CN87105736A - 14，17β-桥亚乙基-14β-雌三烯和雌四烯的制备方法和含有它们的药物制剂 - Google Patents

14，17β-桥亚乙基-14β-雌三烯和雌四烯的制备方法和含有它们的药物制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN87105736A
CN87105736A CN87105736.0A CN87105736A CN87105736A CN 87105736 A CN87105736 A CN 87105736A CN 87105736 A CN87105736 A CN 87105736A CN 87105736 A CN87105736 A CN 87105736A
Authority
CN
China
Prior art keywords
female
ethano
triolefin
beta
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN87105736.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1027270C (zh
Inventor
詹姆斯·R·布尔
拉塞尔·I·汤姆森
亨利·劳伦特
赫尔穆特·施罗德
鲁道夫·维歇特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN87105736A publication Critical patent/CN87105736A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1027270C publication Critical patent/CN1027270C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

式I的14，17β-挢亚乙基-14β-雌三烯和雌 四烯具有强的雌激素活性，
其中R1为氢原子、甲基或为有1～12个碳原子的一 元羧酸的酰基，R2为氢原子或为有1～12个碳原子 的一元羧酸的酰基，R3为氢原子或甲基，并且 为 C-C单键或C-C双键。

Description

本发明是关于具有雌激素作用如式（Ⅰ）的14，17β-桥亚乙基-14β-雌三烯和雌四烯，
Figure 87105736_IMG20
其中
R1为氢原子、甲基，或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R2为氢原子或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R3为氢原子或甲基，并且
Figure 87105736_IMG21
为C-C单键或C-C双键，
式Ⅰ中的酯基R1或R2可以从脂肪族、脂环-脂环族或芳香族一元羧酸衍生而来。环的部分有3～7个碳原子。酯残基R1和R2最好由乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸或者β-环戊基丙酸和苯甲酸衍生而来。因此，事实上最好的酰基是烃类;芳香族的这类基团通常有6～10个环原子（例如苯基，1-或2-萘基）。最好的基团为链烷酰基、环烷基链烷酰基和苯甲酰基。
本发明涉及式Ⅰa的新化合物，
Figure 87105736_IMG22
其中
R1为氢原子、甲基，或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R2为氢原子或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R3为氢原子或甲基，并且
Figure 87105736_IMG23
为C-C单键或C-C双键，
但须
（a）当R1是甲基，15
Figure 87105736_IMG24
16是双键并且R3为氢时，R2不是乙酰基或氢;
（b）当R是乙酰基，15
Figure 87105736_IMG25
16是双键并且R3为氢时，R2不是乙酰基;和
（c）当R1是氢，15
Figure 87105736_IMG26
16是双键并且R3为氢时，R2不是氢。
式Ⅰa中酯残基R1和R2可以从脂肪族、脂环-脂肪族或芳香族一元羧酸衍生而来。环的部分有3～7个碳原子。酯残基R1和R2最好由乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸或β-环戊基丙酸和苯甲酸衍生而来。因此，事实上最好的酰基是烃类;芳香族的这类基团通常有6～10个环原子（例如苯基，1-或2-萘基）。最好的基团为链烷酰基，环烷基链烷酰基和苯甲酰基。
作为制备14α-甲酰基雌酮和其他14α-取化的化合物中间体的四个式Ⅰ化合物：14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯;14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇;14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯和14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇，已在“化学会杂志，化学通信”1986，451-453中叙述过。
已经发现，在艾-道二氏（Allen-Doisy）关于雌激素活性的试验中，经皮下和口服给药之后，上述化合物显示出比乙炔雌二醇更强的雌激素活性。
在艾-道二氏试验中，用切除卵巢的大白鼠，在单次给予受试物质后的第3、第4、第5和第6天，用阴道涂片进行评价。下述阶段显示出各自的特点：
1＝间动情期（含核上皮细胞和白细胞）
2＝动情前期（含核上皮细胞）
3＝动情期（无核的角质块）
4＝动情后期（无核的角质块、白细胞或上皮细胞）。
口服或皮下给予具有雌激素活性的物质，导致阴道上皮的增生和表皮细胞层的硬化。
其阈值是使50%的动物达到阶段3的雌激素的数量。
实验结果总结于表1中。按10微克口服化合物A、B、C、D和E，50%以上的动物达到阶段3，而在对照组中，用10微克乙炔基雌二醇，没有一只大白鼠完全达到阶段3。
令人惊奇的是，按照本发明不含有17α-乙炔基的化合物经口服比乙炔基雌二醇更有效。乙烯基雌二醇目前是最常用的口服雌激素。
因此，本发明还涉及到应用通式Ⅰ化合物治疗妇女雌激素缺乏症和控制生育力。
表1
化合物    艾-道二氏试验
剂量    阶段    大白鼠的百分率
（%）
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-    10微克    3    ＞50
1，3，5（10）三烯-3，17α-二醇（A）
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-    10微克    3    ＞50
1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二
醇（B）
14，17β-桥亚乙基-16-甲基-14β    10微克    3    ＞50
-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α
-二醇（C）
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基    10微克    3    ＞50
-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯
-17α-醇（D）
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基    10微克    3    ＞50
-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α
-醇（E）
乙炔基雌二醇（F）    10微克    3    ＜50
本发明的化合物可以配制成制剂，并可按乙烯基雌二醇相同的方式应用。本发明化合物可以按照常规的药剂种类，以药学上已知的方法，与添加剂、赋形剂和矫味剂一起进行配制。口服制剂，特别可用片剂（普通的片剂或包糖衣的片剂）、胶囊剂、丸剂、悬浮液或溶液。非经肠道的制剂，可以用油溶液，例如芝麻油溶液或蓖麻油溶液，如果需要，油溶液中还可以含有添加剂、稀释剂（例如苯甲酸苄酯或苯甲醇）。
在药物组合物中，活性物质的浓度取决于应用的形式及其应用的特点。例如，用于治疗雌激素缺乏症的胶囊剂或片剂可含有0.001～0.05毫克的活性物质（例如，每天服用一次），用于肌内注射的油溶液，每1毫升可含约50～100毫克活性物质，阴道软膏，每100毫升可含约0.1～10毫克活性物质。用于妇女避孕，本发明的雌激素可以和促孕激素并用。每天服用的片剂（普通片剂或包糖衣片剂）最好含有0.003～0.05毫克本发明的雌激素和0.05～0.5毫克促孕激素。
例如，一种较好的方式是选用实例13化合物的油溶液作为贮存药剂。1毫升该配方的肌内注射剂可有效2～3周。
本发明的化合物可用于治疗妇女雌激素缺乏症，如闭经、痛经、不孕、性感缺乏、子宫内膜异位、阴道炎和绝经等症。
通式Ⅰa化合物的制备是由式Ⅱ甾族苯基砜为起始化合物，
Figure 87105736_IMG27
其中
R1为甲基或乙酰基;
R3为氢原子或甲基;
R4为氢，R5为苯磺酰基（当R3为氢时）;并且当R3为甲基时，R4或R5中之一为苯磺酰基，另一个为氢，用汞齐或阮内镍还原除去苯磺酰基，如果需要，然后使△15双键氢化，如果需要，然后使3-甲基醚裂开，或使乙酰氧基皂化，和如果需要，再使酚羟基有选择地部分酯化，如果需要，接着使酚羟基和叔羟基有选择地酯化，如果需要，再使酚酯有选择地部分皂化。
应用还原剂，采用常规步骤除去苯磺酰基。较好的还原剂有汞齐，尤其是钠汞剂和阮内镍。
随后的氢化可按已知的方法进行。氢化最好在位于惰性载体上的贵金属催化剂存在下进行。
然后，按照常用的裂开甾体醚的方法，可使3-甲基醚有选择地裂开。例如可用路易斯酸，于惰性溶剂中，在惰性溶剂的沸点下使3-甲基醚裂开。合适的路易斯酸有例如三氟化硼醚合物或氢化二异丁基铝（DIBAH）。合适的溶剂有苯、甲苯、四氢呋喃和二噁烷。
乙酰氧基的皂化可按已知的方法进行。例如，可用碱在含水-醇溶液（如在碳酸钾的含水甲醇溶液）中进行皂化。
对于酚羟基或叔羟基有选择的酯化，可以应用甾体化学中常用的酯化方法。例如，可以和相应的一元羧酸或其衍生物，尤其是与一元羧酸的酸酐或酰氯，于强酸（如三氟乙酸、高氯酸或对-甲苯磺酸）存在下，在室温或稍高温度下进行反应，或者可以采用已叙述的和酸酐或氯化物于叔胺存在下，在约20～80℃下进行反应。
如果同时应用吡啶和4-二甲氨基吡啶作为叔胺，最好在室温下进行酯化。
二个单酯衍生物的合成可按下述方式进行：
a）3-酰氧基-17α-羟基衍生物是以3，17α-二羟基化合物为起始原料，使酚羟基部分酯化而合成的。例如，在含氮杂环芳香族化合物（最好为吡啶）存在下，于室温和反应混合物沸腾温度之间，与相应的酸酐进行反应。
b）使3，17α-二酰氧基化合物部分皂化，得到3-羟基-17α-酰氧基衍生物。例如，可与弱碱（如碳酸钾或碳酸钙）在含水醇溶液（如含水甲醇溶液）中，于室温和反应混合物沸腾温度之间使反应完成。
式Ⅱ化合物可通过已知的17-乙酰氧基-3-甲氧基-雌-1，3，5（10），14，16-五烯（Steroids    1973，22，107）或雌-1，3，5（10），14，16-五烯-3，17-二醇二乙酸酯“有机化学”杂志，1972，37，2127）或3-甲氧基-16甲基-雌-1，3，5（10），14，16-五烯-17-醇乙酸酯与苯基乙烯基砜反应而得到。
按所述方法，以3-甲氧基16-甲基-雌-1，3，5（10），15-四烯-17-酮德国公开说明书3023568）为起始原料，可以制得3-甲氧基-16-甲基-雌-1，3，5（10），14，16-五烯-17-醇乙酸酯。
在“有机化学”杂志，1983，48，4976和“甾族化合物”1968，11，637中报道了单烯与双烯的类似反应。
起始化合物的制备
A.14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯
4克17-乙酰氧基-3-甲氧基-雌-1，3，5（10），14，16-五烯、6.23克苯基乙烯基砜和15毫升无水苯的混合物于封管中，在140℃加热90小时。将反应混合物冷至室温，并在硅胶柱上进行层析，用苯-乙酸乙酯（19∶1）为洗脱剂，得5.57克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯，用苯-己烷重结晶后熔点为181.5℃，〔α〕D＝+100°（氯仿）。
B.14，17β-桥亚乙基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯
1.23克雌-1，3，5（10），14，16-五烯-3，17-二醇二乙酸酯、1.77克苯基乙烯基砜和4.6毫升无水苯的混合物于封管中，在140℃加热90小时。将反应混合物冷至室温，并在硅胶柱上进行层析，同苯-乙酸乙酯（19∶1）为洗脱剂，得1.5克14，17β-桥亚乙基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯，用丙酮-己烷重结晶后熔点197℃，〔α〕D＝+96°（氯仿）。
C.14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯和14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-1′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯的混合物。
制备20.0克3-甲氧基-16-甲基-雌-1，3，5（10），15-四烯-17-酮在400毫升乙酸异丙烯酯和80毫升乙酐中的溶液。然后，加入6.0克对-甲苯磺酸，将该混合物于100℃搅拌20小时。将冷却的反应混合物注入冰水中，边搅拌，边用固体碳酸氢钠中和，搅拌持续1.5小时。混合物用苯提取三次。合并的苯层用水洗涤二次，经硫酸镁干燥，并浓缩，得23.5克棕色结晶状残余物在硅胶上层析，用苯-乙酸乙酯（50∶1）洗脱，得21.8克乙酸二烯酯。用乙酸乙酯-甲醇重结晶后得19.81克3-甲氧基-16-甲基-雌-1，3，5（10），14，16-五烯-17-醇乙酸酯（乙酸二烯酯）。
将19.81克乙酸二烯酯和10.34克苯乙烯基砜的35毫升无水二甲苯溶液，在惰性条件下于耐压安瓿中，并于140℃加热120小时。使反应混合物冷至室温，并在硅胶上进行层析，用苯-乙酸乙酯（1∶1）洗脱，得22.27克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯和14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-1′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯的混合物，其比例为1∶1。
D.14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯。
在-20℃，于氩气氛中，在搅拌下将31.5克钠汞齐（6%）加到2克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯和2.33克无水磷酸氢二钠在40毫升无水甲醇和10毫升无水四氢呋喃组成的混合物的溶液中。反应混合物于-20℃搅拌3小时。然后加入40毫升水遏止，倾出溶液并将汞齐依次用水和乙酸乙酯洗涤。分出水层并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得1.42克粗产品。粗产品溶于15毫升乙酸酐，并加入50毫克对-甲苯磺酸。于室温下将反应混合物搅拌16小时，然后加入冰和固体碳酸氢钠遏止。分出水层，并用苯萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得结晶状残余物，用甲醇重结晶，得1.19克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯，熔点121℃，〔α〕D＝+96°（氯仿）。
E.14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇
在-20℃，于氩气氛中，在搅拌下将20克钠汞齐（6%）加到1.05克14，17β-桥亚乙基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯和1.14克无水磷酸氢二钠在20毫升无水甲醇和5毫升无水四氢呋喃的溶液中。于-20℃将反应混合物搅拌2小时，然后加入20毫升水。倾出溶液，汞齐依次用水和乙酸乙酯洗涤。分出水层并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得0.69克粗产品。将粗产品溶于5毫升四氢呋喃中，并向该溶液加入10毫升1M氢氧化钾甲醇溶液。搅拌2小时后，将反应混合物注入100毫升水中。水层用稀盐酸酸化到pH5，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得结晶状残余物，用苯-乙酸乙酯重结晶，得0.56克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇，熔点229℃，〔α〕＝+140°（氯仿）。
F.14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯
将1.25克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇溶于20毫升乙酸酐中，并加入催化量的对-甲苯磺酸。于室温下，将反应混合物搅拌16小时，然后加入冰和固体碳酸氢钠骤冷。分出水层，并用苯萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得2.6克粗产品。经硅胶层析，用苯-乙酸乙酯（19∶1）作为洗脱剂，得1.48克14，17β-桥亚乙工-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯，熔点103.5℃，〔α〕D＝+92°（氯仿）。
G.14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇
在室就和氩气氛中，于搅拌下将100毫升1M氢氧化钾甲醇溶液加到5.23克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α醇乙酸酯在30毫升四氢呋喃的溶液中。搅拌1小时后，将反应混合物注入200毫升水中。水层用稀盐酸酸化到pH5，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得结晶状残余物，用苯-己烷重结晶后得4.42克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇，熔点152℃，〔α〕D＝+143°（氯仿）。
实例
实例1
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二戊酸酯
在对-甲苯磺酸存在下，按F所述条件，用戊酸酐将14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二戊酸酯。
实例2
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-三烯-17α-醇
在20毫克钯炭（5%）存在下，将61.2毫克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇在6毫升乙酸乙酯中的溶液于室温和常压下进行氢化。当停止吸氢时，滤去催化剂，滤液于减压下蒸发。通过硅胶柱过滤，用苯和乙酸乙酯的混合液（9∶1）洗脱，得到60毫克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-17α-醇，用甲醇重结晶后，于121℃熔化，〔α〕D＝+46°（氯仿）。
实例3
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-三烯-3，17α-二醇
在惰性保护气体（氩气）中，于搅拌下，将1.2毫升1.2摩尔氢化三异丁基铝的甲苯溶液加到128毫克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-17α-醇在6毫升甲苯的溶液中。加热回流24小时后，使反应混合物冷却，并用5毫升10%盐酸稀释。分离水相，用25毫升乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，并用氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。经硅胶柱层析，用氯仿/甲醇（19∶1）洗脱，得到111毫克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-3，17α-二醇，用氯仿/甲醇重结晶后，于241℃熔化，〔α〕D＝+46°（氯仿）。
实例4
14，17β-析亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-3，17α-二醇二乙酸酯
将10毫克对-甲苯磺酸加到75毫克14，17β-析亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-3，17α-二醇在1毫升乙酸酐的溶液中。反应混合物于室温下搅拌16小时，然后将冰水和碳酸氢钠加入，混合物用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。残余物用丙酮/己烷重结晶，得到72毫克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-3，17α-二醇二乙酸酯，熔点140℃，〔α〕D＝+30°（氯仿）。
实例5
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-17α-醇乙酸酯
将20毫克4-二甲基氨基吡啶加到50毫克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-17α-醇在0.25毫升乙酸酐和0.5毫升吡啶混合物的溶液中，并于80℃加热3小时。冷却后加入10毫升水，过滤沉淀的产物，并将其溶于二氯甲烷中。溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物用丙酮/己烷重结晶，得到46毫克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇乙酸酯，熔点124℃，〔α〕D＝+36°（氯仿）。
实例6
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇丙酸酯
按实例5所述条件，用丙酸酐将14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-3，15（10）-三烯-17α-醇丙酸酯，熔点98℃，〔α〕D＝+32°（氯仿）。
实例7
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇己酸酯
按实例5所述条件，用己酸酐将14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇己酸酯
实例8
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇丁酸酯
按实例5所述条件，用丁酸酐将14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇丁酸酯。
实例9
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二丙酸酯
按实例5所述条件，用丙酸酐将14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二丙酸酯，熔点137℃，〔α〕D＝+27°（氯仿）。
实例10
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二丁酸酯
按实例5所述条件，用丁酸酐将14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二丁酸酯。
实例11
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二异丁酸酯
按实例5所述条件，用异丁酸酐将14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二异丁酸酯。
实例12
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二己酸酯
按实例5所述条件，用己酸酐将14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二己酸酯。
实例13
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇双十一酸酯
按实例5所述条件，用十一酸酐将14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇双十一酸酯，为油状物，〔α〕D＝+17°（氯仿）。
实例14
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二苯甲酸酯
按实例5所述条件，用苯甲酸酐将14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二苯甲酸酯。
实例15
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇17-乙酸酯
将0.8克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二乙酸酯、0.8克碳酸钙、24毫升甲醇和4毫升水的混合物回流48小时。将反应混合物过滤并蒸发后，残余物经硅胶柱层析，用苯和乙酸乙酯（9∶1）洗脱。用甲醇重结晶后得到0.4克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇17-乙酸酯，熔点250℃〔α〕D＝+32°（氯仿）。
实例16
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇17-丙酸酯
按实例15所述条件，以0.8克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二丙酸酯为起始原料，得到0.5克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇17-丙酸酯，熔点237℃，〔α〕D＝+33°（氯仿）。
实例17
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇
制备22.27克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯和14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-1′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯的混合物在80毫升无水四氢呋喃及320毫升无水甲醇中的溶液。然后加入31.24克磷酸氢二钠（于高真空和100℃干燥3小时），混合物用冰水冷却，加入112克钠汞齐（6%），于0℃将混合物剧烈搅拌4小时，再于室温剧烈搅拌16小时。然后向反应混合物中加入50毫升水遏止，并减压浓缩至约1/3体积。残余物用300毫升水稀释，倾出，并用氯仿萃取。氯仿层用水洗涤一次，经硫酸镁干燥，浓缩，得到13.0克黄色固体。用硅胶层析，以苯-乙酸乙酯（19∶1）洗脱，得到11.5克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇，熔点149℃，〔α〕D＝+129°（氯仿）。
实例18
14，17β-桥亚乙基-16-甲基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇
将1.3毫升1.2M氢化二异丁基铝在甲苯中的溶液加到0.13克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇在6毫升无水苯的溶液中，混合物于氮气下回流，48小时后，再加入0.3毫升氢化二异丁基铝，继续回流72小时。向反应混合物中加入盐酸遏止（5%），再加入乙酸乙酯，分出有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过胶过滤，以乙酸乙酯-氯仿（1∶10）洗脱，得到0.10克14，17β-桥亚乙基-16-甲基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇，熔点203℃，〔α〕D＝+129°（乙醇）
实例19
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇3-乙酸酯
将0.27克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇、2.5毫升乙酸酐和5毫升吡啶的混合物于室温搅拌3小时，用10毫升冰水使反应混合物骤冷，滤出沉淀并溶于二氯甲烷中。溶液经干燥，真空蒸发，用二氯甲烷/乙醚的混合液重结晶，得到0.14克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇3-乙酸酯，熔点162℃，〔α〕D＝+40.5°（氯仿）。
实例20
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇-3-丙酸酯
按实例19所述条件，使14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇与丙酸酐反应，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇3-丙酸酯，熔点146℃，〔α〕D＝+41°（氯仿）。
实例21
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇丁酸酯。
将0.2克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇、0.02克4-二甲基氨基吡啶、在2毫升吡啶和1毫升丁酸酐中的混合物于室温下搅拌24小时，用10毫升水使反应混合物骤冷，并搅拌3小时。滤出沉淀，经空气干燥，并用戊烷重结晶，得到0.12克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇丁酸酯，熔点86℃，〔α〕D＝+32°（氯仿）。
实例22
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇癸酸酯
按实例21所述条件，使14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇与癸酸酐反应，得到14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇癸酸酯，熔点29℃，〔α〕D＝+24°，（氯仿）。
实例23
将0.003克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇和209.997克乳糖均匀地混合，取210毫克该混合物装入3号硬明胶胶囊内。
实例24
将0.010克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇和209.990克乳糖均匀地混合，取210毫克该混合物装入3号硬明胶胶囊内。
实例25
按常规方法，用以下成分可制得片剂。
0.025毫克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇
0.150毫克17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4-雌烯-3-酮
（左炔诺孕酮）
44.225毫克乳糖
24.000毫克微晶纤维素
0.600毫克硬脂酸镁
80.000毫克（每片总重量）
实例26
按常规方法，用以下成分可制得片剂：
0.020毫克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇（“化学学会”杂志化学通信1986    451
0.075毫克17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌二烯-3-酮（孕二烯酮）
55.305毫克乳糖
24.000毫克微晶纤维素
0.600毫克硬脂酸镁
80.000毫克（每片总重量）

Claims (7)

1、具有式Ⅰa的14，17β-桥亚乙基-14β-雌三烯和雌四烯，
Figure 87105736_IMG3
其中
R1为氢原子、甲基或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R2为氢原子或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R3为氢原子或甲基，并且
为C-C单键或C-C双键
但须
(a)当R1是甲基， 是双键并且R3为氢时，R2不是乙酰基或氢；
(b)当R1是乙酰基，
Figure 87105736_IMG6
是双键并且R3为氢时，R2不是乙酰基；
(c)当R1是氢， 是双键并且R3为氢时，R2不是氢。
2、权利要求1所述化合物，它们是
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5-（10），15-四烯-3，17α-二醇二戊酸酯，
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇丁酸酯，
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇和
14，17β-桥亚乙基-16-甲基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇。
3、权利要求1所述化合物，它们是
14-17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇，
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇丁酸酯，
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二乙酸酯，
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇乙酸酯，
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇3-乙酸酯，
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇17-乙酸酯，
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-三醇3-丙酸酯，
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇17-丙酸酯，
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇丙酸酯，
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇己酸酯，
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇癸酸酯，
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二丙酸酯，
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二丁酸酯，
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二异丁酸酯，
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二己酸酯，
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇双十一酸酯，以及
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二苯甲酸酯。
4、通式Ⅰ的化合物
Figure 87105736_IMG8
其中
R1为氢原子、甲基或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R2为氢原子或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R3为氢原子或甲基，并且
Figure 87105736_IMG9
为C-C单键或C-C双键，
具有上述式Ⅰ的化合物可用作为制备节制生育剂的雌激素成分，用于治疗更年期疾病或妇科病。
5、一种包括有效量通式Ⅰ化合物的雌激素的药物组合物，通式Ⅰ化合物是以单位剂量形式和与药物上可接受的载体混合，其中式Ⅰ为
Figure 87105736_IMG10
其中：
R1为氢原子、甲基或为有1-12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R2为氢原子或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R3为氢原子或甲基，并且。
为C-C单键或C-C双键。
6、一种治疗妇女雌激素缺乏症或控制生育力的方法，该方法包括服用有效量的式Ⅰ化合物，
Figure 87105736_IMG12
其中
R1为氢原子、甲基或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R2为氢原子或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R3为氢原子或甲基，并且
Figure 87105736_IMG13
为C-C单键或C-C双键。
7、一种制备通式Ⅰa化合物的方法，其特征在于将具有通式Ⅱ的化合物用汞齐或阮内镍通过还原除去苯磺酰基，如果需要，然后使△15双键氢化，如果需要，使3-甲基醚裂开或使乙酰氧基皂化，如果需要，使酚羟基有选择地部分酯化，如果需要，再使酚羟基和叔羟基有选择地酯化，如果需要，然后使酚酯有选择地部分皂化，
其中
R1为氢原子、甲基或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R2为氢原子或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R3为氢原子或甲基，并且
为C-C单键或双键，
但须
（a）当R1为甲基，15 16为双键并且R3为氢时，R2不是乙酰基或氢;
（b）当R1为乙酰基，15
Figure 87105736_IMG17
16为双键并且R3为氢时，R3不是乙酰基;
（c）当R1为氢，15 16为双键并且R3为氢时，R2不是氢;
Figure 87105736_IMG19
其中
R1为甲基或乙酰基;
R3为氢原子或甲基;
R4为氢，R5为苯磺酰基（当R3为氢时）;并且当R3为甲基时，R4或R5中之一为苯磺酰基，另一个为氢。
CN87105736A 1986-08-20 1987-08-19 14，17β-桥亚乙基-14β-雌三烯和雌四烯的制备方法和含有它们的药物制剂 Expired - Fee Related CN1027270C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP3628189.1 1986-08-20
DE19863628189 DE3628189A1 (de) 1986-08-20 1986-08-20 Oestrogen wirksame mittel und 14,17ss-ethano-14ss-estratriene

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN87105736A true CN87105736A (zh) 1988-03-09
CN1027270C CN1027270C (zh) 1995-01-04

Family

ID=6307762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN87105736A Expired - Fee Related CN1027270C (zh) 1986-08-20 1987-08-19 14，17β-桥亚乙基-14β-雌三烯和雌四烯的制备方法和含有它们的药物制剂

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4789671A (zh)
EP (1) EP0318490B1 (zh)
JP (1) JPH02500739A (zh)
KR (1) KR940000167B1 (zh)
CN (1) CN1027270C (zh)
AT (1) ATE72248T1 (zh)
AU (1) AU618939B2 (zh)
CA (1) CA1269102A (zh)
DD (1) DD266801A5 (zh)
DE (2) DE3628189A1 (zh)
DK (1) DK186788A (zh)
FI (1) FI94866C (zh)
HU (1) HU203366B (zh)
IE (1) IE60319B1 (zh)
IL (1) IL83302A (zh)
NO (2) NO167865C (zh)
NZ (1) NZ221137A (zh)
PT (1) PT85552B (zh)
RU (1) RU1820910C (zh)
UA (1) UA13378A (zh)
WO (1) WO1988001275A1 (zh)
ZA (1) ZA875359B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3838779A1 (de) * 1988-11-11 1990-05-17 Schering Ag 14(alpha),17(alpha)-ethano-estratriene
DE3925507A1 (de) * 1989-07-28 1991-01-31 Schering Ag 14,17(alpha)-etheno- und ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
RU2087479C1 (ru) * 1989-11-29 1997-08-20 Шеринг Аг Эстратриены, содержащие мостик
DE4114634A1 (de) * 1991-04-30 1992-11-05 Schering Ag 14(alpha),17(alpha)-(propano- und 17(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-propeno)estratriene
DE4114635A1 (de) * 1991-04-30 1992-11-05 Schering Ag 14(alpha),16(alpha)-ethano-estratriene
DE4222316A1 (de) * 1992-07-03 1994-01-05 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Etheno- und Ethano-16â,17µ-Steroiddiolen und deren Derivaten
DE4326240A1 (de) * 1993-08-02 1995-02-09 Schering Ag 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols
DE4447401A1 (de) 1994-12-23 1996-07-04 Schering Ag 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide
US7435757B2 (en) * 2004-07-02 2008-10-14 Schering Ag 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Also Published As

Publication number Publication date
FI890779A (fi) 1989-02-17
AU7757187A (en) 1988-03-08
HUT50845A (en) 1990-03-28
JPH0515720B2 (zh) 1993-03-02
DE3628189A1 (de) 1988-02-25
NO885112L (no) 1988-04-19
NO168481C (no) 1992-04-01
FI94866B (fi) 1995-07-31
WO1988001275A1 (en) 1988-02-25
ATE72248T1 (de) 1992-02-15
JPH02500739A (ja) 1990-03-15
AU618939B2 (en) 1992-01-16
NO167865B (no) 1991-09-09
IL83302A0 (en) 1987-12-31
NO168481B (no) 1991-11-18
DK186788D0 (da) 1988-04-06
PT85552A (en) 1987-09-01
KR880701731A (ko) 1988-11-04
PT85552B (pt) 1990-05-31
EP0318490B1 (de) 1992-01-29
IL83302A (en) 1991-09-16
FI94866C (fi) 1995-11-10
US4789671A (en) 1988-12-06
DK186788A (da) 1988-04-06
HU203366B (en) 1991-07-29
DD266801A5 (de) 1989-04-12
NO881688L (no) 1988-04-19
FI890779A0 (fi) 1989-02-17
DE3776572D1 (de) 1992-03-12
NO167865C (no) 1991-12-18
CN1027270C (zh) 1995-01-04
RU1820910C (ru) 1993-06-07
NO881688D0 (no) 1988-04-19
NO885112D0 (no) 1988-11-16
UA13378A (uk) 1997-02-28
KR940000167B1 (ko) 1994-01-08
NZ221137A (en) 1990-09-26
IE872217L (en) 1988-02-20
EP0318490A1 (de) 1989-06-07
ZA875359B (en) 1988-02-05
CA1269102A (en) 1990-05-15
IE60319B1 (en) 1994-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1026324C (zh) 11β-(4-异丙烯基苯基)-4，9-雌二烯，其制法及含此化合物的药剂
CN1033753C (zh) 11β-苯基-甾烷的制备方法
EP0133995B1 (en) Steroids and therapeutic compositions containing same
CN86104664A (zh) 取代的雄-1，4-二烯-3，17-二酮类化合物的制法
EP1272196B1 (en) Methods of making the 4-n-butylcyclohexanoic and the undecanoic acid esters of (7 alpha,11 beta)-dimethyl-17 beta-hydroxy-4-estren-3-one and their medical use
CN1032211C (zh) 9α-羟基-17-亚甲基甾类的制备方法
CN1027270C (zh) 14，17β-桥亚乙基-14β-雌三烯和雌四烯的制备方法和含有它们的药物制剂
GB1569135A (en) Steroids
CN101061132A (zh) 用于制备17－羟基－6β,7β;15β,16β－双亚甲基－17α－孕甾4－烯－3－酮－21－羧酸γ－内酯的方法和用于该方法的关键中间体
CN87104750A (zh) 6或7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮新衍生物的制备方法
US3159543A (en) 3-cyclopentyl and cyclopentenyl ethers of estrone and derivatives thereof
CN1166680C (zh) 新颖的雄激素
CN1185249C (zh) 在11位带有烃取代基的非芳香族雌激素甾族化合物
CN1043503A (zh) 14α，17α-桥亚乙基-雌三烯类化合物的制备方法
CS205009B2 (en) Process for preparing 7-hydroxyestradioles
CN1057769C (zh) 制备含14α,17α－桥亚乙基－16α－羟基雌三烯类化合物的药制组合物的方法
CS203912B2 (en) Process for preparing derivatives of estradiene
US3377366A (en) 17alpha-alkynyl/alkenyl-11, 13beta-dialkylgon-5(10)-en-3-ones and esters thereof
JPS6321680B2 (zh)
Cross et al. Steroids. CCVI. 1 Ring A Modified Hormone Analogs. Part II. 2-Methylene Androstanes and 2-Methyl-Δ1, Δ2 and Δ3-Androstenes2
CN1205219C (zh) 不饱和14,15－环丙烷并－雄烷,其制备方法以及包含该化合物的药物组合物
JPS6361958B2 (zh)
JPS629600B2 (zh)
RU2357972C2 (ru) Стероиды, имеющие смешанный андрогенный и прогестагенный профиль
CN1723218A (zh) 皂角苷－3－酮的立体定向还原方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee