (10) ,15-tetrae. no-17X-ol, pf +1499 C. ZXZj-) = +1299 (clorofórmio).

Exemplo 18

14,17p-etano-16-metil-14j8-estra-l ,3,5 (10) , 15-tetraeno-3,17õ( -diol

Adicionou-se 1,3 ml de hidreto de di-isobutil-alumínio em tolueno (1,2 M) a 0,13 g de 14,17J3-etano -3-metoxi-16-metil-14)B-estra-l,3,5 (10) ,15-tetraeno-17o(-ol em 6 ml de benzeno seco, e fez-se o refluxo da mistura sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 48 horas adicionou-se mais 0,3 ml de reagente e manteve-se o refluxo durante 72 horas. Temperou-se a mistura de reacção com ãcido clorídrico (5%), adicionou-se aceta to de etilo, e separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSO^) e concentrou-se. Filtrou-se o resíduo através de gel de sílica com acetato de etilo/clorofõrmio (1:10) para proporcionar 0,10 g de 14,17^-etano-16-metil-14^-estra-l,3,5(10),15-tetraeno-3,17 (X-diol, pf +2039 C. ZÉ*7_d = +1299 C (etanol).

Exemplo 19

3-acetato de 14,17_Jp-etano-14)B-estra-l ,3,5( 10) -trieno-3,17ç< -diol Durante 3 horas agitou-se ã tempera tura ambiente uma mistura de 0,27 g de 14,17J3-etano-14J3-estra-l,

3,5 (10)-trieno-3,17tX.-diol, de 2,5 ml de anidrido acético e de 5 ml de piridina. Temperou-se a mistura de reacção com 10 ml de ge lo e âgua, filtrou-se o precipitado e dissolveu-se em dicloro-me tano. Secou-se a solução, evaporou-se no vácuo e recristalizou-se a partir de uma mistura de dicloro-metano/éter proporcionando 0,14 de 3-acetato de 14,17)B-etano-14p-estra-l, 3,5 (10)-trieno-3,17X-diol, pf +1629 C. /c<7_D = + 40,59 (clorofórmio).

Exemplo 20

3-propionato de 14,17)B-etano-14p-estra-l,3,5 (10) -trieno-3,17ΪΧ-^di ol

Nas condições indicadas no Exemplo 19, 14,17p-etano-14)B-estra-l,3,5 (10)-trieno-3,17zX-diol em conjunto com anidrido propiónico proporciona 3-propionato de 14,17/3• -etano-14JB-estra-l,3,5 (10) -trieno-3,17(X-diol, pf +1469 C. = _ 1Q _ = +419 (clorofórmio).

Exemplo 21

Butirato de 14,17p-etano-3-nietoxi-14]B-estra-l,3,5 (lO)-trieno-17QC-O1

Durante 24 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 0,2 g de 14,17^-etano-3-metoxi-14)B-estra-l,3,5 (10)-trieno-17£<-ol, de 0,02 g de 4-dimetil-amino-piridina em 2 ml de piridina e em 1 ml de anidrido butirico. Temperou-se a mistura de reacção com 10 ml de água e agitou-se durante 3 horas. Filtrou-se o precipitado, secou-se ao ar e recristalizou-se a partir de pentano proporcionando 0,12 g de buti rato de 14,17)3-etano-3-metoxi-14jB-estra-l,3,5 (10)-trieno,17PC-ol pf +869 C. ZÕC7_d - +329 (clorofórmio).

Exemplo 22

Decanoato de 14,17p-etano-3-metoxi-14^-estra-l,3,5(10)-trieno-17X-O1

Nas condições indicadas no Exemplo 21, 14,17p-etano-3-metoxi-14jB-estra-l,3,5 (10)-trieno-17<X-ol em conjunto com anidrido decanóico proporciona decanoato de 14,17JS-etano-3-metoxi-14jB-estra-l,3,5(10)-trieno-17 0(-ol, pf +299 C. ZXZ_D = +249 (clorofórmio).

Exemplo 23

Misturou-se homogeneamente 0,003 g de 14,17)3-etano-14p-estra-l,3,5 (10) -trieno-3,17o<-diol e 209,997 g de lactose e com 210 mg desta mistura encheram-se cápsulas de gelatina dura de calibre 3.

Exemplo 24

Misturou-se homogeneamente 0,010 g de 14,17^-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17c<-diol e 209,990 g de lactose e com 210 mg desta mistura encheram-se cápsulas de gelatina dura de calibre 3.

Exemplo 25

Podem preparar-se pastilhas pela forma usual a partir dos componentes seguintes:

0,025	mg
0,150	mg
55,225	mg
24,000	mg
0,600	mg

80,000 mg

14,17J3-etano-14/3-estra-1,3,5(10) -trieno-3,17ρζ -diol

17vXf-etinil-17p-hidroxi-18-metil-4-estreno-3-ona (Levonorges tre1) lactose celulose microcristalina estearato de magnésio peso total da pastilha

Exemplo.26

0,020 mg

0,075 mg

55,305 mg

24,000 mg

0,600 mg

80,000 mg

14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeno-3,17c<-diol (J. Chem. Soc. Comm., 1986, 451) 17cK -etinil-17JB-hidroxi-18-metil-4,15-estradieno-3-ona (Gestodene) lactose celulose microcristalina estearato de magnésio peso total da pastilha.

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de com- na qual

R¹ é um ãtomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo acilo de um ãcido monocarboxílico de 1 a 12 ãtomos de carbono

R ê um ãtomo de hidrogénio ou um grupo acilo de um ãcido monocarboxílico de 1 a 12 ãtomos de carbono,

R é um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e ê uma ligação C-C simples ou dupla, com a condição de

a) guando R^ for metilo, ------ f°^{r uma} dupla ligação e

3
2 15 1G

R^J for H então R^z não ser acetilo ou H;

b) quando R^ for acetilo,for uma dupla ligação e for H então R^ não ser acetilo; e

1 - _ ~ 3 ~

c) quando R for H,~^ for uma dupla ligaçao e R for H entac

R^ não ser H caraeterizado por se converter um composto de formula geral II

1¹ em que R é um grupo metilo ou acetilo;

O
3 R é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;

r ê um átomo de hidrogénio e R³ é fenilsulfonilo, guando R ê hidrogénio;

e um de R^ ou R$ é fenilsulfonilo e o outro é hidrogénio, quando 3 R e metilo;

por remoção redutora do grupo fenilsulfonilo com amalgama ou níquel de Raney e, se necessário, por hidrogenação subsequente da dupla ligação & e, se necessário, por clivagem subsequente do eter-3-metilico ou saponificação dos grupos acetoxi e, se deseja do, por esterificação parcial opcional subsequante do grupo hidroxi fenõlico e, se necessário, por esterificação opcional subsequente dos grupos hidroxi terciário e fenõlico e, se necessário, por saponificação parcial opcional subsequente dos esteres fenõlicos.

Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter divalerato de 14,17£-etano-14^3-estra-l,3,5 (10) ,15-tetraeno-3,17 -diol butirato de. 14,17p-etano-3-metoxi-14jB-estra-l,3,5 (10) ,15-tetraeno-17 0<.-ol

14,17p-etano-3-metoxi-16-metil-14p-estra-l,3,5(10),15-tetraeno-17θζ-ο1 e

14,17_>B-etano-16-metil-14^-estra-l,3,5 (10) ,15-tetraeno-3,17 -diol.

Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter

14,17^-etano-14jB-estra-1,3,5(10) -trieno-3,17 X-diol

14,17j3-etano-3-metoxi-14^-estra-l,3,5 (10)-trieno-17 cX-diol, butirato de 14,17p-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-17<X-ol, diacetato de 14,17p-etano-14jB-estra-l,3,5 (10) —trieno-3,17 <X-diol acetato de 14,17p-etano-3-metoxi-14_íp-estra-l,3,5 (10) -trieno-17 (X-ol,

3-acetato de 14,17)3-etano-14)3-estra-l,3,5 (10)-trieno-3,17 °(-diol₍17 acetato de 14,17^-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17 (/-diol

3-propionato de 14,17p-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17 cX-diol,

17-propionato de 14,17p-etano-14^-estra-l,3,5 (10) -trieno-3,17 (X-diol, propionato de 14,17J3-etano-3-metoxi-14]B-estraT-l,3,5 (10) -trieno-17 íX-ol, hexanoato de 14,17jB-etano-3-metoxi-14j3-estra-l,3,5 (10)-trieno-17(Xol, decomoeto de 14,17^-etano-3-metoxi-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-17(X-ol, dipropionato de 14,17j3-etano-14jB-estra-l,3,5 (10)-trieno-3,17- çX-diol, dibutirato de 14,17^-etano-14^-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17 ^X-diol, diisobutirato de 14,17p-etano-14)B-estra-l,3,5 (10)-trieno-3,17 (X-diol, di-hexanoato de 14,17_<p-etano-14p-estra-l,3,5 (10) -trieno-3,17 P(-diol, di-undecanoato de 14,17p-etano-14^-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17(X -diol, di-benzoato de 14,17^-etano-14p-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17 diol,

Processo para a preparação de compo sições farmacêuticas caracterizado por se incorporar com ingredi η λ ente activo um composto de formula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Republica Federal Alemã em 20 de Agosto de 1986, sob ο η?. P 36 28 189.1.