DE3808679A1 - Verfahren zur herstellung von 14,17(alpha)-etheno-1,3,5(10)-estratrienen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 14,17(alpha)-etheno-1,3,5(10)-estratrienenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
von 14,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrienen der allgemeinen Formel I
worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acetylgruppe und
R² ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, vorzugsweise Acetylgruppe, oder eine Trialkylsilyl-, vorzugsweise Trimethyl- oder Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe,
bedeuten.
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acetylgruppe und
R² ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, vorzugsweise Acetylgruppe, oder eine Trialkylsilyl-, vorzugsweise Trimethyl- oder Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe,
bedeuten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner neuartige Zwischenprodukte für
die Herstellung der Estratriene der allgemeinen Formel I sowie ein Verfahren
zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.
14,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratriene der allgemeinen Formel I selbst und
deren Hydrierungsprodukte, die entsprechenden 14,17α-Etheno-1,3,5(10)-
estratriene, zeigen eine starke Bindung an den Estrogenrezeptor und sind
im Allen-Doisy-Test auf estrogene Wirkung nach subcutaner und nach
oraler Applikation stärker estrogen wirksam als Ethinylestradiol.
14,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratriene der allgemeinen Formel I werden
bisher durch Reduktion der entsprechenden 16-Phenylsulfone der Formel
worin
R1a = R¹ und R2a = R² oder Vorläufer von R¹ bzw. R²
bedeuten,
mit einem Überschuß von 6%igem Natriumamalgam hergestellt (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 451-453). Beispielsweise werden zur reduktiven Eliminierung der Phenylsulfongruppe aus 2 g 14,17α-Etheno-3-methoxy-16α- phenylsulfonyl-1,3,5(10)-estratrienen-17β-ol-acetat auf herkömmliche Weise 31,5 g 6%iges Natriumamalgam benötigt, die fast 30 g Quecksilber enthalten. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und wegen der extremen Toxizität des Quecksilbers ist eine solche Synthese nicht in einen vernünftigen technischen Maßstab übertragbar, da beispielsweise um 100 kg des oben genannten Sulfons zu reduzieren, 1,5 Tonnen Quecksilber erforderlich wären.
R1a = R¹ und R2a = R² oder Vorläufer von R¹ bzw. R²
bedeuten,
mit einem Überschuß von 6%igem Natriumamalgam hergestellt (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 451-453). Beispielsweise werden zur reduktiven Eliminierung der Phenylsulfongruppe aus 2 g 14,17α-Etheno-3-methoxy-16α- phenylsulfonyl-1,3,5(10)-estratrienen-17β-ol-acetat auf herkömmliche Weise 31,5 g 6%iges Natriumamalgam benötigt, die fast 30 g Quecksilber enthalten. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und wegen der extremen Toxizität des Quecksilbers ist eine solche Synthese nicht in einen vernünftigen technischen Maßstab übertragbar, da beispielsweise um 100 kg des oben genannten Sulfons zu reduzieren, 1,5 Tonnen Quecksilber erforderlich wären.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ein Verfahren zur
Herstellung von 14,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrienen der allgemeinen
Formel I anzugeben, welches - auch in technischem Maßstab - wirtschaftlich
und umweltfreundlich durchgeführt werden kann.
Diese Aufgabe wird mit einem Verfahren gelöst, bei dem Verbindungen der
allgemeinen Formel II
worin
R1b eine Methyl- oder Acetylgruppe und
R2b eine Acyl-, vorzugsweise Acetylgruppe, oder eine Trialkylsilyl-, vorzugsweise Trimethyl- oder Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe,
bedeuten und x = 1 oder 2 ist,
mit einem elektropositiven Metall in einem freie Elektronen solvatisierenden Lösungsmittel reduziert und gegebenenfalls anschließend Ethergruppen gespalten, Acetylgruppen verseift oder freie Hydroxygruppen acetyliert werden.
R1b eine Methyl- oder Acetylgruppe und
R2b eine Acyl-, vorzugsweise Acetylgruppe, oder eine Trialkylsilyl-, vorzugsweise Trimethyl- oder Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe,
bedeuten und x = 1 oder 2 ist,
mit einem elektropositiven Metall in einem freie Elektronen solvatisierenden Lösungsmittel reduziert und gegebenenfalls anschließend Ethergruppen gespalten, Acetylgruppen verseift oder freie Hydroxygruppen acetyliert werden.
Erfindungsgemäß wird die Reduktion vorzugsweise mit Lithium in flüssigem
Ammoniak durchgeführt.
Unter den genannten Bedingungen findet eine Mitreduktion des aromatischen
A-Ringes und der Etheno-Doppelbindung überraschenderweise nicht
statt. Jedoch werden in den Ausgangspunkten der allgemeinen Formel II
vorhandene Acetylgruppen bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches
nach der Reduktion weitgehend verseift, da überschüssiges Reduktionsmittel
hydrolytisch zerstört und die das Reaktionsprodukt enthaltende
organische Phase mit Wasser gewaschen werden muß. Stellt R2b eine Trialkylsilylgruppe
dar, bleibt die -OR2b-Gruppe im Endprodukt (allgemeine
Formel I) erhalten.
Es ist erfindungsgemäß auch möglich, an den nach der Reduktion und weitgehender
Verseifung im Ausgangspunkt vorhandener Acetylgruppen
erhaltenen Produkten zusätzliche Funktionalisierungen vorzunehmen;
gegebenenfalls kann die Spaltung eines 3-Methylethers nach den üblichen
Methoden der Steroidetherspaltung durchgeführt werden, beispielsweise
mit einer Lewissäure in einem inerten Lösungsmittel in der Siedehitze.
Als Lewissäuren sind beispielsweise Bortrifluoridetherat oder Diisobutylaluminiumhydrid
(DIBAH) geeignet. Als Lösungsmittel kommen u. a.
Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan infrage.
Die vollständige Verseifung der Acetoxygruppen kann in an sich bekannter
Weise erfolgen. Beispielsweise wird die Verseifung mit Basen in wäßrigalkoholischer
Lösung, wie mit Kaliumcarbonat in wäßrig-methanolischer
Lösung, vorgenommen.
Für die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der phenolischen
und tertiären Hydroxygruppe kommen die üblicherweise in der Steroidchemie
zur Veresterung angewendeten Verfahren infrage. Beispielsweise
sei die Umsetzung mit Essigsäure oder Acetanhydrid in Gegenwart starker
Säuren, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure, Perchlorsäure oder
p-Toluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder etwas angehobener Temperatur
oder die Umsetzung mit Acetanhydrid in Gegenwart eines tertiären
Amins bei etwa 20-80°C genannt.
Werden Pyridin und 4-Dimethylamino-pyridin als tertiäre Amine gemeinsam
angewandt, kann die Veresterung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt
werden.
Es wurde auch gefunden, daß als Ausgangsprodukte zur Reduktion mit einem
elektropositiven Metall neben den bereits bekannten 16α-Phenylsulfonyl-
1,3,5(10)-estratrienen (x=2) auch die neuartigen 16α-Phenylsulfinyl-
1,3,5(10)-estratriene (x=1) geeignet sind. Diese werden analog den
bereits bekannten 16α-Phenylsulfonyl-1,3,5(10)-estratrienen durch
Diels-Alder-Addition von Phenylvinylsulfoxid anstelle des teureren
Phenylvinylsulfons an 1,3,5(10),14,16-Estrapentaene der allgemeinen
Formel III
worin
R1c = R1b und R2c = R2b bedeuten.
erhalten. Die Herstellungskosten der neuartigen Ausgangsprodukte sind verglichen mit den bereits bekannten 16α-Phenylsulfonyl-1,3,5(10)- estratrienen deshalb günstiger.
R1c = R1b und R2c = R2b bedeuten.
erhalten. Die Herstellungskosten der neuartigen Ausgangsprodukte sind verglichen mit den bereits bekannten 16α-Phenylsulfonyl-1,3,5(10)- estratrienen deshalb günstiger.
Bei der Synthese der neuartigen Phenylsulfinyl-1,3,5(10)-estratriene
(allgemeine Formel II mit X=1) werden Gemische aus den 16α-(R)- mit
den entsprechenden 16α-(S)-Phenylsulfinyl-1,3,5(10)-estratrienen
erhalten, die durch Chromatographie aufgetrennt oder aber als Gemisch
zur reduktiven Abspaltung der Phenylsulfinyl-Gruppe eingesetzt werden
können.
Anhand der nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.
5,0 g 3-Methoxy-1,3,5(10),14,16-estrapentaen-17β-ol-acetat werden mit
10 ml Phenylvinylsulfoxid versetzt. Die Mischung wird 4 Tage unter Argon
bei 140°C gerührt und anschließend ohne Aufarbeitung mit einem Dichlor
methan-Essigester-Gradienten (0-30% Essigester) chromatographiert.
Dabei werden 2,4 g (A) als öliges Produkt abgetrennt. (B) fällt als
Gemisch mit dem Reagenz Phenylvinylsulfoxid an, das sich vom Steroid
durch Chromatographieren an silanisiertem Kieselgel 60 (Merck) mit einem
Methanol-Wasser-Gemisch (1 : 1) abtrennen läßt. Anschließend wird mit
reinem Methanol eluiert. Das so erhaltene Produkt ergibt nach Chromatographie
an Kieselgel mit einem Dichlormethan-tert-Butylmethylether-
Gradienten (0-30% tert-Butylmethylether) 3,3 g (B), das nach dem
Umkristallisieren aus Aceton-Hexan bei 181°C schmilzt.
5,0 g 1,3,5(10),14,16-Estrapentaen-3,17β-diol-diacetat werden mit 10 ml
Phenylvinylsulfoxid versetzt. Die Mischung wird 4 Tage bei 140°C unter
Argon gerührt. Im Anschluß wird das Reaktionsgemisch einer Kugelrohrdestillation
unterworfen und der Überschuß an Phenylvinylsulfoxid im
Hochvakuum entfernt. Der Destillationsrückstand wird mit einem Hexan-
Essigester-Gradienten (0-30% Essigester) an Kieselgel chromatographiert.
Man erhält 1,66 g (C) und 1,16 g (D) als ölige Produkte.
Beispiele für die Durchführung der erfindungsgemäßen Reduktion mit
Lithium in flüssigem Ammoniak:
Eine Lösung von 19,0 g 14,17α-Etheno-3-methoxy-16α-phenylsulfonyl-
1,3,5(10)-estratrien-17β-ol-acetat in 700 ml Tetrahydrofuran wird bei
-70°C zu 700 ml flüssigem Ammoniak getropft. Die Mischung wird mit 4 g
kleingeschnittenem Lithium versetzt und gerührt. Nach 30 Minuten wird
bis zur Entfärbung gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung hinzugefügt.
Durch Stehenlassen bei Raumtemperatur läßt man das Ammoniak langsam verdampfen.
Das Reaktionsprodukt wird mit Essigester extrahiert, der
Extrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten (0-30% Essigester) an Kieselgel chromatographiert,
und man erhält 6,63 g kristallines (E) vom Schmelzpunkt
153°C.
Eine Lösung von 1,2 g 14,17α-Etheno-16α-phenylsulfonyl-1,3,5(10)-
estratrien-3,17β-diol-diacetat in 35 ml Tetrahydrofuran wird bei -70°C
zu 35 ml flüssigem Ammoniak getropft. Die Mischung wird mit 150 mg
kleingeschnittenem Lithium versetzt und gerührt. Nach 30 Minuten wird
bis zur Entfärbung gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung hinzugefügt.
Durch Stehenlassen bei Raumtemperatur läßt man das Ammoniak langsam verdampfen.
Das Reaktionsprodukt wird mit Essigester extrahiert. Der
Extrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit einem
Hexan-Essigester-Gemisch (7 : 3) an Kieselgel chromatographiert. Man
erhält 230 mg (F), Schmelzpunkt 232°C (aus Hexan-Diethylether) sowie
470 mg (G), Schmelzpunkt 225°C (aus Dichlormethan-Diisopropylether).
Eine Lösung von 16,6 g eines Gemisches aus (A) und (B) in 500 ml Tetrahydrofuran
wird bei -70°C zu 500 ml flüssigem Ammoniak getropft. Die
Mischung wird mit 2 g kleingeschnittenem Lithium versetzt und gerührt.
Nach 90 Minuten wird bis zur Entfärbung gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung
hinzugefügt. Durch Stehenlassen bei Raumtemperatur läßt
man das Ammoniak langsam verdampfen. Das Reaktionsprodukt wird mit
Essigester extrahiert, der Extrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0-30% Essigester) an
Kieselgel chromatographiert. Man erhält 1,51 g (H), Schmelzpunkt 119°C
(aus Dichlormethan-Diisopropylether) sowie 5,66 g (E), Schmelzpunkt
150°C (aus Dichlormethan-Diisopropylether).
1,5 g (C) werden analog Beispiel 1 in 580 mg (G) überführt.
1,0 g (D) werden analog Beispiel 1 in 335 mg (G) überführt.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 14,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrienen
der allgemeinen Formel I
worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acetylgruppe und
R² ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, vorzugsweise Acetylgruppe, oder eine Trialkylsilyl-, vorzugsweise Trimethyl- oder Dimethyl- tert.-butylsilylgruppe, bedeuten.
dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel II worin
R1b eine Methyl- oder Acetylgruppe und
R2b eine Acyl-, vorzugsweise Acetylgruppe, oder eine Trialkylsilyl-, vorzugsweise Trimethyl- oder Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe,
bedeuten und x = 1 oder 2 ist,
mit einem elektropositiven Metall in einem freie Elektronen solvatisierenden Lösungsmittel reduziert und gegebenenfalls anschließend Ethergruppen gespalten, Acetylgruppen verseift oder freie Hydroxygruppen acetyliert werden.
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acetylgruppe und
R² ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, vorzugsweise Acetylgruppe, oder eine Trialkylsilyl-, vorzugsweise Trimethyl- oder Dimethyl- tert.-butylsilylgruppe, bedeuten.
dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel II worin
R1b eine Methyl- oder Acetylgruppe und
R2b eine Acyl-, vorzugsweise Acetylgruppe, oder eine Trialkylsilyl-, vorzugsweise Trimethyl- oder Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe,
bedeuten und x = 1 oder 2 ist,
mit einem elektropositiven Metall in einem freie Elektronen solvatisierenden Lösungsmittel reduziert und gegebenenfalls anschließend Ethergruppen gespalten, Acetylgruppen verseift oder freie Hydroxygruppen acetyliert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen
der allgemeinen Formel II mit Lithium in flüssigem Ammoniak
reduziert werden.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel IIa
worin
R1b eine Methyl- oder Acetylgruppe und
R2b eine Acyl-, vorzugsweise Acetylgruppe, oder eine Trialkylsilyl-, vorzugsweise Trimethyl- oder Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe,
bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel III worin
R1c = R1b und R2c = R2b bedeuten.
mit Phenylsulfoxid umgesetzt werden.
R1b eine Methyl- oder Acetylgruppe und
R2b eine Acyl-, vorzugsweise Acetylgruppe, oder eine Trialkylsilyl-, vorzugsweise Trimethyl- oder Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe,
bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel III worin
R1c = R1b und R2c = R2b bedeuten.
mit Phenylsulfoxid umgesetzt werden.
4. 14,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratriene der allgemeinen Formel IIa
worin
R1b und R2b die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben und die Verbindungen als 16α-(R)- und/oder 16α-(S)-Isomere vorliegen.
R1b und R2b die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben und die Verbindungen als 16α-(R)- und/oder 16α-(S)-Isomere vorliegen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19883808679 DE3808679A1 (de) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | Verfahren zur herstellung von 14,17(alpha)-etheno-1,3,5(10)-estratrienen |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE19883808679 DE3808679A1 (de) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | Verfahren zur herstellung von 14,17(alpha)-etheno-1,3,5(10)-estratrienen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3808679A1 true DE3808679A1 (de) | 1989-09-21 |
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ID=6349813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19883808679 Withdrawn DE3808679A1 (de) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | Verfahren zur herstellung von 14,17(alpha)-etheno-1,3,5(10)-estratrienen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3808679A1 (de) |
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-
1988
- 1988-03-11 DE DE19883808679 patent/DE3808679A1/de not_active Withdrawn
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| EP0513947A1 (de) * | 1991-04-30 | 1992-11-19 | Schering Aktiengesellschaft | 14Alpha,16alpha-Ethano- und 14alpha,16alpha-Ethenoestratriene |
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