DE1250434B - Verfahren zur Herstellung von 19 nor 9ß, 10a-Steroiden der Androstan- oder Pregnanreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 19 nor 9ß, 10a-Steroiden der Androstan- oder Pregnanreihe

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DE1250434B
DE1250434B DENDAT1250434D DE1250434DA DE1250434B DE 1250434 B DE1250434 B DE 1250434B DE NDAT1250434 D DENDAT1250434 D DE NDAT1250434D DE 1250434D A DE1250434D A DE 1250434DA DE 1250434 B DE1250434 B DE 1250434B
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Pierre Crabbe Mexiko Albert Bowers John Edwards (Mexiko)
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Syntex Corporation, Panama (Panama)
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Description

UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07c C07J
Deutsche Kl.: 12ο-25/θ/^
Nummer: 1 250 434
Aktenzeichen: S 86272IV b/12 ο
Anmeldetag: 19. Juli 1963
Auslegetag: 21. September 1967
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 19-nor-9/3,10a-Steroiden der Androstan- oder Pregnanreihe.
Es wurde festgestellt, daß die Umwandlung der normalen Steroidkonfiguration der 19-nor-Steroide in die 9ß- oder 9/9,10a-Konfiguration im Vergleich zu Verbindungen der normalen 9a,10/f-Reihe eine merkliche Wirkung auf die physiologischen Eigenschaften der Verbindungen hat. So sind z. B. in der 19-nor-Androstanreihe 9/?-Testosteron, 9/?,10a-Testosteron oder die Alkylderivate derselben anabolisch-androgene Mittel mit einem günstigen anabolisch-androgenen Verhältnis. Sie sind Hypophyseninhibitoren, antiöstrogen und verringern den Cholesterinspiegel im Blut. »5
Die entsprechenden Derivate der 19-nor-Pregnanreihe sind progestatische Mittel mit oraler Wirksamkeit, und diejenigen mit einer Dioxyacetonseitenkette und einer oxygenierten Funktion am C-Il sind wertvolleCorticalhormone mit stark entzündungshemmender, glykogener und thymoly ti scher Wirksamkeit.
Die neuen, erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden durch die folgenden Formeln dargestellt:
Verfahren zur Herstellung von 19-nor-9/i,
lOa-Steroiden der Androstan- oder
Pregnanreihe
Anmelder:
Syntex Corporation.
Panama (Panama)
Vertreter:
Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Als Erfinder benannt:
Albert Bowers,
John Edwards,
Pierre Crabbe, Mexiko (Mexiko)
In den obigen Formeln steht R für ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffcarbonsäurerest mit weniger als 12 Kohleostoffatomen; R1 steht für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl gruppe; R2 für Wasserstoff oder die Acctoxygruppe; Y steht für H2 oder H, n- (oder ß-OU), und X steht für ein Wasserstoffatom oder eine a-Methylgruppe.
Die Acylgruppen werden von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen hergeleitet, die gesättigt, ungesättigt, gerade, verzweigtkettig, cyclisch oder cyclisch-aliphatisch, aromatisch, unsubstituiert oder mit anderen funktionellen Gruppen, wie z. B. Hydroxyl-, Alkoxy-, Amino- oder Halogengruppen, substituiert sein können. Typische Ester sind das Acetat, Propionat, Valerat, önanthat, Undecenoat, Benzoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Phenoxyacetat, Cyclopcntyl propionat, Aminoacetat und /i-Chlorpropionat.
709 648/374
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 19-nor-9ß,10u-Steroiden der Androstan- oder PregnanreJhe der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes, im Ring A aromatisches 9/>'-Steroid, das in 11-Stellung noch eine Hydroxy- oder Ketogruppe tragen kann, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von unter den Reaktionsbedingungen nicht inerten Gruppen mit Lithium in flüssigem Ammoniak behandelt und anschließend das .-l2·5*1 "'-Zwischenprodukt unter energischen Bedingungen hydrolysiert, worauf gegebenenfalls die erhaltene . l4-3-Keto-19-nor-9/3,10a-Verbindunga), sofern sie eine 17/J-Oxygruppe enthält, in an sich bekannter Weise über einen 3-Alkylenoläther in das 17-Kcton übergeführt und sodann in an sich bekannter Weise in dieses eine 17a-Methylgruppe eingeführt wird, worauf die Schutzgruppe in 3-Stellung abgespalten und die 17/5-Hydroxygruppe verestert wird, oder gegebenenfalls b) in an sich bekannter Weise in 21-Stellung acetoxyliert wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das entsprechende 9/?-19-nor-Steroid als Nebenprodukt gebildet und kann durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie abgetrennt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird z. B. durch die folgende Gleichung veranschaulicht, wobei nur die Ringe A, B und C des Steroid-Skeletts dargestellt sind
35
40
In dieser Gleichung steht R3 für eine niedrige Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe; Y' steht für H2 oder (Η,/Ϊ-ΟΗ), und X und X' stehen je Für ein Wasserstoffatom oder eine a-Methylgruppe.
Das beanspruchte Verfahren wird z. B. so durchgeführt, daß man das Bcnzoat des 3-Methoxy-9/tf-östradiols mit Lithium in flüssigem Ammoniak reduziert und anschließend das erhaltene 3-Methoxy-12-5(J0)-östradien durch Säurebehandlung hydrolysiert. Es wird eine Mischung aus 19-nor-9/5-Testosteron und überwiegend 19-nor-9/S',10«-Testosteron erhalten.
Zur Herstellung der 17a-Methy)verbindung wird dann 19-nor-9;J,10a-Testosteron in die entsprechende 17-Ketoverbindung umgewandelt; die 3-ständige Ketogruppe wird durch Bildung einer Enoläthergruppe geschützt, und die 3-Alkoxyverbindung wird mit einem Methylmagnesiumbalogenid umgesetzt. Anschließend wird die Schutzgruppe abhydrolysiert, und es kann das entsprechende 17-Methylderivat in üblicher Weise verestert werden.
Durch Reduktion des 3-Methoxy-J l-keto^p'-östradiol-benzoates mit Lithium in flüssigem Ammoniak und anschließende saure Hydrolyse des 3-Methoxy-J2 ä<10'-östradien-Zwischenproduktes werden das ll-Oxy-19-nor-9/3-tcstosteron und überwiegend das 11 -Oxy-19-nor-9A\ 10a-testosteron erhalten.
Geht man vom 3 - Methoxy - 20 - äthylendioxyll-3;5(lü>-19-nor-9/J-pregnatrien aus, so erhält man bei der Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak zuerst das T2 5(10>-19-nor-9/:f-Pregnadien, das dann sauer zu einer Mischung aus 19-nor-9^'-Progesteron und überwiegend l9-nor-9/?,.10a-Progesteron hydrolysiert wird. Die Mischung kann durch Chromatographie oder fraktionelle Kristallisation getrennt werden.
Als Ausgangsmaterial kann auch 3-Methoxy-20 - äthylendioxy - ..;μ·3.δ<ιο) - 19 - nor - 9/3 - pregnatrien-17a-ol verwendet werden, das mit Lithium in flüssigem Ammoniak das S-Methoxy^O-äthylendioxy-/l2S()0'-19-nor-9/5-pregnadien-17a-ol Hefen, das nach Hydrolyse unter sauren Bedingungen eine Mischung aus ^-nor-Ha-Oxy-^/i-progesteron und überwiegend 19-nor-17a-Oxy-9/U0a-progesteron ergibt, die durch Chromatographie oder fraktionelle Kristallisation getrennt werden kann.
Eine eventuelle Einführung einer 21-Acetoxylgruppe erfolgt nach üblichen Verfahren, indem 19-nor-17a-Oxy-9&10«-progesteron mit überschüssigem Jod in Anwesenheit einer Base, wie z. B. CaI-ciumoxyd, in einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Methanol behandelt wird. Die erhaltene 21-Jodverbindung liefert durch Behandlung mit Kaliumacetat in Aceton das 19-nor- l4-9/i,10a-Pregnen-17u,21-diol-3,20-dion-21-acetat, das nach Verseifung mit verdünntem Kaliumhydroxyd oder Kaliumcarbonat in Methanol bei niedriger Temperatur die entsprechende freie Hydroxylverbindung liefert.
Die Reduktion von 3-Methoxy-20-äthylendioxy-J1.3.ÖU0). 19. nor. 90. pregnatrien - 17a - öl -11 - on mit Lithium in flüssigem Ammoniak liefert das 3-Methoxy-20-äthylendioxy-.J25>10»-19-nor-9/)'-pregnadien-ll,17a-diol. Durch Hydrolyse dieser Verbindung mit Salzsäure in Methanol werden 1 l,17a-Dioxy-19-nor-9fj-progesteron und überwiegend das 11.17a-Dioxy- 19-nor-9/ii,10a-progesteron erhalten.
Man kann auch von 3-Methoxy- 17u,20 ; 20,2.1 -bismethylendioxy-ou-methyl-d1·3·5!10'-19-nor-9/?-pregnatrien ausgehen, mit Lithium in flüssigem Ammoniak reduziert und anschließend mit Salzsäure in Methanollösung zur Bildung einer Mischung der •J4-3-Keto-l9-nor-9|tf- und überwiegend -9[i, 10a-Verbindungen behandelt wird. Die Hydrolyse der Bismethylen dioxygruppe, vorzugsweise durch Reaktion mit 60°/oiger Ameisensäure bei Dampfbadtemperatur, liefert eine Mischung aus 6a-Methyl-19-nor-J4-9/J-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion und überwiegend 6«-MethyI-19-nor-,l4-9/i,l0a-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion.
Werden die entsprechenden 11-Ketoverbindungen als Ausgangsmaterial verwendet, so',werden nach der erfindungsgemäß durchgeführten Reduktion nach Birch, Hydrolyse des js-^O'-Zwischenproduktes und Hydrolyse der Bismethylendioxygruppe, die 6a-Methylderivate von 9ß- und 9/5,1 Ou-Hydrocorlison erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
In den folgenden Beispielen ist die Herstellung der Ausgangsmaterialien jeweils durch Abschnitt A beschrieben. Der Abschnitt B beschreibt dann die erfindungsgemäßen Reaktionsstufen, falls die Beispiele in A und B unterteilt sind.
Beispiel 1
A) Zu einer Lösung aus 15 g des Benzoates von 3-Mcthoxy-J9(U)-dehydro-östradiol in 375 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 3 Stunden ein Diboranstrom eingeleitet und die Reaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur unter wasserfreien Bedingungen gehalten. Das überschüssige Diboran wurde mit Wasser zerstört, das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert und der organische Extrakt mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 45 ecm Aceton und 225 ecm Äthanol gelöst; es wurde auf -50C abgekühlt und tropfenweise mit 750 mg Natriumhydroxyd in 6 ecm Wasser und 90 ecm 35%igem Wasserstoffperoxyd behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, mit Essigsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dann über 750 g gewaschener Tonerde Chromatographien; Umkristallisation der festen Fraktionen lieferte das Benzoat von 1 la-Oxy-3-methyl-östradiol.
Eine Lösung aus 10 g der obigen Verbindung in 200 ecm Aceton wurde auf 0cC abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre und mit Rühren mit einer 8 η-Lösung aus Chromsäure (hergestellt durch Mischen von 26 g Chromtrioxyd mit 23 ecm konzentrierter Schwefelsäure und anschließendes Verdünnen mit Wasser auf 100 ecm) behandelt, bis die Farbe des Reagens in der Mischung bestehenblieb. Es wurde weitere 5 Minuten bei 0 bis 5CC gerührt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet; so wurde ein rohes Produkt erhalten, das nach Umkristallisation aus Aceton—Hexan 8,5 g 3-Methyl-ll-keto-östradiol-benzoat lieferte. Eine Mischung aus 5 g dieser Verbindung und 400 ecm I %iger methanolischer Kalium hydroxydlösung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, Wasser zugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert; der organische Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. So wurde das Benzoat von 3-Methoxy-ll-keto-9/3-östradiol erhalten.
Eine Lösung aus 5 g des Benzoates von 3-Methoxyll-keto-9/i-östradiol in 100 ecm Eisessig, enthaltend
5 ecm Äthandithiol und 4 ecm einer gesättigten Salzsäurelösung in Essigsäure, wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde Wasser zugefügt und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Umkristallisation des Rückstandes aus Äther— Hexan lieferte das 1 l-Cycloäthylendithioketal des Benzoates von 3-Methoxy-ll-keto-9^-östradiol.
Eine Lösung aus 4 g des obigen Dithioketals in 31 Äthanol (vorher aus Raney-Nickel destilliert) wurde
6 Stunden mit 50 g Raney-Nickel zum Rückfluß erhitzt. Das Metall wurde abnitriert und mit heißem Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und mit verdünnter Salzsäure, dann mit Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Umkristallisation aus Aceton-Hexan lieferte das Benzoat von 3-Methoxy-9/?-östradiol.
B) Eine kalte Lösung aus 2 g der letztgenannten Verbindung in 250 ecm wasserfreiem Äther wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung aus 2,6 g Lithiummetall in 300 ecm flüssigem Ammoniak zugefügt. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gcrührt; 60 ecm absolutes Äthanol wurden vorsichtig zugefügt (bis zur Entfärbung), und dann wurden Ammoniak und Äther abgedampft. Zum Rückstand wurde Wasser zugefügt, der Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen und so das 3-Methoxy-
,5 /|2-5<10>-9£-östradien-17>ol erhalten.
Das letztgenannte Dien wurde in 75 ecm Methanol gelöst, 40 ecm 3 η-Salzsäure wurden zugefügt und die Mischung 20 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Es wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt wurde über dem SOfachen seines Gewichtes an gewaschener Tonerde chromatographiert, und es wurden so die folgenden Verbindungen erhalten: 19-nor-9/i,10a-Testosteron,
F. -224 bis 2250C; [o]„ = -114 (CHCl3); >.max = 242 bis 244 ΐημ, log ε = 4,22, und 19-nor-9/?-Testosteron.
Eine Lösung aus 5 g 19-nor-9ß,10a-Testosteron in 200 ecm wasserfreiem, peroxyd freiem Dioxan wurde mit 6 ecm frisch destilliertem Äthylorlhoformiat und 4 g p-Toluolsulfonsäure behandelt, die Mischung 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und die erhaltene Lösung weitere 30 Minuten stehengelassen. Dann wurden 4 ecm Pyridin und dann Wasser zugegeben. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Umkristallisation aus Aceton—Hexan lieferte das 3-Äthoxy-J3ä-19-nor-9/f,10a-androstadien-17/?-ol.
Eine Lösung aus 4 g des obigen Enoläthers in 80 ecm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 4 g Chromtrioxyd in 80 ecm Pyridin zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Äthylacetat verdünnt, durch Filtermaterial aus Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen Celite) filtriert und das Filtrat gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation aus Aceton—Hexan lieferte das 3-Äthoxy-J3 3-19-nor-9/3,10a-androstadien-17-on.
Eine Lösung aus 1 g 3-Äthoxy-J3 5-19-nor-9/UOa-androstadien-17-on in 250 ecm thiophenfreiem Benzol wurde mit 27,5 ecm 4 n-Methylmagnesiuirtbromid in Äther behandelt und die Mischung unter Ausschluß von Feuchtigkeit 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde vorsichtig über verdünnte Salzsäure gegossen und das Produkt durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Ölige Rückstand wurde in 20 ecm Aceton gelöst; es wurden 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugefügt, und die Mischung wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen; dann wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert; der organische Extrakt wurde neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation aus Aceton—Hexan lieferte das na-Methyl-W-nor^^lOa-testosteron.
F. = 172 bis 173°C, [α]0 = -105° (CHCl3); ληαχ = 242 πΐμ; log ε = 4,24.
Beispiel 2
A) Eine Mischung aus 20 g j9<n>-Dehydro-progesteron, 400 ecm Dioxan und 14 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon wurde 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, das während der Reaktion gebildete 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzohydrochinon abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und durch 400 g Tonerde nitriert. Umkristallisation aus Aceton—Hexan lieferte das /!!^'"'-Pregnatrien-3,20-dion.
Eine Mischung aus 612 ecm Pyridin, 1388 ecm Wasser, 200g Zinkstaub und 10g J1-4'9<"->-Pregnatrien-3,20-dion wurde 20 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, das Zink abfiltriert, das Filtrat auf ein Drittel seines Volumens konzentriert (unter vermindertem Druck) und Wasser zugefügt. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der organische Extrakt mit 5%iger Salzsäure, 5°/oigem Natriumcarbonat und schließlich mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf 500 g Tonerde chromatographiert und so das 3-Oxy-l70-acetyl-/J1-3-5<lo>-9<ll>-östratetraen erhalten, das mit einer authentischen Probe (J. Mills, Journ,Am. Chem. Soc, 82, S. 5882 [I960]) identisch war.
Zu einer Suspension aus 5 g der obigen Verbindung in 10 ecm Aceton wurde eine Lösung aus 14 g Kaliumhydroxyd in 7,5 ecm Wasser gegeben und die Mischung unter Rühren tropfenweise mit 8 ecm Dimethylsulfat behandelt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 45 Minuten gerührt, über eine verdünnte Salzsäurelösung gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Umkristallisation aus Chloroform—Methanol lieferte das S-Methoxy-n/i-acetyl-Jj. 3.5(io). »UD-östratetraen.
Eine Mischung aus 5 g S-Methoxy-Hß-acetylji.3.5(10).9(ii). östratetraen, 125 ecm wasserfreiem Benzol, 25 ecm Äthylenglykol und 250 mg p-Toluolsulfonsäure wurde 8 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation aus Aceton—Hexan lieferte das 3-Methoxy-20-äthylendioxy-J1-3-5<10> 9<' l>-19-nor-pregnatetraen.
Die letztgenannte Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 mit Diboran behandelt und die so erhaltene ila-Oxy verbin dung ihrerseits mit Chromsäure in Pyridin oxydiert, wodurch das 3-Methoxy-20-äthylendioxy-zl1 35(10)-19-nor-pregnatrien-l 1-on erhalten wurde. Durch Behandlung dieser Verbindung mit l%iger Kaliumhydroxydlösung in Methanol (24 Stunden bei Zimmertemperatur, vgl. Beispiel 1) wurde die steriscbe Konfiguration am C-9 invertiert und so das 3-Methoxy-20-äthylendioxy-J3-3-3ao'-19-nor-9j5-pregnatrien-11-on erhalten.
Eine Mischung aus 2 g der letztgenannten Verbindung, 2,4 ecm Äthylenglykol und 4 ecm Hydrazinhydrat wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, 2,4 g Kaliumhydroxyd, die in 2,4 ecm Wasser gelöst waren, zugefügt und in einem offenen Kolben erhitzt, bis die Temperatur der Reaktionsmischung 2000C erreichte. Ein Rückflußkühler wurde angebracht und weitere 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes auf neutraler Tonerde und anschließende Umkristallisation der festen Fraktionen aus Aceton—Hexan lieferte das 3-Methoxy-20-äthylendioxy-J13-5<10> -19-nor-9/-pregnatrien.
B) Eine Lösung aus 1,5 g der obigen Verbindung in
ίο 200 ecm wasserfreiem Äther wurde auf -100C abgekühlt und unter Rühren zu einer Lösung aus 2 g metallischem Lithium in 220 ecm flüssigem Ammoniak zugegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt; es wurden 45 ecm absolutes Methanol vorsichtig (bis zur Entfärbung) zugegeben und der Ammoniak abgedampft. Dann wurde mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 60 ecm Methanol gelöst, 30 ecm 3 η-Salzsäure wurden zugefügt, und die Mischung wurde 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt, in Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert und der organische Extrakt neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf 75 g gewaschener Tonerde chromatographiert und so das 19-nor-9/S,10a-Progesteron, F. = 162 bis 1630C; [o]0 + 14° (CHCl3); Am«* = 241, 293m,j.; löge = 4,24, 213, und 19-nor-9/?-Progesteron erhalten.
Beispiel 3
A) 10 g 3-Methoxy-J1-3-5U0),9(ii)_i9_nOr-pregnatetraen-20-on wurden durch Reaktion mit Äthylenglykol in Benzollösung und in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure in das 20-Ketal umgewandelt. Die letztgenannte Verbindung wurde dann in Diboran behandelt (vgl. Beispiel 1, A) und so das 3-Methoxy-20-äthylendioxy-/.11-3-5(10»-19-nor-pregnatricn-lla-ol erhalten. Die Ketalgruppe wurde dann mit p-Toluolsulfonsäure in Aceton hydrolysiert und so das 3-Methoxy-J1 -3-5(10>-pregnatr)en-lla-ol-20-on erhalten. Eine Mischung aus 6,6 g der letzteren Verbindung, 2,7 g p-Toluolsulfonsäure und 300 ecm Essigsäureanhydrid wurde 5 Stunden einer langsamen Destillation unterworfen. Dann wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch das 3-Methoxy-Ji.3.5<i0).j7 <20)_i9.nor_pregnatctraen-1 la,20-diol-diacetat erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
6 g der obigen rohen Verbindung wurden mit 1,1 molaren Äquivalenten Perbenzoesäure in Benzollösung behandelt und die Mischung 20 Stunden bei Zimmertemperatur in der Dunkelheit stehengelassen. Dann wurde Wasser zugefügt und die organische Schicht abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die erhaltene rohe .17,20-Oxidoverbindung wurde mit 500 ecm einer l%igen methanolischen Kaliumhydroxydlösung bei Zimmertemperatur 1 Stunde behandelt, die Mischung mit Essigsäure neutralisiert, unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert, das Produkt durch Zugabe von Eiswasser ausgefällt und abfiltricrt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton— Methanol umkristallisiert; so wurde das 3-Methoxy-
|i.3.5(io)_i9-nor-pregnatrien-llci, J7a-diol-20-on erhalten.
Durch Behandlung der letzteren Verbindung mit Äthylenglykol in Benzollösung und in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure wurde das 20-Ketal erhalten, das gemäß Beispiel 1 mit Chromsäure in Pyridin zur Bildung von S-Methoxy^O-äthylendioxy-J1·3·5110·- 19-nor-pregnatrien-17a-ol-ll-on oxydiert wurde.
Eine Mischung aus 3 g der letztgenannten Verbindung und 60 ecm einer l°/oigen methanolischen Kaliumhydroxydlösung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation aus Aceton—Hexan lieferte das 3-Methoxy-20-äthylendioxy|i-3.öU0)_i9_nor-9/?-pregnatrien-17u-ol-ll-on.
B) Beispiel 2, B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-20-äthylendioxy-J' ·3 5<l0>-19-nor-9/J-pregnatrien-17a-ol-ll-on als Ausgangsverbindung wiederholt, wodurch die Endprodukte 19-nor-17a-Oxy-9/MOu-progesteron, F. = 147 bis 2500C; [a]0 = -100' (CHCIa); W< = 242 ΐημ; log <·· =- 4,15, und 19-nor-17a-Oxy-9/>'-progesteron erhalten wurden.
Zu einer Lösung aus 4g 17a-Oxy-19-nor-9/:>',l0a-progesteron in 30 ecm Tetrahydrofuran und 18 ecm Methanol wurden 6 g Calciumoxyd und dann 6 g Jod unter heftigem Rühren zugegeben und bei Zimmertemperatur weitergeführt, bis die Lösung blaßgelb wurde. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, das 18 ecm Essigsäure und 2 g Natriumthiosulfat enthielt. Nachdem weitere 15 Minuten gerührt worden war, wurde die Lösung dekantiert und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde das 21 -Jod-19-nor-J4-9/i, 1 Oa-pregnen-17a-ol-3,20-dion erhalten.
Das obige rohe Produkt wurde mit 80 ecm wasserfreiem Aceton und 12g frisch geschmolzenem Kaliumacetat gemischt und die Mischung 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt, unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert; der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, bis eine Kristallisation einsetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt, aus Methanol—Wasser umkristallisiert und so das l9-nor-,14-9/?,10a-Pregnen-17«.21-diol-3,20-dion-21-acetat erhalten, d.h. das Acetat von 19-nor-9/i,10a-"S" {kmax = 242 m μ, log f - 4,18).
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 1, B) wurden 5 g 3-Methoxy-20-äthylendioxy-/l1·3·5'10» -19- nor-9/?-pregnatrien-17a-oHl-on mit Lithium in flüssigem Ammoniak reduziert und das so erhaltene 3-Methoxy-20-äthylendioxy - J2-5U0I -19. nOr - 9p' - pregnadien -11,17« - diol mit 3 η-Salzsäure in Methanol hydrolysiert, wodurch schließlich 19-nor-ll,17o-Dihydroxy-9/i-progesteron und 19-nor-ll,17a-Dioxy-9/S,10a-progesteron (kma,:c = 242 ni(i; log f — 4,1.6) erhalten wurden.
2 g 19-nor-ll«,17a-Dioxy-9p'.lOa-pr°gesteron wurden entsprechend Beispiel 3, B) in das 21-Acetat des 19-nor-9/?,10a- I4-Pregnen-1 la,17«,21-triol-3,20-dions umgewandelt.
Die Suspension von 1 g dieser Verbindung in 20 ecm Methanol wurde auf O1C abgekühlt und unter Stickstoff mit 120 mg Kaliumhydroxyd gelöst in 1 ecm Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt, die erhaltene Lösung in Wasser gegossen und den erhaltenen Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, worauf neutral gewaschen und aus Aceton—Hexan umkristallisiert wurde.Es wurde 19-ηοΓ-9/ϊ,10α-11-ΰρί-Hydrocortison in reiner Form erhalten.
F. - 199 bis 2020C; [a]0 = -3° (Dioxan); Xmar ^ 237, 287 πΐμ (Dioxan); log f ·- 4,18, 1,99.
Beispiel 5
Gemäß Beispiel 1,A) wurden 5 g des Benzoates von 3-Methoxy-l-methyl-J9|l|)-dehydro-östradiol in das Benzoat von 3-Methoxy-1 -methyl-11 -kcto-9/i-östradiol umgewandelt. Durch Reduktion der letzteren Verbindung mit Lithium in flüssigem Ammoniak und anschließende Hydrolyse des |2.5U0)_(3stradiens mit Salzsäure in Methanol gemäß
Beispiel 1,B) wurde eine Mischung aus 1-Methylll-oxy-19-nor-9/3-testosteron und 1-Methyl-11-oxy-19-nor-9/U0a-testosteron (F. = 203 bis 2040C; [α], - -33° (CHCl3); Imax = 244 bis 246 ma; log ί = 4,11) erhalten.

Claims (2)

Patentansprüche: 25
1. Verfahren zur Herstellung von 19-nor-9/?,10u-Steroiden der Androstan- oder Pregnanreihe der allgemeinen Formeln
X'
CH2OR2
X'
in denen R für ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffcarbonsäurerest mit weniger als 12 C-Atomen, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 für ein Wasserstoffatom oder die Acetoxygruppe, Y für H> oder H.a-(oder /?-OH) und X bzw. X' für ein Wasserstoifatom oder eine a-Methylgruppe stehen, da-
709 648/374
durch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes, im Ring A aromatisches 9/J-Steroid, das in 11-Stellung noch eine Hydroxy- oder Ketogruppe tragen kann, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von unter den Reaktionsbedingungen nicht inerten Gruppen, mit Lithium in flüssigem Ammoniak behandelt und anschließend das zI2-5<10'-Zwischenprodukt unter energischen Bedingungen hydrolysiert, worauf gegebenenfalls die erhaltene J4-3-Keto-19-nor-9/U0c<-Verb)ndunga), sofern sie eine 17(tf-Oxygruppe enthält, in an sich bekannter Weise über einen 3-Alkylenoläther in das 17-Keton übergeführt und sodann in an sich bekannter Weise in dieses eine 17a-Methylgruppe eingeführt wird, worauf die Schutzgruppe in 3-Stellung abgespalten und die 17ß-Hydroxygruppe verestert wird oder gegebenenfalls b) in an sich bekannter Weise in 21-SteUung acetoxyliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Benzoat von 3-Methoxy- 9ß - östradiol, 3 - Methoxy - 20 - äthylendioxyj ι .3.5(10). j 9. nOr. <)ß. pregnatrien, 3 - Methoxy-20-äthylendioxy-J1-3'5<10> -19-nor-9p>-pregnatrien-17a - öl oder 3 - Methoxy - 20 - äthylendioxyz)13-5(10'-19-nor-9^-pregnatrien-17a-ol-ll-on als Ausgangsverbindungea verwendet.
709 648/374 9.67 O Bundesdruckerei Berlin
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