DE2046640C3

DE2046640C3 - Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4 -3-Oxo-l alpha-methyl·Steroiden

Info

Publication number: DE2046640C3
Application number: DE2046640A
Authority: DE
Inventors: E Kaspar; R Philippson
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1970-09-14
Filing date: 1970-09-14
Publication date: 1973-10-18
Also published as: DE2046640B2; YU34802B; BE772580A; DK131786B; NL172549B; NL172549C; GB1366329A; SE373843B; AT317450B; CA931945A; CS163256B2; CH564038A5; DE2046640A1; FR2107603A5; IE35633L; YU224971A; DK131786C; ES394773A1; IE35633B1; JPS5616159B1

Description

OR,

worin R, =

oder

= O =CH—CH₃

CO-CH, CO-CH₁OR,

OH H

CO-CH₂OR₂

OR₂
OR₂
R,

wobei R₂ für Wasserstoff oder einen Acylrest und R, für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man auf entsprechende i^l-⁴-3-O.\o-Steroide Lithium-dimethyl-kupfer einwirken läßt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l⁴-3- Oxo-1 «-methyl- Steroiden der allgemeinen Formel

CH₁

O=¹

worin R₁ =

= O = CH-CH₃

CO-CH₃ CO-CH₂OR₂

OH

15 wobei R, für \v sserstoff oder einen Acylrest und R₃ für WasserstoP der niederes Alkyl stehen, bedeutet. CO — CH₃ Als Acylresu r.ommen alle die in Frage, l'.v sich von

solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemie gebräuchlicherweise für Veresterungen angewandt wer-H 20 den. Bevorzugte Säuren sind solche mit bis zu 15 Koh

lenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Wei-e. z. B. durch Hydroxyl-. Aminogruppen oder Haiogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des

jo Acyirestes R₂ seien beispielsweise genannt: F.ssigsäure. Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure. Undecylsäure. ölsäure, Trimethylessigsäure. Halogenessigsäure. Cyclopentylpropionsäure, Phenylpiopionsäurc. Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure. Dialkvlaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure. Benzoesäure u. a.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind entweder selbst wertvolle Arzneimittel oder Zwischenprodukte zur Herstellung derselben. Sie

■o haben im Prinzip dieselben pharmakologischen Eigenschaften wie die entsprechenden la-Desmethyl-Steroide. jedoch oft mit wesentlich verbesserter Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Steroide der Androstanreihe zeigen neben einer meist stark zurücktretenden androgenen Wirksamkeit eine sehr starke anabole Wirksamkeit. Steroide der Pregnanreihe zeigen, insbesondere wenn sie die für Corticoide charak^ristische Seitenkette besitzen, eine hohe entzündungshemmend; Wirksamkeit zusammen mit einer erwünscht geringen Natrium-Retention.

Bekanntlich können 1⁴-3-Oxo-l<i-methyl-Steroide aus l'-⁴-3-Oxo-Stcroiden durch Halogenierung mit N-Brom-succinimid und anschließende reduktive Enthalogenierung des entstandenen 6-Halogen-Steroids mit Zink, Grignardierun^ des erhaltenen l'-⁵-3-Oxo-Steroids mit Methylmagnesiumhalogenid und Umlagerung der /J³- in die /^-Doppelbindung durch Säurebehandlung hergestellt werden (deutsche Patentschrift 1 223 837).

Derartige Verfahren verlaufen aber über mehrere Stufen und sind daher im Hinblick auf eine technische Herstellung der Verfahrensprodukte aufwendig und langwierig.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das Verfahren zur Herstellung von Ια-Methyl-J⁴-3-oxo-Steroiden zu verbessern und ein Verfahren zu entwickeln, bei dem weniger Reaktionsschritte benötigt werden.

CO-CH₃

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst.

daß man auf
Formel II

l'-⁴-3-Oxo-Steroide der allgemeinen

O=.

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat. Lithium-dimelhyl-k'jpfer einwirken läßt.

Methylierungsreaktionen mit Lithium-dimethvlkupfer sind bekannt. Methyliert man 10-Methyldecalin-l(9|.3-dien-2-on. so erhält man das trans-4.10-Dimethyl-decalin-ll9)-en-2-on (Tetrahydron Letters. 1969, 1387'. Bei einer weiteren Substitution an dem Ring, der an das Dienon-Ringsystem kondensiert ist. erhält man jedoch zum weitaus größten Teil die entsprechende eis-Methyl-Verbindung, wie die gleichen Autoren am Beispiel des 6.10-Dimethylen-decalin-l(9).3-dien-2-on gezeigt haben.

Es war überraschend, daß sicii bei den erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsmaterialien, bei denen der an das Dienon-System kondensierte Ring noch stärker substituiert ist. nur die entsprechende trans-Methylverbindung bildet

Des weiteren wäre es auch nicht auszuschließen gewesen, daß die Methylieriing au^n am C -5 erfolgt und nicht schon am C-I des Steroids aufhört, da nach P f i s t e r und Ireland (Ti-.rahydron Letters. 1969. 2145) bekannt ist. daß 4-Cholesten-3-on mit Lithium-dimethyl-kupfer das 5-Methyl-5,;-cho!esten-3-on ergibt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt so durchgeuihrt. daß man das Methylierungsmittel Lithium-dimethyl-kupfer in einem gegen die Reaktanden inerten Lösungsmittel vorlegt und dazu die Lösung des l'-⁴-3-Oxo-Steroids zugibt. Das verwendete Lithium-dimethyl-kupfer wird in an sich bekannter Weise hergestellt (J. Org. Chem.. 17 [1952]. 1630).

Die als Ausgangsmaterial verwendeten l^lj4-3-Oxo-Steroide können aber auch in der bei Steroiden üblichen Weise substituiert sein, ohne daß diese Substitution einen Einfluß auf das erfindungsgemäße Verfahren hätte. So kann das Steroidgerüst beispielsweise Alkylgruppen in 7,16- und oder 18-Stellung oder Alkylengruppen in 16-, 15.16- oder 16,17-Stellung enthalten. Des weiteren kann in 6-, 9- und/oder 16-Stellung ein Halogenatom wie Fluor oder Chlor vorhanden sein. Eine Ketogruppe kann nicht nur in 17-. sondern auch in 11-Stellung stehen. Freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppen können in 11- oder 16-Stellung auftreten. Die Hydroxygruppen können veräthert oder mit einem Acylrest, wie bei R₃ erwähnt wurde, verestert sein. Neben den Doppelbindungen im Α-Ring können auch noch weitere Doppelbindungen im Molekül vorhanden sein, wie z. B. die , I⁶-, I^9(U)- oder die /I^-Doppelbindung, soweit sie nicht mit einer Ketogruppe in Konjugation stehen.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß hiernach eine lu-Methylgruppe in einem einzigen Reaktionsschritt in ein Steroid mit einer Ί'·⁴-3-Οχο-Struktur eingeführt werden kann.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.

Beispiel 1

Zu einer aus 1.52 g Kupfer)I)-jodid in 90 ml Äther und 352 mg Lithiummethyl in 17.5 m! Äther hergestellten Lithiummethylkupfer-Lösung läßt man langsam in Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei —5 bis 0 C \.\A g 1.4-Androstadien-3.17-dion in 100 ml Äther tropfen und rührt noch 30 Minuten nach. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Riuim-

[0 temperatur erwärmen, gibt gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzu und rührt 30 Minuten. Dann wird Metrnienchlorid hinzugefügt und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne cingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie (Cyclohexan Essigester. 7:3) vorgereinigt und dann aus Methanol und Isopropyläther umkristallisiert.

Es werden 0.67 g l</-Methyl-4-androsten-3.17-dkw vom Schmelzpunkt 147 bis 148 C erhalten.

Beispiel 2

Zu einer aus 4.9 g Kupfer(I)-jodid in 50 ml Äther und 62 ml Lithiummethyllösung (Gehalt 18.4 mg ml) hergestellten Lit'iumdimethylkupler-Lösung werden 3.7 g 17,i-Hydroxy-l,4-androstadien-3-on in 30 ml Tetrahydrofuran in Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei O'C getropft. Es wird 30 Minuten nachgerührt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man 1.1 g

w 17,1-Hydroxy- ln-mcthyl-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 190 bis 19 Γ C.

Beispiel 3

Zu einer aus 1,52 g Kupfer(I)-jodid und 352 mg Lithiummethyl in Äther hergestellten Lithiummethylkupfer-Lösung werden 1.32 g 17/i-Acetoxy-i,4-androstadien-3-on gegeben. Die Reak.i^n und Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther werden 0.36 g !7^-Acetoxy-ln-methyl-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 140^;C erhalten.

Beispiel 4

Zu einer aus 1,52 g Kupfer(I)-jodid und 352 mg Lithiummethyl in Äther bereiteten Lithiumdimcthylkupfer-Lösung werden 1,2 g 17/f-Hydroxy-17«-methyl-l,4-androstadien-3-on gegeben. Die Reaktion und Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther werden 0.47 g 17/i-Hydroxy -1 α, 17α - dimethyl - 4 - androsten - 3 - on vom Schmelzpunkt 175 bis 176⁰C erhalten.

Beispiel 5

Zu einer aus 0,76 g Kupfer(I)-jodid und 0,17 g Lithiummethyl in Äther hergestellten Lösung von Lithiumdimethylkupfer läßt man innerhalb von 1,5 Stunden unter kräftigem Rühren bei —2^CC eine Lösung von 0,735 g na-Acetoxy-lAo-pregnatrien-3,20-dion tropfen. Nach Aufarbeitung und Vorreinigung analog Beispiel 1 wird aus Isopropyläther umkristallisiert, und man erhält 0,44 g 17-Acetoxy-l«-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 214 bis 215° C (UV: ^₂₈₆ = 26 700).

Beispiel 6

Zu einer durch Suspendieren von 7,5 g Kupfer(I)-jodid in Methylenchlorid und Zutropfen von ätherischer Lithiummethyllösung hergestellten Lösung von

Lithiumdimethylkupfer läßt man innerhalb son 1.5 Stunden unter krüfügem Rühren und Kühlung 5.12 g 1.4-Androstadien-3.17-dion in 30 ml Methylenchlorid tropfen. Es wird noch 1.5 Stunden nach;:-·- rührt. Danach fügt man gesättigte Ammoniumchloridlösuns hinzu, rührt 30 Minuten mich. Dann wird diu organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, iiher Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Nach L'mkristallisation des Rohproduktes aus Toluol werden 4.0 g l'i-Methyl-4-androsten-3.17-dion \om Schmelzpunkt 14" his 148 C erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von r ih\ !-Steroiden der allgemeinen Formel

CO —CH, OR-

OR₁

CH,

O =

oder