DE1194848B - Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Androstanreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Steroiden der AndrostanreiheInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Description
BUNDESREPUBLIKDKUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C 07c
Deutsche KL: 12 ο - 25/04
1194 848
S78430IVb/12o
10. März 1962
1.6. Juni 1965
S78430IVb/12o
10. März 1962
1.6. Juni 1965
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methylderivaten des
zJ2-Androsten-17/?-ols, die weiterhin eine niedrige
17Ct-AIkVl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe enthalten
können, sowie von Estern dieser Verbindungen.
Diese neuen Verbindungen sind starke, anabolisch wirksame Mittel mit einem günstigen anabolischandrogenen
Verhältnis; sie begünstigen die Erhöhung des Proteinstoffwechsels und die Ablagerung von
Calcium im Knochengewebe; sie zeigen weiterhin eine antiöstrogene Wirksamkeit, verringern den
Cholesterolspiegel im Blut und inhibieren die Sekretion von gonadotrophinen Verbindungen durch die
Hypophyse.
Die 17a-Alkenyl- und 17a-Alkinylverbindungen
zeigen außerdem eine progestatische Wirksamkeit.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Androstanreihe der allgemeinen
Formel
Verfahren zur Herstellung von Steroiden
der Androstanreihe
der Androstanreihe
Anmelder:
Syntex S. A., Mexiko-Toluca (Mexiko)
Vertreter:
Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P.Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
H3C
H3C
- R2
Als Erfinder benannt:
Albert Bowers, Mexiko-Toluca;
Esteban Volkov,
Albert Bowers, Mexiko-Toluca;
Esteban Volkov,
Hector Martinez, Mexiko (Mexiko)
Beanspruchte Priorität:
Mexiko vom 4. April 1961 (62 219)
in welcher R' ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffcarbonsäurerest
mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom, eine niedrige
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich
bekannten Methoden ein entsprechendes 2a-Methylandrostan-3,17jS-dioI-17-acylat
mit Tosylchlorid umsetzt das erhaltene 3-Tosylat mit einem tertiären
Amin umsetzt und daß man gegebenenfalls das erhaltene 2-Methyl-zd2-androsten-17ß-ol-17-acylat verseift,
das erhaltene 2-Methyl-^2-androstan-17^-ol mit
Chromsäure oxydiert und das erhaltene 17-Keton mit einem niedrigaliphatischen Kohlenwasserstoff-Magnesiumhalogenid,
einem niedrigen Li-Alkyl oder einem niedrigen Natrium- oder Kaliumalkin umsetzt,
worauf gegebenenfalls eine H^-Hydroxylgruppe in
an sich bekannter Weise verestert wird.
Die obigen Acylgruppen werden von gesättigten, ungesättigten, geradkettigen, verzweigtkettigen, cyclischen
oder gemischt aliphatisch-cyclischen Carbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen hergeleitet,
die unsubstituiert oder mit Hydroxyl-, Methoxy-, Amino-, Halogen- oder anderen Gruppen
substituiert sein können; typische Ester sind z. B. das Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Hemisuccinat,
önanthat, Caproat, Benzoat, Undecenoat, Trimethylacetat, Phenoxyacetat, Cyclopentylpropionat und
/3-Chlorpropionat.
Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen werden aus einem Ester von 2a-Methyldihydroallotestosteron
nach dem durch die folgenden Reaktionen dargestellten Verfahren erhalten:
509 580/432
OR3
H3C
OR3
OR3
H3C
H3C
H3C P-CH3 — C6H4SO8
H3C
H3C
OR'
In den obigen Formeln besitzen R' und R2 die
oben angegebene Bedeutung; R3 steht für einen Acylrest mit weniger als 12 C-Atomen.
Bei der Durchführung des obigen Verfahrens wird ein entsprechender 17-Ester des 2a-Methylandrostan-
3ß, 17/?-dioIs, z.B. das Acetat oder Propionat. mit
Tosylchlorid in einer Pyridinlösung zwecks Bildung einer Mischung .aus 3a- und.3/3-Tosylaten. d. h. einem
17-Ester von Za-Methyl-S-tosyloxyandrostan-n/i-oI.
behandelt.
Durch Erhitzen der obigen Tosylate mit einem tertiären Amin, wie z. B. Collidin, Lutidin oder
Pyridin, unter Rückfluß wird die Tosyloxygruppe unter gleichzeitiger Bildung einer 2(3)-ständigen
Doppelbindung eliminiert, wodurch ein 17-Ester des 2-Methyl-zl2-androsten-17/S-ols erhalten wird, der
durch Verseifung mit methanolischem Kaliumhydroxyd in die entsprechende freie 17-Hydroxyverbindung
umgewandelt wird.
Durch Oxydation des 2-Methyl-J2-androsten-17/i-ols
mit Chromsäure in Aceton in einem Schwefelsäuremedium oder mit Chromsäure in einer Essigsäurelösung
wird das entsprechende Keton, d. h. 2-MethyI-J2-androsten-17-on. erhalten.
Zur Herstellung der 17a-Alkyl-, -Alkenyl- oder
-Alkinylderivate wird das 2-Methyl-J2-androsten-17-on
mit niedrigaliphatischem Kohlenwasserstoff Magnesiumhalogenid 3 bis 5 Stunden bei Rückflußtemperatur
oder längere Zeit bei Zimmertemperatur behandelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion
sind die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol. Toluol oder Xylol, oder andere organische.
gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel, wie z. B. Äther oder Tetrahydrofuran; auf diese Weise
wird die 17-Ketogruppe in die 17ß-Oxy-17a-alkyl-,
-17a-alkenyl- oder -17a-alkinylgruppe umgewandelt, und zwar entsprechend dem bei der Reaktion verwendeten
Grignard-Reagens. So wird z. B. durch Behandlung von 2-Methyl-J2-androsten-17-on mit
Methylmagnesiumbromid das 2,17a-Dimethyl-J2-androsten-17ß-ol
erhalten.
Die 2 -Methyl -17a- alkyl -Λ'2-17 β- oxy- androstene
können auch durch Behandlung der 17-Ketone mit einem niedrigen Li-Alkyl erhalten werden. Die
17a-Alkinylverbindungen werden durch Behandlung der 17-Ketone mit Natrium- oder Kaliumacetylid
oder mit dem Natrium- oder Kaliumsalz eines anderen niedrigen Alkins erhalten.
Durch Umsetzung von 2-Methyl-J2-androsten-17ß-ol
mit Anhydriden oder Chloriden von Säuren mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen in Pyridinlösung
werden die entsprechenden Ester erhalten. Die Ester der 17a-alkyl-, -alkenyi- und -alkinylsubstituierten
Derivate werden durch Behandlung der freien Verbindung mit Anhydriden oder Chloriden der genannten
Säuren in Benzollösung und in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht
begehrt.
Zu einer Lösung aus 10 g des Propionates von 2a-Methyldihydroallotestosteron (vgl. Journ. Am.
Chem. Soc, 81, S. 427, 1959) in 100 ecm Dioxan
wurde eine Lösung aus 5 g Natriumborhydrid in 10 ecm Wasser und 40 ecm Dioxan zugegeben und
die Mischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurden zur Zerstörung des
überschüssigen Reagens vorsichtig 5 ecm Essigsäure und dann Wasser bis zur vollständigen Ausfällung
des Produktes zugegeben; das Produkt wurde gesammelt, gewaschen und getrocknet und so eine
Mischung aus 2a-Methyl-androstan-3α, 1?/?-diol-17-propionat
und 2a-Methyl-androstan-3/U7j3-diol-17-propionat
erhalten.
Das obige rohe Reduktionsprodukt wurde in 40 ecm Pyridin gelöst, mit 5 g Tosylchlorid behandelt
und die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur reagieren gelassen; die erhaltene Lösung wurde in s0
Eiswasser gegossen, der gebildete Niederschlag gesammelt und so 2a-Methyl-androstan-3,17j3-diol-3-tosylat-17-propionat
(Mischung der 3a- und 3/3-Isomeren)
erhalten. Durch Umkristallisation aus Aceton—Hexan
wurde das reine 2a-Methyl-androstan- ss S/i.n/i-diol-S-tosylat- 17-propionat erhalten; F. 148
bis 149CC; [a]a = -33° (Chloroform).
Eine Mischung aus 5 g der obigen Verbindung und 10 ecm )'-Collidin wurde unter wasserfreien Bedingungen
2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, ab- do
gekühlt und in verdünnte Salzsäure gegossen. Das Produkt wurde mehrmals mit Äther extrahiert und
der kombinierte Extrakt bis zur vollständigen Entfernung des Collidins mit lO°/oiger Salzsäurelösung,
dann mit 10°/oiger Natriumcarbonatlösung und ds
schließlich mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter
Vakuum zur Trockne eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton lieferte das
Propionatdes2-Methyl-J2-androsten-17/J-ols; F. 116,5
bis 118°C; [a]D = +45,7° (Chloroform).
Eine Lösung aus 3 g der obigen Verbindung in 100 ecm Methanol wurde mit 1.5 g Kaliumhydroxyd,
das vorher in 2 ecm Wasser und 10 ecm Methanol gelöst worden war, behandelt und die Mischung
2 Stunden zum Rückfluß erhitzt; danach wurde die Mischung mit Essigsäure neutralisiert, auf ein kleines
Volumen konzentriert und in eiskaltes Salzwasser gegossen; der gebildete Niederschlag wurde gesammelt,
gewaschen, getrocknet und so das 2-Methyl-J2-androsten-17/?-ol
erhalten; F. 108 bis 1090C und 119 bis 120:C (zwei polymorphe Formen); [α],
= 78° (Chloroform).
Eine Lösung aus 1 g 2-Methyl-J2-androsten-
Πβ-ol in 5 ecm Pyridin wurde mit 2 ecm Essigsäureanhydrid
behandelt, die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in
Eiswasser gegossen; der gebildete Niederschlag wurde gesammelt und so das Acetat des 2-Methyll2-androsten-17/?-ols
erhalten; F. 128 bis 131°C; [a]D = 55° (Chloroform).
B ei sp i el 3
Eine Lösung aus 5 g 2-MethyI-J2-androsten-
Πβ-οϊ in 150 ecm Aceton wurde unter Rühren auf
00C abgekühlt und tropfenweise mit einer 8 n-Chromsäurelösung
in 23%iger Schwefelsäure behandelt, bis die Farbe von Chromtrioxyd in der Mischung bestehenblieb.
Dann wurde 10 Minuten bei 5 bis 1O0C stehengelassen, in Eiswasser gegossen und der gebildete
Niederschlag gesammelt. Durch Umkristallisation aus Aceton—Hexan wurde das 2-Methyl-J2-androsten-17-on
erhalten; F. 83 bis 85°C; [a]D = 148° (Chloroform).
Eine Lösung aus 5 g 2-Methyl-J2-androsten-17-on
in 100 ecm wasserfreiem, thiophenfreiem Benzol
wurde langsam zu 25 ecm einer 4 η-Lösung aus Methylmagnesiumbromid in Äther zugegeben und
die Mischung 3 Stunden unter wasserfreien Bedingungen zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und
vorsichtig in Eiswasser gegossen; nach Ansäuern mit Salzsäure wurde die Benzolschicht abgetrennt
und die wäßrige Phase einige Male mit Äthylacetat extrahiert; der kombinierte organische Extrakt
wurde neutral gewaschen, die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton wurde
das 2.17a-Dimethyl-J2-androsten-17ß-ol erhalten;
F. 112 bis 1140C; [a]o =36° (Chloroform).
1 g der obigen Verbindung wurde in 20 ecm Benzol gelöst und mit 2 ecm Essigsäureanhydrid und 0.5 g
p-Toluolsulfonsäure behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen,
dann mit Wasser verdünnt, zur Hydrolyse des überschüssigen Reagens 30 Minuten gerührt und
die Benzol schicht abgetrennt, mit 5°/oiger Natriumcarbonatlösung
und schließlich mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes auf gewaschener Tonerde und anschließende Um-
kristallisation der festen Fraktionen aus Aceton—
Hexan wurde das Acetat des 2,17a-Dimethyl-zl2-androsten-17j8-ols,
F. = 124 bis 127°C, erhalten.
Eine Lösung aus 2 g 2-Methyl-/l2-androsten-17-on
in 60 ecm wasserfreiem Benzol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus Kaliumtert.-amylat
(hergestellt aus 1,4 g Kalium und 30 ecm tert.-Amylalkohol) zugefügt. In die erhaltene
Mischung wurde 40 Stunden ein langsamer Strom gereinigten Acetylens eingeleitet, die Lösung dann
in Eiswasser gegossen und einige Male mit Benzol extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde neutral
gewaschen, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde auf dem 50fachen seines Gewichtes an gewaschener
Tonerde chromatographiert, die festen Fraktionen wurden aus Aceton—Hexan umkristallisiert und so
das 2-Methyl-17a-äthinyl-zf2-androsten-17jö-ol erhalten;
F. 100 bis 1020C; [a]o = 0° (Chloroform).
Eine Lösung aus 1 g 2-Methyl-zJ2-androsten-17-on
in 40 ecm wasserfreiem Äther wurde langsam zu 25 ecm einer 4 n-Ätherlösung aus Vinylmagnesiumbromid
zugefügt und die Mischung 24 Stunden unter wasserfreien Bedingungen bei Zimmertemperatur
gerührt; nach dieser Zeit wurde sie langsam in Eiswasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert; die
organische Schicht wurde abgetrennt, neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf dem 30fachen seines Gewichtes an gewaschener
Tonerde chromatographiert und so das 2-Methyl- 17a-vinyl-J2-androsten-17/J-ol erhalten;
F. 106 bis HO0C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Androstanreihe der allgemeinen FormelOR'H3CC-- R2H3Cin welcher R' ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffcarbonsäurerest mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppebedeutet.dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein entsprechendes 2a-Methyl-androstan-3,17(S-diol-17-acylat mit Tosylchlorid umsetzt, das erhaltene 3-Tosylat mit einem tertiären Amin umsetzt und daß man gegebenenfalls das erhaltene 2-Methyl-zl 2-androsten-17/3-ol-17-acylat verseift, das erhaltene 2-Methyl-J2-androsten-17/S-oI mit Chromsäure oxydiert und das erhaltene 17-Keton mit einem niedrigaliphatischen Kohlenwasserstoff-Magnesiumhalogenid, einem niedrigen Li-Alkyl oder einem niedrigen Natrium- oder Kaliumalkin umsetzt, worauf gegebenenfalls eine 17/?-Hydroxylgruppe in an sich Gekannter Weise verestert wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MX6221961 | 1961-04-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1194848B true DE1194848B (de) | 1965-06-16 |
Family
ID=19742906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DES78430A Pending DE1194848B (de) | 1961-04-04 | 1962-03-10 | Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Androstanreihe |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3188326A (de) |
| DE (1) | DE1194848B (de) |
| GB (1) | GB992556A (de) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2996524A (en) * | 1961-03-20 | 1961-08-15 | Lasdon Foundation Inc | 17 alpha lower alkyl-2-androsten-17 beta-ol |
-
1961
- 1961-10-20 US US146453A patent/US3188326A/en not_active Expired - Lifetime
-
1962
- 1962-02-06 GB GB450/62D patent/GB992556A/en not_active Expired
- 1962-03-10 DE DES78430A patent/DE1194848B/de active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3188326A (en) | 1965-06-08 |
| GB992556A (en) | 1965-05-19 |
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