CN1043503A - 14α,17α-桥亚乙基-雌三烯类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本文介绍了新的通式I的14α,17α-桥亚乙基-雌三烯及其制备方法,新的化合物具有很高的雌激素活性。通式I如下:
式中
Description
本发明涉及通式Ⅰ的14α,17α桥亚乙基-雌三烯类化合物
式中,
R1表示氢、含1-12个碳原子的烷基或酰基,
R2表示氢或甲基,
R3表示氢或含1-12个碳原子的酰基,和
其中R4表示含1-8个碳原子的α-或β-固定的烷基,或需要时为具有多个双键的各含2-8个碳原子的α,β-链烯基或α,β-炔基。
本发明还涉及通式Ⅰ化合物和含通式Ⅰ化合物的药物制剂的制备方法、本发明化合物用于控制妇女受精以及治疗妇女雌激素缺乏症。
适合的R1和R3的酰基系含1-12个碳原子的有机羧酸的残基,它们可以是脂族、环脂族、脂族-环脂族、环脂族-脂族和芳香族以及芳香族-脂族的一元羧酸。环脂族中的碳原子数为3-7,芳香族为苯基和萘基。
R1和R3的酰基优先考虑乙酸、丙酸、异丙酸、新戊酸、乙酸、丙烯酸、巴豆酸、庚酸、壬酸、癸酸、十一酸、十二酸、3-环戊丙酸和苯甲酸的残基。
如果R1为烷基,则该烷基系含1-12个碳原子的1个或多个未饱和的烷基残基,尤其是上述R1和R3为酰基相应的全部烷基残基,以甲基为最佳。
R2以氢为佳。
16位上分别由含1-8或2-8个碳原子的α-或β-固定的烷基或需要时为未饱和的1,2-链烯基多次取代的C15-C16烷基
,首先是甲基、乙基、丙基、异丙基、丙烯基、丁基、叔丁基、丁间二烯基、环戊基甲基和环戊基亚甲基以及己基,其中尤以甲基为最佳。
R4取代基为含2-8个碳原子的直链1,2-炔基,优先考虑乙炔基和丙炔基。
最接近通式Ⅰ中的化合物系在J.Chem.Soc.,Chem.Commun.(1986,451-453)中报导的14α,17α-亚乙烯基-和国际专利申请PCT/DE87/00361中介绍的和如本发明化合物在3和17位上具有相同取代基的14α,17α-亚乙烯基-和14α,17α-桥亚乙基-桥接甾族化合物;在13位上已知化合物具有甲基。当本发明通式Ⅰ化合物在甾架上环D的C原子上具有C15-C16-双键或烷基残基,则在17-OR-取代基(R=H,酰基)同样排列(各为8)的条件下,C15-C16-双键或C16-烷基取代基在甾架的下环D中/上。换言之,本发明通式Ⅰ的化合物分别为14α,17α-桥亚乙基-雌四烯(A)和14α,17α-桥亚乙基-16-烷基-雌三烯(B),而在已知化合物时,则分别为14α,17α-亚乙烯基-雌三烯(C)和14α,17α-烷基桥亚乙基-雌三烯(D):
由PCT/DE87/00361还可知道,C型的14α,17α-亚乙烯基-雌激素可以被氢化为相应的雌激素活性同样很高的15,16-二氢化物。
正如已有技术中的化合物一样,本发明化合物的特征是其雌激素活性特别高。在阿仑-多伊西测定中,它们在皮下注射后,至少雌激素活性与乙炔基雌甾二醇一样高,并且具有与已知C型化合物可比拟的活性。
在阿仑-多伊西测定中,对作过卵巢切除术的大鼠经一次使用试验药物后的3、4、5和8天后进行了阴道涂片检查。周期划分如下:
1=动情期间(白细胞和含核上皮细胞),
2=动情前期(含核上皮细胞),
3=动情期(无核角质块),
4=动情后期(无核角质块,白细胞,上皮细胞)。
以14α,17α-桥亚乙基-1,3,5(10),15-雌四烯-3,17β-二醇为试验化合物和以14α,17α-桥亚乙基-1,3,5(10)-雌三烯-3,17β-二醇及雌甾二醇为对照化合物进行阿仑-多伊西测定的结果列于表1。子宫的重量是用于阴道涂片检测的这些动物在解剖后进行测定的。
雌激素活性物质经口服或皮下用药后,导致阴道上皮细胞增生和表面细胞层角质化,其雌激素的量被定为阈值,即50%的动物在第3期达到该阈值。
令人惊奇的是不含17α-乙炔基的本发明化合物至少具有与乙炔基雌甾二醇同样的活性。乙炔基雌甾二醇至今仍然是一种最常用的口服雌激素。
与乙炔基雌甾二醇相比,本发明化合物的优点在于其不含有会引起不需要的代谢反应的17β-羟基。
此外,本发明化合物可以采用比制备结构最相近的C型化合物更简单的方法进行制备。
本发明还涉及将通式Ⅰ的化合物应用于治疗雌激素缺乏症和控制妇女受精能力。
本发明化合物可按乙炔基雌甾二醇同样方法配制和添加,并且按常规配方配制成药物。载体物质和/或矫味剂可按已知方法制成常规剂型。口服用药可制成特殊的片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂、悬浮剂或溶液。非肠道用药可制成特殊的油液,例如芝麻油溶液或蓖麻油溶液,需要时还可加稀释剂,如苯甲酸苄酯或苄醇。
药物组份中活性物质的含量取决于用药方式和使用范围。例如用于治疗雌激素缺乏症的胶囊或片剂,其活性物质的含量为0.001-0.05mg。用于肌肉注射的油溶液,则每毫升约含0.01-0.1mg活性物质。阴道用软膏,则每100毫升软膏约含0.1-10mg活性物质。用于妇女避孕药时可将本发明的雌激素与孕激素结合使用。用于每天服用的片剂或糖衣药丸则应优先考虑含有0.003-0.05mg的本发明雌激素和0.05-0.5mg的孕激素。
本发明化合物可用于妇女雌激素缺乏症,例如闭经、痛经、不育、性感缺乏、子宫内膜炎、阴道炎和更年症。此外,本发明化合物可作为雌激素成分加入到含有孕激素的综合制剂中,用于控制妇女受精能力。
根据本发明通式Ⅰ的化合物及其制备方法如下:
式中R2的含义同式Ⅰ
式中R2的含义同上,
C)或当
时(式R4C为烷基,或需要时为具有多个双键的α,β-链烯基残基,二者均含有2-8个碳原子),将通式Ⅲc的化合物与相应的维悌希试剂反应生成通式Ⅱ″c的化合物,需要时可将Ⅱ″c的化合物氢化为通式Ⅱ′c的化合物
式中R2的含义同上,
式中R4C″在需要时为具有2-8个碳原子的多个双键的α,β-链烯基残基,
式中R4C′为具有2-8个碳原子的烷基残基:
如果需要,可紧接着在通式Ⅱ′a、Ⅱ′b、Ⅱ″c、Ⅱ′c或Ⅱ″d之一的一种化合物中裂解3-甲醚,如果采用制备方法d,在通过碱和卤素-/氢交换裂解HHal将通式Ⅱ″d的化合物或相应的3-羟基化合物后,必要时将生成的H-乙炔基化合物与具有1-6个碳原子的线性烷基化剂偶合,生成通式Ⅱ′d的化合物
(式中R4d的含义同上),如果需要,可接着再将释放出的3-羟基醚化和/或将17-乙酸基皂化,必要时再将3-和17-羟基酯化,并将由此所得的3,17-二酸基有选择地皂化为3-羟基-17-酸基化合物。
根据需要通式Ⅱ′a、Ⅱ′b、Ⅱ″c、Ⅱ′c或Ⅱ″d中的某种中间产物或最终产物(当R1为甲基、R3为乙酰基时,列举通式的各化合物也已为最终产物),本发明要求各种不同处理。
a)D环具有C15-C16-双键:
通式Ⅳa的16α-甲酰基醛通过例如用Jones试剂(三氧化铬/硫酸)氧化羰基,制备式Ⅲa相应的羧基化合物。通过氢化14α,17α-亚乙烯基桥、脱羧基和氧化(引入C15-C16-双键),将式Ⅲa转化为通式Ⅱ′a的化合物。脱羧基和氧化需至少在一种氧化剂作用下和在溶剂中进行加热完成,例如在苯或甲苯中用四乙酸铅和乙酸铜(Ⅱ)水合物。
式中R2系氢原子或甲基,
b)D环具有C16-α-或β-甲基:
通式Ⅲc的化合物通过与1,2-二巯基乙烷反应,转化为其式Ⅲb的乙烯-1,2-二硫酮缩醇衍生物;然后将式Ⅲb的这个化合物在质子溶剂中例如用阮内镍的到乙醇溶液,还原为通式Ⅱ′b的化合物
式中R2系氢原子或甲基,醛官能团α-或β-可以是固定的,
c)D环具有C16-α-或β-烷基-或必要时可具有多个双键的含2-8个碳原子的C-16α-或β-链烯基残基:
同样可将式Ⅲc的醛通过C-C-连接反应,例如通过Ⅲc与适当的维悌希试剂(即碳原子少于R4C″的维悌希试剂)的维悌希反应,形成16α-或18β-链烯基侧链或烷基侧链。
经维悌希反应在C16侧链中形成的双键(以及必要时还存在其他双键),如果需要可再经氢化后除去。
采用C中所述方法也可得到通式Ⅱ″c的化合物和通式Ⅱ′c的化合物;
式中R4C″系至少为单个的非饱和链烯基残基,具有2-8个碳原子,
式中R4C′系氢化了R4C″中的双键。
d)D环具有含2-8个碳原子的直链C16α-或16β-1,2-炔基作为取代基:
作为起始产物的式Ⅲc的醛在与三苯膦和四溴甲烷(或四碘甲烷)混合物的改进维悌希反应中进行转化,因此三苯二溴(或二碘)亚甲基-膦在该反应中作为反应组分。然后用碱(例如正丁锂)除去产生的通式Ⅱ″d的维悌希反应产物中的溴化氢或碘化氢。除去上述物质后得到的反应产物再进行水处理时,得到相应的16α-或16β-乙炔基化合物,在囟化氢裂解后,加入烷基上含有1-6个碳原子的正烷基化剂,得到通式Ⅱ′d的化合物(式中R4系具有3-8个碳原子的α-或β-固定的1,2-炔基,然后在甲基碘存在下,处理得到相应的16-丙-1,2-炔基化合物。
本发明还涉及式Ⅳ化合物,因为这些化合物由于其在化学上具有多种酮基,成为非常重要的用途广泛的中间产物
式中R2系氢原子或甲基,
A-B为C-C单键,E-F为C-C双键或C-C单键,或
A-B和E-F系2个C-C双键或2个C-C单键。
通式Ⅳ化合物通过3-甲氧基-1,3,5(10),14,16-雌五烯-17-基-乙酸酯(R2=H)
(G.H.Rasmusson et al.,Steroids 22,107,1973)或3-甲氧基-1,3,5(10),14,16-雌五烯-18-甲基-17-基-乙酸酯(R2=CH3)与酮基邻位上的未饱和醛反应进行制备。后一个化合物的制备方法见于实施例16。前一个化合物(R2=H)在冷却条件下和路易斯酸存在下与丙烯醛反应,生成在C16原子上具有α-固定的醛官能团的(4+2)环加合物
当在加热条件下与丙炔醛反应时,则在C16原子上生成具有β-固定的醛官能团的(4+2)-环加合物
两种环加合物都可以例如用钯-活性炭进行催化氢化(R2=CH3亦可)。
如果本发明的通式Ⅰ化合物的特征是在于其具有特别高的雌激素活性,那么除此之外,还可按相当简单的方法并且可很容易通过通式Ⅳa或Ⅲc的化合物予以制备。
迄今所知,14α,17α-亚乙烯基-1,3,5-(10)-雌三烯(C)均用过量的6%钠汞齐还原下式相应的16-二苯砜进行制备的(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1986,451-453),
式中R1a=R1,R3a=R3或R1或R1的前体。
譬如,为了还原除去2g14α,17α-亚乙烯基-3-甲氧基-16α-二苯砜-1,3,5(10)-雌三烯-17β-醇-乙酸酯中的二苯砜,按常规方法需要31.5g6%钠齐汞(几乎含30g水银)。基于经济原因和水银的极度毒性,这种合成方法从合理的技术角度考虑是不可采用的,因为如果需要还原100kg上述砜,则需要1.5吨水银。与此相反,采用本发明方法则可避免这些缺陷和使用水银所产生的影响。
本发明通过下述实施例将予以详细说明。
实施例1:
17β-乙酸基-14α,17α-亚乙烯基-3-
甲氧基-1,3,5-(10)-雌三烯-16α-甲酰基醛(2)
10.0g(30.8mmol)3-甲氧基-1,3,5(10),14,16-雌烷-五烯-17-基乙酸酯(1)(G.M.Rasmusson et al.,Steroids 22,107,1973)和4.17ml(62.7mmol)丙烯醛的甲苯(124ml)溶液在冰冷却下,滴加0.19ml(1.6mmol)三氟化硼-醚合物的甲苯(11.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌16小时后,置于冰水上,用乙酸乙酯提取,有机相经碳酸氢钠溶液和水洗涤后用硫酸钠干燥。溶剂经过滤蒸发后,得到9.9g固体残渣。经硅胶层析和乙酸乙酯/己烷(1∶2→1∶1)洗脱,得到8.56g产物(2),熔点183-185℃。
[α]20 D+102.5°(C 0.120,CHCl3)
实施例2:
17β-乙酸基-14α,17α-亚乙烯基-3-
甲氧基-1,3,5(10)-雌三烯-16α羧酸(3)
8.0g(21.0mmol)化合物(2)的丙酮(180ml)溶液在0℃下,滴加11.0ml(29.3mmol)Jones试剂(2.67g三氧化铬于7.7ml水和2.3ml浓硫酸中)。反应混合物先在冰冷却下搅拌3.5小时,再在室温下搅拌1小时后,置于冰水上,然后用乙酸乙酯提取,有机相用水洗涤和硫酸钠干燥,滤去溶剂,得到8.03g产物(3),熔点194-198℃。
实施例3:
17β-乙酸基-14α,17α-桥亚乙基-3-
甲氧基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-羧酸(4)
8.0g化合物(3)在1.76g Pd-C(10%)存在下和常压下于672ml乙醇中氢化,过滤蒸除溶剂后得到7.5g粗制品(4),熔点224-227℃。
实施例4:
14α,17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1,3,5(10),
15-雌四烯-17β-醇-乙酸酯(5)
7.45g(18.7mmol)化合物(4)和0.65g(3.26mmol)乙酸铜Ⅱ水合物的吡啶(1.5ml)和苯(137ml)溶液先在室温下搅拌30分钟,加入13.5g(30.4mmol)四乙酸铅,再于90℃、氮气氛和避光条件下搅拌4小时。反应混合物经硅胶过滤,用2升乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗涤,浓缩过滤液,经硅胶层析油状残渣,用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱,得到1.27g浅黄色油(5),1.16g杂质。
实施例5:
14α,17α-桥亚乙基-1,3,5(10),15-
雌四烯-3,17β-二醇(6)
1.18g(3.35mmol)化合物(5)的甲苯(354ml)溶液和88.5ml(106.2mmol)二异丁基氢化铝(1.2mol于甲苯中)在氮气氛下回流14小时,冷却后将反应混合物置于冰/稀乙酸上,再用乙酸乙酯提取,有机相经碳酸氢钠溶液和水洗涤后,用硫酸钠干燥,过滤蒸除溶剂,得到1.3g固体物质,再经硅胶层析和用己烷→己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱,得到540mg产物(6),熔点:200℃。
[α]20 D-11.4°(C 0.105:CHCl3)。
实施例6:
17β-乙酸基-14α,17α-桥亚乙基-3-甲氧基
-1,3,5(10)-雌三烯-16α-甲酰基醛(7)
2.0g化合物(2)的乙酸乙酯(250ml)溶液于常压下用0.5gPd-C(10%)氢化,除去催化剂和蒸除溶剂后,得到1.99g产物(7),熔点:151-152℃。
实施例7:
16α-(1,3-二硫戊环-2-基)-14α,17α-
桥亚乙基-3-甲氧基-1,3,5(10)-雌三烯-
17β-醇-乙酸酯(8)
6.51g(17.0mmol)化合物(7)和2.26ml(26.9mmol)1.2-二巯基乙烷溶于15ml二氯甲烷中,在0℃下滴加0.6ml(4.76mmol)三氟化硼-醚合物的二氯甲烷(5.9ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时,用乙酸乙酯稀释,再用5%碳酸氢钠溶液和水洗涤,有机相用硫酸钠干燥。过滤蒸除溶剂,得到7.62g产物(8)的粗制品,用阮内镍脱硫。
实施例8:
14α,17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1,3,5(10)-
雌三烯-16α-甲基-17β-醇-乙酸酯(9)
7.52g化合物(8)的乙醇(400ml)溶液与约15g阮内镍一起在氮气氛下回流,滤除溶剂后得到5.60g产物(9),熔点115℃。
实施例9:
14α,-17α-桥亚乙基-16α-甲基-1,3,5(10)-
雌三烯-3,17β-二醇(10)
2.0g(5.42mmol)化合物(9)与76.0ml(91.4mmol)二异丁基氢化铝(1.2mol于甲苯中)一起在氮气氛下回流5.5小时。冷却后用甲苯稀释反应混合物,将其置于冰/稀乙酸上。加食盐后用乙酸乙酯提取,有机相用碳酸氢钠溶液和水洗涤,经硫酸钠干燥后,过滤除去溶剂,得到1.71g固体物质,经在丙酮/己烷中重结晶,得到610mg产物(10),熔点264-265℃。
[α]20 D+30.4°(C 0.105;CHCl3)。
实施例10:
17β-乙酸基-14α,17α-亚乙
烯基-3-甲氧基-1,3,5(10),15-雌四烯-16-甲酰基醛(11)
10.0g(30.8mmol)化合物(1)和28.21g的丙炔醛、2-丁酮和二乙醚混合物(按M.G.Veliev et.al.,Synthesis 461,1980方法制备;配方:炔丙醇36.5g(0.65mol),该产物按规定还含有2-丁酮和二乙醚)甲苯(114ml)溶液一起回流10小时。将冷却的反应混合物浓缩(15.57g结晶油)并在乙酸乙酯/己烷中重结晶。得到7.84g产物(11),熔点:155.5℃。
[α]20 D-52.3(C 0.105;CHCl3)。
实施例11:
17β-乙酸基-14α,17α-桥亚乙基-3-甲氧基
-1,3,5(10)-雌三烯-16β-甲酰基醛(12)
2.0g化合物(11)在常压下,用400mg Pd-C(10%)于乙酸乙酯中氢化,过滤除去溶剂后留下2.06g固体物质,经H-NMR测定,粗制品含有85% 16β-和15% 16α-甲酰基醛用于酮缩硫醇化。
实施例12:
16β-(1,3-二硫戊环-2-基)-14α,17α-桥亚乙基
-3-甲氧基-1,3,5(10)-雌三烯-17β-醇-乙酸酯(13)
3.0g(7.84mmol)化合物(12)和1.04ml(12.4mmol)1,2-二巯基乙醇溶于7ml二氯甲烷中,在0℃下滴加0.28ml(2,20mmol)三氟化硼-醚化物的二氯甲烷(2.7ml)溶液。反应混合物在0℃下搅拌20分钟后,再在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释后,反应混合物用5%碳酸氢钠溶液和水洗涤。有机相用硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干,得到3.06g产物(13)的粗制品,用阮内镍脱硫。
实施例13:
14α,17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1,3,5(10)-雌三烯
-16β-甲基-17β-醇-乙酸酯(14)
3.0g化合物(13)与约7.5g际内镍一起在200ml乙醇中于保护气体下回流,冷却后过滤蒸除溶剂,得到2.40g无色油,然后与二异丁基氢化铝反应。
实施例14:
14α,17α-桥亚乙基-16β-甲基-1,3,5(10)-
雌三烯-3,17β-二醇(15)
2.22g(6.02mmol)化合物(14)与84.4ml(101.2mmol)二异丁基氢化铝(1.2mol于甲苯中)于惰性气氛下回流5小时。将反应混合物处理成类似于化合物(10),干燥后得到1.70g固体物质,经硅胶层析和甲苯→甲苯/乙酸乙酯(4∶1)洗脱,得到355mg产物(15),熔点233℃。
[α]20 D+82.0°(C0.1;CHCl3)。
实施例15:
14α,17α-桥亚乙基-1,3,5(10)-雌三烯-
3,17β-二醇(16)
200mg(0.675mmol)化合物(6)的乙醇(25ml)溶液在50mg Pd-C(10%)存在下和常压条件下氢化,过滤蒸除溶剂后,得到200ml化合物(16)的粗制品,熔点227-230℃。
实施例16:
17β-乙酸基-16α-(2,2-二溴乙烯基)-14α,17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1,3,5(10)-雌三烯(17)
在-10℃下,将18.9g四溴化碳加到7.3g化合物(7)和30.0g三苯膦的二氯甲烷(583ml)溶液中,反应混合物在-10℃下搅拌2小时,然后用碳酸氢钠溶液和水洗涤。有机相用硫酸钠干燥,过滤和浓缩,用乙酸乙酯/己烷(1∶3)经硅胶过滤固体残渣(46.3g),得到9.8g结晶油产物(17)。
实施例17:
17β-乙酸基-16α-(2,2-二溴乙烯基)-14α,17α-
桥亚乙基-3-甲氧基-1,3,5(10)-雌三烯-3-醇(18)
38.1ml(1mol)三溴化硼的二氯甲烷溶液在-35℃下滴加到9.5g化合物(17)的二氯甲烷(229ml)溶液中,在0℃下搅拌4小时,反应混合物与冰水和二氯甲烷混合。有机相用水洗涤,硫酸钠干燥。滤去溶剂后,得到9.2g浅黄色泡沫状产物(18)。
实施例18:
16α-乙炔基-14α,17α-桥亚乙基-1,3,5(10)
-雌三烯-3,17β-二醇(19)
4.0g化合物(18)的四氢呋喃(73ml)溶液在-78℃和氮气氛下,滴加28.6ml(1.6mol)丁基锂的四氢呋喃溶液。在-78℃下搅拌3.5小时后,在反应混合物中加入100ml饱和氯化铵溶液。加至室温,用乙酸乙酯提取,有机相用水洗涤,经硫酸钠干燥后,过滤蒸除溶剂。得到3g固体物质,经硅胶层析和乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱,得到1.4g固体物质。用异丙醇重结晶,得到380mg化合物(19),熔点226-228℃。
实施例19:
3-甲氧基-1,3,5(10),14,16-雌五烯
-18-甲基-17-基-乙酸酯
2.5g13β-乙基-3-甲氧基甾烷-1,3,5(10),14-四烯-17-酮(按美国专利US-3577410方法制备)和1.0g对甲苯磺酸酐在25ml乙酸酐和25ml乙酸异丙烯酯的混合物中回流加热8小时,反应混合物先置于冰水中,再加吡啶,搅拌2小时,置于乙酸乙酯中,用碳酸氢钠水溶液和食盐水溶液中和洗涤,再用硫酸钠干燥。真空除去溶剂,得到2.4g粗制品后进一步纯化(HPLC,逆向,600ml层析柱,洗脱剂:己烷/乙酸乙酯(0→30%乙酸乙酯),得到标题化合物800mg,熔点120℃。
Claims (1)
1、制备通式I化合物的方法
式中,
R1表示氢、含1-12个碳原子的烷基或酰基,
R2表示氢或甲基,
R3表示氢或含1-12个碳原子的酰基,和
其中R4表示含1-8个碳原子的α-或β-固定的烷基,或需要时为具有多个双键的各含2-8个碳原子的α,β-链烯基或α,β-炔基。
其特征在于该方法包括:
式中R2的含义同式I
式中R2的含义同上,
c)或当
时(式R4C为烷基,或需要时为具有多个双键的α,β-链烯基残基,二者均含有2-8个碳原子),将通式Ⅲc的化合物与相应的维悌希试剂反应生成通式Ⅱ″c的化合物,需要时可将Ⅱ″c的化合物氢化为通式Ⅱ′c的化合物
式中R2的含义同上,
式中R4C″在需要时为具有2-8个碳原子的多个双键的α,β-链烯基残基,
式中R4C′为具有2-8个碳原子的烷基残基:
d)或当
时(R4d为具有2-8个碳原子的α,β-炔基残基),通式Ⅲc的化合物在与三苯膦和四卤化甲烷CHal4的混合物(式中Hal为溴和碘,优先使用溴)改进维悌希试剂中生成通式Ⅱ″d的化合物
如果需要,可紧接着在通式Ⅱ′a、Ⅱ′b、Ⅱ″c、Ⅱ′c或Ⅱ″d之一的一种化合物中裂解3-甲醚,如果采用制备方法d,在通过碱和卤素-/氢交换裂解HHal将通式Ⅱ″d的化合物或相应的3-羟基化合物后,必要时将生成的H-乙炔基化合物与具有1-6个碳原子的线性烷基化剂偶合,生成通式Ⅱ′d的化合物
(式中R4d的含义同上),如果需要,可接着再将释放出的3-羟基醚化和/或将17-乙酸基皂化,必要时再将3-和17-羟基酯化,并将由此所得的3,17-二酸基有选择地皂化为3-羟基-17-酸基化合物。
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