DE1568308A1

DE1568308A1 - Verfahren zur Herstellung von delta4,9,11-Trienen der 19-Nor-androstanreihe

Info

Publication number: DE1568308A1
Application number: DE1966C0039667
Authority: DE
Inventors: Dr Georg Anner; Dr Peter Wieland
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1965-07-30
Filing date: 1966-07-21
Publication date: 1970-02-05
Also published as: BE684852A; GB1158331A; FR6350M; ES329609A1; US3576828A; CH519488A; NL148904B; CS153439B2; CH488682A; BR6681700D0; DE1568307A1; BR6681698D0; DE1568306B2; FR1428315A; NL151382B; GB1158332A; DE1568308B2; BR6681699D0; CH525873A; BE684851A

Description

Neue für den Druck der Offenleguiigaschriit "bestimmte Anmeldunga-

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Aktenzeichen: P 15 68 308.6
Case 5750/1+2/A

Deutschland

Verfahren zur Herstellung von Δ '"* -Trienen der' 19-Nor-androstanreihe.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Δ '°^J -Trienen der 19-Nor-androstanreihe, insbesondere von 17-oxygenierten 3-Οχο-Δ ¹^ -19-nor-androstatrienen, d.h. solchen, die in 17-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe aufweisen. Die zum grossen Teil bereits bekannten Verfahrensprodukte besitzen eine ausnehmend hohe androgene und anabole oder gestagene Wirsam-

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keit und sind somit pharmakologisch von grosser Bedeutung.

4 Q 11

Besonders zu erwähnen ist das 3-Oxo-17ß-hydroxy-A *-" -19-norandrostatrien und seine 17-Ester, sowie deren 17a-Methylderivate, welche zu den stärksten bisher bekannten androgen wirksamen Verbindungen zu zählen sind. Diese Verbindungen waren bisher nur auf totalsynthetischem Wege zugänglich. Das vorliegende Verfahren erlaubt nun, diese Verbindungsklasse auch partialsynthetisch herzustellen.

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 17-oxygenierte 3-0χο-Δ-^ ''^ -19-nor-androstadiene mit einem Moläquivalent einer organischen Persäure behandelt, die solchermassen erhaltenen Monoepoxyde, oder Mischungen derselben, gegebenenfalls nach vorgängiger Behandlung mit einem Kieselsäure- oder Aluminiumoxyd-haltigen Adsorptionsmittel, mit einer Lewis'sehen Säure behandelt, und wenn erwünscht, vorhandene funktionell abgewandlete Hydroxygruppen oder Oxogruppen in freie Hydroxy- oder Oxogruppen überführt oder freie Hydroxygruppen funktionell abwandelt oder zu einer Oxogruppe dehydriert und/oder eine 17-Oxogruppe zur Hydroxygruppe, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines Kohlenwasserstoff restes in 17ci-Stellung, reduziert.

In den Ausgangsstoffen ist die in 17-Stellung vorhandene oxygenierte Gruppe eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppe; unter einer funktionell abgewandelten Hydroxygruppe ist vor allem eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zu verstehen und unter einer

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funktionell abgewandelten Oxogruppe insbesondere eine ketalisierte Oxogruppe. Als veresterte Hydroxygruppen kommen vor allem solche in Betracht, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-15 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, Cyclopropan-, -butan-,-pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäyre, Cyclohexyl- * äthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlor-phenoxyessigsäure, 2,4-Dichlor-phenoxyessigsäure, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Puran-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der ^..cotinsäure oder der Isonicotinsäure. Ferner kommen auch niederallphatische und monocyclische aromatische Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure und auch anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure und insbesondere auch Phosphorsäuren, zIB. Ortho- oder Metaphosphorsäure. BAD ORIGINAL Q Q 9 8 8 6 / 1 7 2 8

Als Aethergruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche von niederaliphatischen Alkanolen, wie Aethylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen, von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclisehen arylniederaliphatisehen Alkoholen wie Benzylalkohol oder von heterocyclischen Alkoholen, insbesondere vom Tetrahydropyranol, abstammen. Unter den ketalisierten Oxogruppen haben die Niederalkylendioxygruppen besondere Bedeutung. Als Aethergruppen kommen aber auch Enoläthergruppen in Betracht.

Die Ausgangsstoffe können auch weitere Substituenten aufweisen, wie funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppen, Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, oder Halogenatome, z.B:. in den Stellungen 1, 2, 4, 6, '7, 8, 14, 15, 16 und 17· Insbesondere kann eine Methylgruppe in Stellung 7a oder Jß und/oder 16a oder l6ß vorhanden sein. In Verbindungen, welche in 17ß-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe besitzen, kann zudem in 170-Stellung ein aliphatischen gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstltuierter Kohlenwasserstoffrest vorhanden sein, insbesondere ein gesättigter oder ungesättigter niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, z.B. eine Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Aethinyl-, Propinyl-, Trifluorpropinyl- oder Trichlorpropinylgruppe.

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Die verfahrensgemässe Ueberführung der Ausgangsstoffe in ein Monoepoxyd geschieht in an sich bekannter Weise. Man verwendet organische Persäuren, wie Perbenzoesäure, Perphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, vorzugsweise in Aether oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, Man verwendet ein Moläquivalent Persäure und erhält so ein Oxydationsprodukt, in welchem verschiedene isomere Monoepoxyde enthalten sind» Zur Weiterverarbeitung kann man die einzelnen Verbindungen aus dem Gemisch abtrennen und reinigen oder aber man benützt Gemische derselben, die,, wie die reinen Verbindungen, z.B. durch Kristallisation oder andere physikalische Anreicherungsprozesse, aus dem rohen Oxydationsprodukt erhalten werden können. Die solchermassen isolierten, z»B. kristallisierten, einheitlichen oder als Gemische vorliegenden Monoepoxyde können entweder direkt mit einer Lewis'sehen Säure in die Verfahrensprodukte umgewandelt werden oder sie können aber durch Behandlung mit einem geeigneten Adsorptionsmittel zunächst in isomere Abwandlungsprodukte übergeführt werden, welche dann ihrerseits mit Lewis¹-sehen Säuren die Verfahrensprodukte ergeben. Sehr wahrscheinlich handelt es sich bei den genannten Isomeren um die den zu

4 QiIl)-erwartenden Endstoffen entsprechenden 3-Oxo-10-hydro3ty-A ^tZ7V '

4 Qf10}
bzw. 3-Oxo-XIa-hydroxy-Δ *^y^ '-19-nor-androstadiene. Diese können bei ©er genannten Behandlung mit einem Adsorptionsmittel kristallisiert erhalten werden und liefern bei der Behandlung wit Lewis'sehen Säure die Verfahrensprodukte,

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Als Mittel zur Isomerisierung der Monoepoxyde kommen Kieselsäure oder Aluminiumoxyd oder solche Stoffe enthaltende Adsorbentien in Betracht, wie z.B. Fullerene z.B. solche der Marke Florisil, Aluminiumoxyd für Chromatographie z.B. der Aktivität I, II oder III nach Brockmann. Die Behandlung wird in den für die Chromatographie Bit diesen Mitteln Üblichen Lösungsmitteln unter Verwendung der ebenfalls üblichen Eluiermittel, wie aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffe, Ester wie Essigester, oder Gemische davon, ausgeführt.

Die Verfahrensprodukte werden aus den oben genannten Vorstufen oder direkt aus den genannten Monoepoxyden durch Behandlung mit Lewis'sehen Säuren in guter Ausbeute erhalten.

Als Lewis'sehe Säure verwendet man z.B. Bortrifluorid, vornehmlich in Form des Aetherkomplexes, oder Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Eisen-(III)-Chlorid, Eisen-(III)-sulfat oder Zinn-(IV)-Chlorid. Die Behandlung mit diesen Reagenzien geschieht in organischen Lösungsmitteln, wie Aethern, z.B. Aethyläther, oder aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen, unsubstituierten oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Hexan, Cyclohexan, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Toluol oder Xylol.

In den bei der Behandlung mit Lewis'sehen Säuren erhaltenen Produkten werden gemäss dem Verfahren, wenn erwünscht, freie Hydroxygruppen funktionell abgewandelt d.h.

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verestert oder veräthert oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppen verseift. Diese Reaktionen werden in an sich bekannter Weise ausgeführt. So wird die Veresterung von Hydroxygruppen durch Behandlung mit den Halogeniden oder Anhydriden von organischen Carbon- oder Sulfonsäuren,z.B. den oben genannten, erzielt, vorteilhaft in Gegenwart von tertiären organischen Basen wie Pyridin. Die Verätherung geschieht durch Behandlung mit den Halogeniden oder Sulfaten der genannten Alkohole, in Gegenwart eines basichen Mittels, wie einer organischen Stickstoffbase oder von Alkalien. Die Verseifung schliesslich von veresterten Hydroxylgruppen kann durch Behandlung mit alkalischen Agenzien, wie verdünnten Alkali- oder Erdalkalihydroxyden bewirkt werden.

In den erhaltenen Verfahrensprodukten kann eine Oxogruppe in 17-Stel lung, wenn erwünscht, zu einer Hydroxygruppe reduziert werden, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung. Die Reduktion erfolgt zweckmässig mit komplexen Leichtmetallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Aether, wie Tetrahydrofuran, oder mit einer Grignard-Verbindung, wie Me lmagnesiumbromid, in einem Aether, oder schliesslich mit einer Alkalimetallverbindung eines ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Acetylennatrium. In den zuletzt genannten Fällen wird in rfa-Stellung dar entsprechende Kohlenwasserstoffrest eingeführt. Für die Reduktion der 17-Oxogruppe muss zweckmässig zuerst die 3-

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Oxogruppe geschützt werden, was z.B. durch Ueberführung in die Oxime erreicht werden kann.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die Ausgangsstoffe sind zum Grossteil bekannt. Neue Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So können z.B. Ausgangsstoffe, welche in 7°-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert sind, aus den zxBxxtn

beschriebenen 7e-Methyl-östratrienen nach folgendem .Reaktionsschema hergestellt werden:

AIkO

"CH.

Birch^Reduktion

AIkO

Verseifung

mit
Säuren

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BAD ORIQINAL

OIL

Bromierung +

Dehydrobromierung

in Pyridin + Veresterung

Enamin-Bildung

Verseifung

Die Erfindung betrifft auch die nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren neuen 17-oxygenierten 3-Oxo-7a-methyl- A -19-nor-androstatriene.

Besonders zu nennen sind solche der Formel

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in denen R eine Oxogruppe, eine freie oder veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoff atom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten unsubstituierten oder substituierten, niederaliphatisohen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Die veresterten oder verätherten Hydroxygruppen und der Kohlenwasserstoffrest in 17a-Stellung sind vorzugsweise die eingangs genannten. Diese neuen Verbindungen besitzen im Vergleich zu den entsprechenden 7-unsubstituierten 17-oxygenierten 3-0χο-Δ ^f°* -19-norandrostatrienen eine noch höhere androgene und anabole Wirkung, eine antigonadotrope und gestagene Wirkung.. Sie besitzen zudem eine ausgesprochene antihypercholesterinämische Wirkung. Die gestagene Wirkung ist besonders bei Verbindungen der angegebenen Formel ausgeprägt, in welcher R eine Hydroxygruppe zusammen mit einem ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie einer unsubstituierten oder substituierten Aethinyl- oder Propinylgruppe. Besonders zu nennen sind das

4 O 11
3-0xo-7^a-methyl-17ß-hydroxy-A -19-nor-androstatrien und seine Ester, insbesondere solche, die sich von niederaliphatischen Säuren ableiten, z.B. Acetate, Trimethylacetate, Propionate, Valerate, Butyrate, aber auch von araliphatischen Säuren, wie Phenylpropionsäure oder von einigen höheren aliphatischen Säuren, wie Caprinsäure, Undecansäure, Laurinsäure, Undecylensäure, das 3-Oxo-7a-methyl-17ß-hydroxy-A ⁹^' -19-nor-androstatrien, das in 17-Stellung einen niederal iphatischen

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Rest, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkenyl, z.B. Allyl, oder Niederalkinyl, z.B. Aethinyl aufweist und seine Ester, z.B. die eben genannten.

Das 3,17-Dioxo-7a-methyl-A '9'ⁿ-19-nor-androstatrien

ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung des oben ge-

• 4 Q 11

nannten 3-0xo-17ß-hydroxy-7a-methyl-A ^iZ>
> -19-nor-androstatrien und seiner Derivate mit einem Kohlenwasserstoffrest in 17<2-Steilung. Die Ueberführung der 17-Oxogruppe in die Substituenten in 17-Stellung dieser Verbindungen wird wie oben beschrieben ausgeführt.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen Stoffe, insbesondere die 17-oxygenierten 3=°2εϋ~

4 Q 11

7a-methyl-A ^>z" -19-nor-androstatriene als aktive Stoffe enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Pur die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Ge-

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gebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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. Beispiel Ii /

Zu einer Lösung von 6 g 3-Oxo-17ß-benzoyloxy-

_{9 n 120 ml} MethyXenohlorid

gibt man unter Rühren und Kühlung mit einer Eis-Methanolmischung .3,36 g 85#ige m-Chlorperbenzoesäure. Nach 30-minutigem Rühren wird noch 6 Stunden bei -8° stehen gelassen und ansohliessend auf 300 ml 2-n. Sodalösung gegossen. Man extrahiert dreimal mit Toluol und wäscht die organischen Lösungen viermal mit je 3OO ml 2-n. Sodalösung und dreimal mit Wasser. Der Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen wird aus einem Methylenchlorid-Aether-Petroläthergemisch umkristallisiert, wobei man 5*4 β eines kristallinen Gemisches von Monoepoxyden der Ausgangsverbindung erhält. Der Schmelzpunkt liegt bei ca. 151-157°.

Die Mutterlauge wird an 30 g Florisll ohromatographiert, worauf man die mit Toluol-Essigester-(19:1)-Gemisch eluierten kristallinen Fraktionen aus einem Methylenchlorid-Aether-Pentan-Gemlsohumkristallisiert. Dabei erhält man 270 mg eines uneinheitlichen Kristaliisates A, das im IR.-Spektrum eine Hydroxylbande aufweist und im UV bei ca. 23Ο ιημ absorbiert. Die Lösung des so erhaltenen Kristaliisates in 2,4 ml Methylenchlorid und 9,6 ml absolutem Aether wird unter Rühren mit 0,48 ml Bortrifluoridätherat versetzt. 20 Minuten später gieset man auf Natriumhydrogenoarbonatlösung, extrahiert mit

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Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Der Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung wird an 15 g Kieselgel (Merck) chromatographiert, wobei man aus den mit Toluol-Essigester-(19:1)-Gemisch eiuierten Fraktionen durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid«

il.Q 11

Aether-Pentan-Gemisch 145 mg 3-Oxo-17ß-benzoyloxy-A ^>yt -19-nor-androstatrien vom P. 149,5-151° erhält. Das Trien adsorbiert in alkoholischer Lösung bei 231 irai (£ - 21 000) und 340 πιμ (£ m 30 600).

Beispiel 2:

800 mg des in Beispiel 1 beschriebenen kristallinen Gemisches von Monoepoxyden des 3-Oxo-17ß-benzoyloxy-A"^ '*° 19-nor-androstadien werden an 24 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität II chromatographiert. Aus den mit Toluol-E88igester-(19!l)-Gemisch eiuierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus einem Aether-Pentan-Gemisch 78 mg des in Beispiel 1 beschriebenen uneinheitlichen Kristallisates A. Aus den späteren, mit Toluol-Essigester-(91I)-Oemlsoh eXuierten Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Methylenohlorld-Aether~0emi8chl9O mg 3-0xo-lla-hydroxy-

4*Q ο

17ß-benzoyloxy-A '⁷-19-nor-androstadien vom F. 181-182 gewonnen· IR.-Spektrum (Lösungsmittel:Methylenchlorid)j 2,75 μ (Hydroxyl)j 5,83 μ (Benzoat)j 6,02 μ -f 6,23 M- ⁺ 6,30 μ (Dienon).

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Zur Lösung von 10 mg dieses Hydroxydienons in 0,1 ml Methylenohlorid und 0,4 ml Aether gibt man 0,01 ml Bortrifluorid« ätherat und lässt 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben und Kristalii-

h. q. η

sation aus Aether wird das 3-0xo-17ß-benzoyloxy-A ^l7i -19-nor-androstatrien gewonnen, das mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung keine Erniedrigung des Schmelzpunktes · zeigt. .

·-'.". Beispiel 3s .

4 g des in Beispiel 1 beschriebenen kristallinen Gemisches von Monoepoxyden des 3-Oxo-17ß-bensoyloxy~A 19-riör-.androstadiens werden in 40 ml Methylenchlorid ΐβΟ ml absolutem Aether gelöst, worauf man unter Rühren 8 ml Bortrifluoridätherat zufügt. Nach 20 Minuten wird auf 250 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand der mit Wasser gewasohenen, getrookneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen phromatographiert man an 200 g .Kieselgel.(Merck). Aus den mit Toluol-Essigester-(49il)-Oemisch eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus Aether-Pentan 790 mg 9,ll-Dehydro-östron-17-benzoat vom F. 106-108°. Im UV zeigt es in alkoholischer Lösung Maxima bei 220 ηιμ (f- 24 000); 2β2 πιμ (^= 18 600) und 3OO mμ (^» 2 800■).

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Die mit Toluol-Essigester-(19:1)-Oemisch eluierten Fraktionen enthalten das 3-Oxorl7ß-benzoyloxy-A '°* -19-nor-andros'catrien, von dem man nach Kristallisation ββΟ mg vom F. 149-150,5° erhält.

: . ■. Beispiel 4:

4 g 3-Oxo-17ß-benzoyloxy-A⁵^¹⁰'ⁱ^'¹¹^-19-norandrostadlen werden in 80 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2,24 g 85#iger m-Chlorperbenzoesäure durch Stehenlassen über Nacht bei ca. -8° epoxydiert. Nach Aufarbeitung,wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 3,84 g kristallisiertes Monoepoxydgemlsch, 1 g davon wird in Toluollösung an 30 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität XI absorbiert. Man eluiert mit Je 100 ml Toluol und Toluol-Essigester-(49:1)-Qemisoh. Sine Stunde später wird die Säule mit 1,8 1 Toluol-Essigester-(9:l)-0emisch ausgewaschen und das Flltrat Im Vakuum eingedampft. Den Rückstand (96Ο mg)'löst man In 10 ml Methylenchlorid und 40 ml Aether und versetzt unter Rühren mit 2 ml 2ortrlfiuoridätherat. 15 Minuten später wird mit 80 ml gesättigter Natrlumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen chromatographlert man an 50 g Kieselgel (Merck). Aus den mit Toluol-Esslgester-(19:1.)-Oemisoh

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eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Aether-Fentan-Gemisch 47O mg 3~0xo-17ß-benzoyloxy-A '^^ii:L-19-nor-androstatrien vom P. 150-151°.

Den Mutterlaugen-Eindampf-Rückstand (550 mg) des oben erhaltenen kristallisierten Monoepoxydgemisehes wird in gleicher Weise zunächst an Aluminiumoxyd adsorbiert und anschliessend mit Bortrifluoridätherat behandelt. Dabei erhält man nach Chromatographie an Kieselgel I30 mg 3-Oxo-17ß-benaoyloxy-

4 Q 11 ο

Δ '** -19-nor-androstatrien vom F,15O-151 .

Die Totalausbeute, beträgt somit 50 % des Gewichtes des eingesetzten Ausgangsstoffes. Zum gleichen Resultat gelangt man, wenn man aus der Persäure-Oxydations-Lösung das rohe Monoepoxydgemiseh isoliert und ohne Kristallisation direkt in der beschriebenen Weise chromatographiert und mit Bortrifluoridätherat umsetzt.

Beispiel 5;

Das rohe Monoepoxydationsgemisoh aus 3~°xo-7amethyl7l7ß-benzoyloxy-A-^ '⁸^' '-19-nor-androstadien wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, zunächst an Aluminiumoxyd adsorbiert und dann mit Bortrifluoridätherat behandelt. Dabei erhält man nach Chromatographie an Kieselgel das 3-Oxo-7amethyl-rrfl-benzoyloxy-A -19-nor-androstatrien, vom Smp. 176°-178°.

BAD ORIGINAL

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5 g 3-Oxo-7a-methyl-17ß-benzoyloxy-A *°> -19-norandrostatrien werden in methanolischer Lösung mit Kaliumcarbonat im Stickstoffstrom unter Zugabe von Hydrochinon zum 3-Oxo-7a-methyl-17ß-hydroxy-A '·*' -19-nor-androstatrien verseift. P.193-195°.

Durch Oxydation der zuletzt genannten Verbindung mit Chromtrioxyd- Pyridin erhält man das bei 133-137° schmelzende -3,17-Dioxo-7ot-methyl-A '^¹ -19-nor-androstatrien.

Das als Ausgangsmaterial verwendete '^-

5ί10)'Q(11)
methyl-17ß-benzoyloxy-A ^v "^yK -19-nor-androstadien wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 18.75 g des Methyläthers des

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7a-Methylöstrons in 180 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren im Stiokstoffstrom bei -1β^θ 2 g Lithiumalusuinittmhydrid. 4$ Minuten später wird unter guter Kühlung zunächst mit einer-Mischung von 20 ml Essigester und 20 ml Toluol und dann mit 400 ml halbgesättigfeer Seign'ettesalzlösung. versetzt. Darauf extrahiert man drtlraal mit Toluol und wäscht die organischen Lösungen ia©taaala ralt hall3g®.sättigt©r SeignettesalzlQsung. Durch Kristallisation_des RteksfeaMes der getrockneten, lind Im Vakuum etag©d&mp£fcen öpgasis©fc(ira Lösungen aus einem Methylenehlori&~A©fchgr-Methan©]L~ß©raiS8ik und Trocknen des Irlstallisates b®& 75° lsi !©©Iwakuura ©?= Mit man'l7-#4 g des 3-Methow-7a-m®tft&l-l7$-lw&vmw Östratriens, Hach erneutem Umlb's©^ aefesailgfe ©s bei - Aus der Mutterlauge können weiter© 68© rag de^selfeea bindung gewonnen werden.

Zu 540 ral flüssigem:Ammoniak:'gibt sisaa nafeei³ Ίϋΐ3?©Εΐ ©iae Lösung von 17*4 gJ-Methoxy-Ta-methyl-lfß-hydroxy-Ä³·"¹⁵¹^^¹⁶^ östratrlen in 210 ml Tetrahydrofwran und 210 ml tert. Butanol unter Nachspülen mit einer Mischung von 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml tert. Butanol. Bei einer Innentemperatur von »70® bis -60° werden darauf 30 g Natrium in kleinen Stücken zugesetzt.Nach 4 3/4-stündigem Rühren bei der angegebenes Temperatur wird vorsichtig mit 200 ml Methanol versetzt* wobei die Temperatur auf -40° steigt. 3/4 Stunden später wird die Kühlung entfernt worauf ein Temperaturanstieg auf

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310

-29° erfolgt. Sobald aller Ammoniak verdampft und kein Natrium mehr vorhanden ist, versetzt man vorsichtig mit 450 ml Wasser und dann mit 450 ml gesättigter Kochsalzlösung, Nach dreimaligem Ausschütteln mit Toluol werden die organischen Lösungen mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Aether-Pentan-Gemisch erhält man 16,2 g 3-Methoxy-7a-methyl-17ß-hydroxy-A²ⁱ⁵'¹⁰'-19-norandrostadien vom P. II5-II6⁰.·Aus der Mutterlauge können weitere 0,8 g derselben Verbindung gewonnen werden.

Zu einer Lösung von 15 g 3-^Metnoxy-7ö-raethyl-17ß-

0«ς(in)
hydroxy-Δ ' ^K -19-nor-androstadien in 900 ml Methanol gibt man eine Lösung von 13,8 g Oxalsäure-dihydrat in I8O ml Wasser. Nach 40 Minuten wird auf Wasser geleert und dreimal nlit Toluol extrahiert. Die organischen Lösungen werden nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.· Der Rückstand besteht aus dem 3-0xo-7a-methyl-17ß-hydroxy-A-^ -19-norandrosten, das nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Aether-Pentan-Gemisch bei 130-131,5° schmilzt. Dieses wird nach bekannten Methoden in Pyridinlösung bromiert, wobei man das 3-0xo-7a-methyl-17ß-hydroxy-^Δ ^; ^-19-nor-androstadien voa F. 166-169° erhält. Es wird In Pyridinlösung mit Benzoylchlorid benzoyliert und das erhaltene 17-Benzoat vom F. I83-I85⁰ In bekannter Weise über das Enamin in das 3-0xo-7a-methyl-17ßbenzoyloxy-Δ⁵* '⁵^K '_i9__nor-androstadien übergeführt»

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. Beispiel 6:

Zu 35 ml einer 3-n. Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Aether gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom 3,4 g 3-Methoxy-7a-methyl-17-oxo-A '** '-19-nqr-androstadien und spült mit 35 ml Aether nach. Man rührt über Naoht bei Zimmertemperatur, versetzt unter Kühlung mit Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Den Rückstand der' gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung chromatographiert man an 100 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Aus den ersten mit Toluol-Petroläther-(1:1·)-Gemisch eluierten Fraktionen werden durch Kristallisationaus einem Aether-Fentan-Gemisch 410 mg Ausgangsmaterial zurückerhalten. In den nachfolgenden Fraktionen befindet sich das " 3-Methoxy-7a, 17a-dimethyl--17ß-hydroxy-A^2j^¹⁰'-19-norandrostadien, das nach Kristallisation aus einem Aether-Pentan-Gemisch bei 107-108° schmilzt. Man löst das rohe Carbine! in 260 ml Methanol, versetzt mit einer Lösung von 4 g Oxalsäure-dihydrat in 52 ml Wasser und lässt 40 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Man verdünnt mit Wasser und schüttelt mit Toluol aus, wäscht die organischen Lösungen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Aether-Gemisch erhält man 2,36 g 3-Oxo-7a,17a-dimethyi-17ß-hydroxy-A⁵^¹⁰'-19-nor-androsten, das nach

erneutem Ümlösen bei !36,5-138° schmilzt. .

909886/1728 .

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Methoxy-7a--

o.ς/in)

methyl-17-οχο-Δ ^i-n -19-nor^androstadien wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 16,2 g3-Methoxy-7a-raethyl-17ßhydroxy-Δ ¹^* -19-nor-androstadien und 14-, 4 g Aluminiumisopropylat In 480 ml Toluol und 120 ml Cydohexanon wird während 1 3/4 Stunden unter Rühren im Stickstoffstrom gekocht. Man giesst die abgekühlte Reaktionslösung auf verdünnte Seignettesalzlösung und extrahiert mehrmals mit Toluol. Der Rücketand der mit verdünnter Seignettesalzlösung gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen wird während einer Stunde bei 80° und 0,05 nun Druck am Rotationseindampfer von hochsiedender Anteilen befreit, in Toluol aufgenommen und die Lösung durch 72 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) unter Nachwaschen mit 3 1 Toluol filtriert. Aus dem Rückstand des im Vakuum eingedampften Filtrates erhält man durch Kristallisation aus einem Aether-Pentan-Gemisch 12,76 g 3-Methoxy-7amethy1-17-οχο-Δ²'⁵^¹⁰^-19-nor-androstadien vom P. 124,5-126,5°·

Beispiel 7:

Zu einer Lösung von 2,42 g 3-Oxo-7a,17 α-dimethyl-17ß-hydroxy-A ^ -19-nor-androsten in 70 ml Pyridin gibt man innert 15 Minuten unter Rühren und Eiskühlung 14,8 ml einer 1,11-n. Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff und spühlt mit 5 ml Pyridin nach. Nach vierstündigem Stehenlassen bei

BAD 909886/1728

SW

Zimmertemperatur wird auf 200 ml halbgesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand der mit verdünnter Natriumthiosulfatlosung und Wasser gewaschenen, getrockneten und bei 3°° ^im Vakuum eingedampften organischen Lösungen chromatographiert man an 120 g Kieselgel. Aus den mit einem Toluol-Essigester-(19:l)-Gemisch eluierten Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Aether-Gemisch 415 mg Ausgangsmaterial zurückerhalten. Mit Toluol-Essigester-(9il)-Gemisch eluiert man das 3-Oxo-7a, 17a-dimethyl-17ß-hydroxy-Ä ^j:7-19-nor-androstadienund kristallisiert aus einem Methylenchlorid-Aether-Petroläther-Gemisch. (Ausbeute 1,16 g). Die erhaltenen Kristalle schmelzen nach erneutem Umlösen bei 174,5-176,5°· Das in Feinspritlösung aufgenommene UV.-Spektrum zeigt ein Maximum bei 3O8 πιμ (^. = 20 000).

Beispiel 8:

Eine Mischung von 120 mg 3-0χο-7α,I7a-dimethyi-

4'· Q

17ß-hydroxy-A ⁱ⁷-19-nor-androstadien, 1 ml Methanol und 0,1 ml Pyrrolidin wird im Stickstoffstrom während 5 Minuten ge- . · kocht ; Nach dem Abkühlen auf -10° tritt Kristallisation ein und man erhält nach dem.Abfiltrieren und Waschen mit eiskaltem Methanol 80 mg 3-Pyrrolidino-7a_Jf17a-dimethyl-17ßhydroxy-Δ^ _⁹^ -19-nor-androstatrien in Form gelber

909886/1728 .

Nadeln. Das in Aethe-r lösung aufgenommene UV.-Spektrum zeigt ein Maximum bei 349 ηιμ.

Man verreibt während einer Minute 76,2 mg d.es so erhaltenen Enamins mit 0,1 ml Eisessig, versetzt mit 1 ml Wasser und extrahiert 15 Minuten später mehrmals mit Methylenchlorid. Der Rückstand der mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften Methylenchloridlösungen wird in 2 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung mit 44 mg m-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Am folgenden Tag wird auf 2-n. Sodalösung geleert und dreimal mit Toluol extrahiert. Man .wäscht': die organischen Lösungen mit 2₇n. Sodalösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand, gelöst in 6 ml Toluol^ adsorbiert man an 2,3 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) unter Nachspülen mit 6 ml eines Toluol-Essigester-(49:1)-Gemisches. Eine Stunde:später wird nacheinander mit je 200 ml eines Toluol-Essigester-(9:1)- und (4:l)-0emisches und reinem Essigester eluiert. Die vereinigten Rückstände der im Vakuum eingedampften Eluate versetzt man mit 0,6 ml Methylenchlörld;. und 2,4 ml absolutem Aether, versetzt dann unter Rühren mit 0,12 ml Bortrifluoridätherat und leert die Reaktionsmischung 20 Minuten später auf gesättigte Natriumbicarbonatlösung. Nach dreimaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid werden die organischen Lösungen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand Chromatograph!ert man an 2 g Kieselgel und eluiert mit Benzol-Essigester-(4:I)-

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Gemisch. Man erhält so das 3-Oxo-7a,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-

ii. g. H

Δ -19-nor-androstatrien, das nach Kristallisation aus Aether bei P. 167-173° schmilzt. (Ausbeute 7 mg). .

Beispiel 9:

Zu einer Lösung von 2,5 g 3-Methoxy-7a-methyl-17-οχο-Δ^β*¹"'^ν* -19-nor-androstadien in 35 ml Dimethylsulfoxyd und 6 ml Toluol gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom 2,4 g Lithiumacetylid-Aethylendiamin unter Nachspülen mit 6 ml Toluol. Nach 20-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird unter Rühren zunächst, mit 10 g.Ammoniumchlorid und dann mit Wasser versetzt. Darauf extrahiert man dreimal mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Kochsalzlösung, trocknet und dampft die organischen Lösungen im Vakuum ein. Der Rückstand wird an 75 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Aus den ersten Mit Toluol eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus einem Aether-Pentan-Gemisch 235 mg Ausgangsmaterial zurück. Die folgenden mit Toluol und Toluol-Essigester-(19:1)-Gemisch eluierten Fraktionen liefern, das 3-Methoxy-7a-methyl-17ci-äthinyl-17ß-hydroxy-A²ⁱ⁵'^:L0^-19-norandrostadien, von dem man nach Umlösen aus einem Aether-Pentan-Gemisch ϊ,ββ g erhält. Es schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren bei 134*5-137*5°· 1,3 g des so erhaltenen Aethinylcarbinols werden in 110 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1,22 g Oxalsäure in 22 ml Wasser versetzt. 40 Minuten später

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giesst man auf 2βΟ ml Wasser und extrahiert dreimal mit Toluol. Die organischen Lösungen werden mit Natriumbicarbonatläsung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Aether-Petroläther-Gemisch erhält man 9Q5 mg 3-0xo-7a-methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-A"^ -19-nor-androsten vom P. 168-169 · Das in Methylenchloridlösung aufgenommene IR.-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 2,74 μ (Hydroxyl), 2,97 μ (Aethinyl) und 5,81 μ (6-Ring-Keton).

Beispiel 10:

Aus 1,9 g 3-0xo-7a-methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-Δ -19-nor-androsten erhält man durch Bromierung in Pyridin entsprechend den Angaben im Beispiel 7 und anschliessende Chromatographie an Kieselgel 490 mg 3-0xo-7a-methyl-17aäthinyl-17ß-hydroxy-A ^;9-19-nor-androstadien vom P. 188-191°. Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Aether-Geraisch wird der Schmelzpunkt auf 190,5-193° erhöht.

Beispiel 11:

Analog Beispiel 8 führt man I95 mg des 3-Oxo-7amethyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-A *⁷-19-nor-androstadiens in das 3-Pyrrolidino-7a-methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-A-⁵ⁱ⁵^¹⁰^

909886/1728 bad original

If

^ -19-nor-androstatrien über und behandelt das rohe Enamin nacheinander mit Essigsäure, m-Chlor-perbenzoesäure, Aluminiumoxyd und Bortrifluoridätherat. Bei der Chromatographie an 2,5 g Kieselgel wird das 3-Oxo-7a-methyl-17a-äthinyl-17ßhydroxy-Δ * * -19-nor-androstatrien mit einem Benzol-Essigeste-r-(4il)-Gemisch eluiert. Smp. 208,5-210°.

Beispiel 12:

?·5(10) Setzt man 3-Methoxy-7a-methyl-17-oxo-A ' \ -I9-

nor-androstadien, in der Verfahrensweise des Beispiels 6 analoger Weise mit Allylmagnesiumbromid um und behandelt anschliessend mit Oxalsäure so erhält man das 3-°^x°-7a-methyl-17a-allyl-17ß-hydroxy-A-^ '-19-nor-androsten vom F. 100-102,5°.

Beispiel I3:

Eine Mischung von 20 g 3-Methoxy-7a-methyl-17- ^'^^^^^^^^-^-nor-androstatetraen, 1,1 Liter Benzol, 11 ml Aethylenglykol und 440 mg p-Toluolsulfonsäure wird während 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann versetzt man die abgekühlte Reaktionslösung mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert die wässrige Phase erneut mit Benzol. Aus dem Rückstand der mit Wasser gewaschenen,

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Xl

getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen erhält man das 3-Methoxy-7a-methyl-17-äthylendioxy-A¹'⁵'⁵(¹⁰" "'* '-19-nor-androstatetraen.

Der Ausgangsstoff wird in an sich bekannter Weise durch*Methylierung z.B. mit Dimethylsulfat und Natronlauge aus der 3-Hydroxyverbindung hergestellt.

Zu 3,4 g 3-Methoxy-7α-methyl-17-äthylendioxy-_Al*3*5(l0);9(ll)__lg__nor__{androstatetraen und 100 ml Methylen}_ Chlorid gibt man bei 0° unter Rühren 2,5 g 85#ige m-Chlorperbenzoesäure. Nach 6-stündiger Reaktionsdauer wird auf 200 ml 2-n-Sodalösung gegossen und mehrmals mit Toluol extrahiert. Die mit 2-n-Sodalösung und Wasser gewaschenen und getrockneten organischen Lösungen werden darauf im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand gewinnt man das 3-Methoxy-7a-methyl-9,11-dxido-17-äthylendioxy-A '3>5k '-19-nor-androstatrlen, das gemäss den Angaben im Beispiel 5 zum 3-Methoxy-7a-methyl-llhydroxy-17-äthylendioxy-A '^ -19-nor-androstadien reduziert wird.

5 g •3-Methoxy-7a-methyl-ll-hydroxy-17-äthylendioxy-Δ ¹^ -19-nor-androstadien und 50 ml Pyridin werden unter Rühren bei 0° mit 5 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird auf Eis geleert und mit Toluol extrahiert. Dann wäscht man mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Sodalösung und Wasser. Den Rückstand der getrockneten und (im Vakuum) eingedampften organischen Lösung löst man in 50 ml Methanol, versetzt im ·

909886/1728 .·.,..· _:

- «8—

Stickstoffstrom mit 2 ml konzentrierter Salzsäure und erwärmt: während 15 Minuten auf 70°.

Nach Verdünnen mit Wasser, wird mit Toluol extrahiert, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem

k ο Rückstand erhält man das 3,17rDioxo-7a-methyl-A ^>:7-19-norandrostadien.

Das daraus mit Pyrrolidin in Methanol hergestellte 3-Pyrrolidino-7a-methyl-17-οχο-Δ^> 5 (10) j 9 (11)_ö_Stratrien gibt nach Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid und ans.chliessender

Behandlung mit Essigsäure das in Beispiel 7 beschriebene 3-

4 Q
0xo-7o,17-dimethyl-17ß-hydroxy-A '-'-androstadien.

2t Q

5 S 3,17-Dioxo-7a-methyl-A ^j:7-19-nor-anirostadien werden in bekannter Weise über das Enamin in das 3,17-Dioxo-7a-methyl-A^^¹⁰'ⁱ^^¹¹'-19-nor-androstadien übergeführt. Durch Umsetzung mit m-Chlorperbenzoesäure und nachfolgende Behandlung des rohen Epoxydationsgemisches mit Aluminiumoxyd und Bortrifluoridätherat gemäss den Angaben in Beispiel 4 erhält man

4 Q li
das 3,17-Dioxo-7a-methyl-A ^ty* -19-nor-androstaiirien. Nach bekannten Methoden wird dieses über sein 17-Cyanhydrin und sein 3-Oximino-17-cyanhydrin in das 3-0ximino-7a-methyl-17-

4 Q 11
οχο-Δ '** -19-nor-androstatrien übergeführt. Durch Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid und anschliessende Behandlung mit Brenztraubensäure erhält man das in Beispiel 8 beschriebene 3-0XO-70,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-A '^* ^i:L-19-nor-androstatrien.

⁶⁰ 909386/1728

Beispiel 14:

5 g des im Beispiel 5 beschriebenen 3-Oxo-7a-methyl-17ß-benzoyloxy-A ^>y> -19-nor-androstatrien werden in methano-• lischer Lösung mit Kaliumcarbonat in Stickstoffstrom unter Zugabe von Hydrochinon zum 3-0xo-7a-methyl-17ß-hydroxy-A '°' 19-nor-androstatrien verseift. Sein in bekannter Weise hergestelltes Oxim wird nach Oppenauer zu dem im Beispiel I3 be-

4 Q 11
'^y* -19

schriebenen 3-Oximino-7a-methyl-17-oxo-A
statrien oxydiert. Bei der Umsetzung mit Aethinylmagnesiurabroroid und nachfolgender Hydrolyse des 3-°^xi^ms mit Brenztraubensäure gelangt man zu dem im Beispiel 11 beschriebenen 3-0xo-7a-methyl-17a-äthinyl-!7ß-hydroxy-A '^* ^i:L-19-nor-androstatrien.

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Claims

Patentanspruches 1. Verfahren zur Herstellung von 17-oxygenierten

4 Q 11

Δ ' -Trienen der 19-Nor-androstanrelhe, dadurch gekennzeichnet, dass man 17-oxygenierte 3-Οχο-Δ⁵^¹⁰'^ί^¹¹)-ΐ9-nor-androstadiene mit einem Moläquivalent einer organischen Persäure behandelt« die solchermaesen erhaltenen Monoepoxyde, oder Mischungen derselben, gegebenenfalls.nach vorgängiger Behandlung mit einen Kieselsäure- oder Aluminiumoxyd-haltigen Adsorptionsmittel, mit einer Lewis'sehen Säure behandelt, und, wenn erwünscht, vorhandene funktionell abgewandelte Hydroxygruppen oder Oxogruppen in freie Hydroxy- oder Oxogruppen überführt öder freie Hydroxygruppen funktionell abwandelt, und/oder eine 17-Oxogruppe zur Hydroxygruppe, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines Kohlen- · wasserstoffrestes in 179-Stellung, reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in einem Aether oder einem halogenieren Kohlenwasserstoff mit einem .Moläquivalent einer Persäure behandelt. . . · .

J). Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Iran als Persäure Perbenzoesäure oder ra-Chiorperbenzoesäure verwendet, ■ .· .

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_{uhterlagen (Art 7} · _{t Abs 2}

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, daduroh gekennzeichnet, dass man als Persäure Perphthalsäure verwendet.

5. Verfahren naoh den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem rohen Oxydationsprodukt kristalline Oemische der Monoepoxyde der Ausgangsstoffe abtrennt und diese mit einer Lewis'sehen Säure umsetzt. .

6. Verfahren naoh den Ansprüchen 1-4, daduroh gekennzeichnet, dass man aus dem rohen Oxydationsprodukt kristalline Oemlsohe der Monoepoxyde der Ausgangsstoffe abtrennt, diese an Kleselsäure-haltigen Adsorbentien Chromatograph!ert und die daraus gewonnenen, den eingesetzten Epoxyden isomeren, Produkte mit einer Lewis'sohen Säure umsetzt.

7. Verfahren naoh Anspruch 6, daduroh gekennzeichnet, dass man Aluminiumoxyd als Adsorptionsmittel anstatt Xieselsäure-haltige Adsorbentien verwendet.

8. Verfahren naoh den Ansprüchen 1-4, daduroh gekennzeichnet, dass man aus dem rohen Oxydationsprodukt kristallin« Gemisohe der Monoepoxyde der Ausgangsstoffe abtrennt, das Mutterlaugen-Produkt einer Chromatographie an Kieselsäurehaltigen Adsorbentien unterzieht und die daraus gewonnenen, den eingesetzten Epoxyden isomeren, Produkte mit einer

Lewis'sohen Säure umsetzt. '

' .' . 90 98 8 6/ 17 2 8 ' · '

ORtQiNAL INSPECTED

9« Verfahren nach Anspruoh 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Aluminiumoxyd ale Adsorptionsmittel anstatt Kieselsäure-haltigen Adsorbentien verwendet.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man das rohe Oxydationsprodukt direkt einer Chromatographie mit Kieselsäure-haltigen Adsorbentien oder mit Aluminiumoxyd unterzieht und die daraus gewonnenen, den eingesetzten Epoxyden isomeren, Produkte mit einer Lewis'sehen Säure umsetzt.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 5-10* dadurch gekennzeichnet« dass man bei der chromatographischen Behandlung

4*Qfll) erhaltene Δ. ^v O-Oxo-lO-hydroxy-lQ-nor-androstadiene mit einer Lewis'sehen Säure umsetzt.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 5-10, dadurch gekennzeichnet,, dass man bei der chromatographischen Behandlung

4*Of10) ' ■

erhaltene Δ **^x '-J-Oxo-lla-hydroxy-lQ-nor-androstadiene mit einer Lewis'sehen Säure umsetzt. . .

13. Verfahren naoh den Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet,, dass man als Lewis'sehe Säure Bortrifluorid verwendet

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Ij*.. Verfahren naoh Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Bortrifluorld m Form seines Aetherkomplexes verwendet*

15, Verfahren naoh den AnsprUohen 1-12, dadurch gekennzeiohnet, dass man als Lewis'sohe Säuren Zinkchlorid, Aluminiumchloride Bisen-(III)-ohlorid, Bisen-(Ill)-sulfat oder Zinn-(E^-ohl or id verwendet;

1β·_ν Verfahren naoh den AnsprUohen 1-15» daduroh gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit der Lewis'sohen Säure in einem Aether ausführt.

17. Verfahren naoh Anspruoh 16, daduroh gekennzeichnet, dass man Aethylttther verwendet.

18. Verfahren naoh den Ansprüchen 1-15« dadurch gekennzeiohnet, dass man die Behandlung mit der Lewis'sehen 8Xur· in einem halogenieren aliphatischen, oder aromatischen Kohlenwasserstoff ausführt.

19. Verfahren naoh den AnsprUohen 1-18, daduroh gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit einer veresterten Hydroxylgruppe in 17ß-Stellung in an sich bekannter Weise su den freien 17ß-Hydroxy-Verbindungen verseift oder reduziert. .·'..· ·

172 8 ^: ; ^: . ,

20. Verfahren nach den Ansprüchen 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit einer 17-Oxogruppe, dieselbe nach vorgängigem Schütze der 3~0xogruppe, mit komplexen Leichtmetallhydriden zur 17ß-Hydroxy~ gruppe reduziert.

21. Verfahren nach den Ansprüchen 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit einer 17-Oxogruppe dieselbe nach vorhergehenden Schütze der 3-Oxogruppe durch Oximierung mittels einer Grignard-Verbindung, unter gleichzeitiger Einführung des entsprechenden Kohlenwasserstoffrestes in 17-Stellung zur 17ß-Hydroxygruppe reduziert.

22. Verfahren nach den Ansprüchen 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit einer 17-Oxogruppe, dieselbe nach vorhergehenden Schütze der 3-0xogruppe durch Oximierung mittels einer Alkalimetall-Verbindung eines ungesättigten Kohlenwasserstoffs, unter gleichzeitiger Einführung des entsprechenden Kohlenwasserstoffrestes in radstellung zur 17ß-Hydroxygruppe reduziert.

23. Verfahren nach den Ansprüchen 1-22, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein in 7-Stellung durch Methyl substituiertes 3-Oxo-A⁵^¹⁰^^;^^^i:L'-19-nor-androstadien verwendet. 909886/1728

24. Verfahren nach den Ansprüchen 1-22, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine in 7a-Stellung durch Methyl substituiertes 3-0*°-Δ -19-nor-androstadien verwendet.

25. Verfahren nach den Ansprüchen 1-24, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel

verwendet, in welcher R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten, niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der angegebenen Formel, als Ausgangsstoffe verwendet, in denen R eine freie Hydroxylgruppe zusammen mit einem niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

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27. Verfahren gemäss Anspruch 26, in welchen der niederaliphatische Kohlenwasserstoffrest eine Methyl-, Aethyl- oder Propylgruppe ist.

28. Verfahren gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet, in welchen der niederaliphatische Kohlenwasserstoffrest eine Vinyl-, Allyl- oder Methallylgruppe ist.

29» Verfahren gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet, in welchen der niederaliphatische Kohlenwasserstoffrest eine Aethinyl-, Propinyl-, Trlfluorpropinyl- oder Trichlorpropinylgruppe ist.

30. Verfahren gemäss den Ansprüchen I-25, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Anspruch 25 angegebenen Formel als Ausgangsstoffe verwendet, in welcher R eine mit einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit I-I5 Kohlenstoffatomen veresterten Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom bedeutet.

31. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-25 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Oxo-7a-methyl-17ß-benzoyloxy-Δ ^y -19-nor-androstadien als Ausgangsstoff verwendet.

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1%

32. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-27, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-O*°-7a, 17a-dimethyl-17ß-hydroxy-Δ -19-nor-androstadien als Ausgangsstoff vorwendet.

33. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-26 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-O^x°-7^a-rasthyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-A ''^ -19-nor-androstadien als Ausgangsstoff verwendet.

34. '_ Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,17-Dioxo-7a-methyl-A⁵^¹⁰^ -19 nor-androstadien als Ausgangsstoff verwendet.

4 Q 11
35. 17-oxygenierte Δ '^y' -3-Oxo-7a-methyl-19-norandrostatriene.

36. Verbindungen der Formel

worin R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen

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mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

37. Verbindungen geraäss Anspruch '$6, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Carbonsäure mit I-I5 Kohlenstoffatomen, mit einer niederaliphatischen oder monocyclischen aromatischen Sulfoncäure, einer Phosphorsäure oder Schwefelsäure veresterte Hydroxylgruppe ist.

38. Verbindungen gemäss Anspruch 36, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

39. Verbindungen gemäss Anspruch 36, worin eine verätherte Hydroxygruppe eine mit einem niederaliphatischen Alkohol oder einem monocyclischen arylniederaliphatischen Alkohol verätherte Hydroxygruppe oder die Tetrahydropyranyloxygruppe ist.

40. Das Δ '9^yl -ya-methyl-^lT-Dioxo-ig-nor-androstatrien.

41. Das Δ ^^jll-7a-methyl-3-Oxo-17ß-hydroxy-19-nor-androstatrien und seine niederaliphatischen Ester.

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42. Das Λ⁴*"'¹¹-?^17a-dimethyl-3-Oxo-17ß-hydroxy-19-noranirc-jt.v. rien unii seine niederaliphatischen Ester.

Hj. Das Aⁱⁱ^^¹¹-7a-.T,ethyl-3-Oxo-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-19-nor-aridrostaⁱ;rio:i und seine niederaliphatischen Ester.

44. Das A^t>9i¹¹__7a__methyl_3__0xo_₁₇ß__benzoyloxy..₁g__nor_ androstatrien.

45. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 35~^ genannten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.

46. Futtermittel enthaltend eine der in den Ansprüchen 35-44 genannten Verbindungen.

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