DE1568307A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 19-Norandrostatriene - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer 19-Norandrostatriene

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DE1568307A1
DE1568307A1 DE19661568307 DE1568307A DE1568307A1 DE 1568307 A1 DE1568307 A1 DE 1568307A1 DE 19661568307 DE19661568307 DE 19661568307 DE 1568307 A DE1568307 A DE 1568307A DE 1568307 A1 DE1568307 A1 DE 1568307A1
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oxo
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hydroxyl group
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Dr Georg Anner
Dr Peter Wieland
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BASF Schweiz AG
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Ciba Geigy AG
Ciba AG
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Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Aktenzeichen: ρ 15 68 307.5 Case 5750/1+2/B
Deutschland
Verfahren zur Herstellung neuer 19-Nor-androstatriene
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die
4 Q 11 Herstellung neuer 7a-Methyl-A *y* -19-nor-androstatriene
der Formel
Neue Unterlagen (Art 7 11 Abs. 2 Nr. l Sau 3 des ÄnderungagM. v. 4.9.1967)
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OWlOlNAL INSPECTED
in welcher R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-15 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure/ Cyclopentyläthanearbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder
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-propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyälkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlor-phenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure, 4-tert.-Butylphenoxyessigsaure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-3rom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure. Ferner kommen auch niederaliphatische und monocyclische aromatische Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure und auch anorganische Säuren, wie Schwefelsäuren, Halogenwasserstoffsäure und insbesondere auch Phosphorsäuren,z.B. Ortho- oder Metaphosphorsäure.
Als Aethergruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche von niederaliphatischen Alkanolen, wie Aethylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalko-. hol, den Butyl- oder Amylalkoholen, von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen niederaliphatischen Alkoholen wie Benzylalkohol oder von heterocyclischen Alkoholen, insbesondere vom Tetrahydropyranol, abstammen. Es kommen aber auch Enoläthergruppen in Betracht.
Der in 17a-Stellung eventuell vorhandene niedere aliphatische Kohlenwasserstoffrest besitzt vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, und ist z.B. eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, z.B. die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-* Aethinyl-, Propinyl-, Trifluorpropinyl- oder Trichlorpropinylgruppe.
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Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und/oder stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von Stoffen mit solchen Eigenschaften dar. So zeigen sie z.B. eine hohe androgene und anabole, antigonadotrope und gestagene Wirkung. Zudem besitzen sie eine ausgesprochene antihypercholesterinämische Wirkung. Die gestagene Wirkung ist besonders bei Verbindungen der angegebenen Formel ausgeprägt, in welcher R eine ß-Hydroxygruppe zusammen mit einem ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie einer unsubstituierten oder substituierten Aethinyl- oder Propinylgruppe. Besonders zu nennen sind das Δ '·*' -3-0xo-7a-methyl-17ß-hydroxy-19-nor-androstatrien und seine Ester, insbesondere solche, die sich von niederaliphatischen Säuren ableiten, z.B. Acetate, Trimethylacetate, Propionate, Valerate, Butyrate, aber auch von araliphatischen Säuren, wie Phenylpropionsäure oder von einigen höheren aliphatischen Säuren wie Caprinsäure, Undecansäure, Laurinsäure, Undecylensäure, das Δ *°* -3-Oxo-7a,rra-dimethyl-rfß-hydroxy-icj-nor-androstatrien, das Δ <9'i:L-3-Oxo-7a-methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-19-norandrostatrien und ihre Ester, z.B. die eben genannten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Eine bevorzugte Methode zur Herstellung der neuen Verbindungen der obigen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I, in welcher R eine freie oder geschützte Oxogruppe darstellt, eine geschützte Oxogruppe in Freiheit setzt, und/oder eine
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BAD ORIGINAL
freie Oxogruppe selektiv zu einer Hydroxygruppe reduziert, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung und, wenn erwünscht, eine Hydroxygruppe verestert oder veräthert, oder in Verbindungen der Formel I, in welcher R eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt nach an sich bekannten Methoden eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe in Freiheit setzt und/oder, wenn erwünscht, eine freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert oder zur Oxogruppe oxydiert.
Die Reduktion der 17-Oxogruppe zu einer 17-Hydroxylgruppe erfolgt zweckmässig mit komplexen Leichtmetallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Aether, wie Tetrahydrofuran. Wenn man gleichzeitig in 17-Stellung den genannten Kohlenwasserstoffrest einführen will, so verwendet man ein Organo-Metallsalz des entsprechenden Kohlenwasserstoffes, wie eine Grignard-Verbindung, z.B. Methylmagnesiumbromid oder eine Alkalimetallverblndung eines ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Acetylennatrium. Die 3-Oxogruppe wird vor der Reduktion geschützt, z.B. durch Ueberführung in das Oxim, Eine besondere Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass man die 17-Oxogruppe durch Behandlung mit Cyanwasserstoff oder einem seiner Derivate in an sich bekannter Weise in die Cyanhydringruppe überführt, auf die erhaltene Verbindung Hydroxylamin oder ein niederes
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-D-
Alkyl-Derivat davon einwirken lässt, das erhaltene Δ '"' 7α-Methyl-3-oximino-17α-cyano-17ß-hydroxy-19-nor-androstatrien in an sich bekannter Weise zum Δ *"' -^a-Methyl-O-oxlmino-rfoxo-19-nor-androstatrien verseift, diesen mit den erwähnten aliphatischen Organo-Metall-Verbindungen, z.B. mit einer Grignard-Verbindung, z.B. Methylmagnesiumbromid, reagieren lässt und sodann die 3-Oximinogruppe in an sich bekannter Weise z.B. durch Behandlung mit verdünnter wässriger Slure, insbesondere Brenztraubensäure, spaltet.
Die Veresterung oder Verätherung einer gruppe geschieht in an sich bekannter Weise, indem man zu veresternden Verbindungen mit reaktionsfähigen von Säuren, wie den Halogeniden oder Anhydriden, jenen der oben genannten Säuren, in Gegenwart vih Basen, wie Pyridin oder Chinolin, bzw. mit Derivaten von Alkoholen, wie Alky!halogeniden oder Sulfaten, insbesondere der oben genannten Alkohole» ttt Gegenwart von basischen Kitteln umsetzt.
Verfahrensgeraäss werden, wenn erwünscht,
oder verätherte Hydroxygruppen in an sich bekannter tte&fte JLBt Freiheit gesetzt. Zur Freisetzung von Estergruppen Wi)Pd die alkalische Hydrolyse verwendet, wobei es von'Vorteil 1*% unter schonenden Bedingungen zu operieren, z.B. in SfciOfc* Stoffatmosphäre unter Zusatz eines milden Reduktionsailtteie* wie Hydrochinon;
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Eine geschützte Oxogruppe ist insbesondere eine ketalisierte Oxogruppe, z.B. eine Aethylendioxygruppe. Solche Gruppen können durch Behandlung mit einem sauren Mittel, wie z.B. mit 90 #iger Essigsäure zur freien Oxogruppe hydrolysiert werden.
Die verfahrensgemässe Dehydrierung einer 17-Hydroxygruppe zur Oxogruppe kann gleichfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. nach der Methode von Oppenauer.
Nach einer anderen ebenfalls bekannten Methode werden Verbindungen der Formel
II
in welchen R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstltuierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, sauer dehydratisiert.
Als sauer dehydratisierende Mittel eignen sich z.B. Lewis-Säuren, wie Bortrifluoridätherat oder auch Schwefelsäure. Die Reaktion kann sowohl in Anwesenheit wie auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Als Lösungsmittel kann z.B. Aether verwendet werden. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung bei
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niederer Temperatur, z.B. bei O ausgeführt.
Die als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren verwendeten Verbindungen der obigen Formel II können aus Verbindungen der Formel
CH,
III
worin R die obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit Sauerstoff oder Luft in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Chinolin, und Reduktion der erhaltenen Verbindungen der Formel
HOO
mit einem Alkalimetalljodid oder mit Trimethylphosphit erhalten werden.
Die obigen Verbindungen der Formel III können z.B. aus den bekannten 17-oxygenierten 7a-Methyl-3-hydroxy-A estratrienen, wie z.B. dem 7a-Methyl-östradiol oder seinen Derivaten nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
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AIkO
'CH.
Birch^Reduktion AIkO
Verseifung
mit Säuren
Bromierung +
Dehydrobromierung 'QH, - in !»yridin ^ + Veresterung
Enamin-Bildung
0-00
Verseifung
'OH,
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4 Q 11 Die als Ausgangsstoffe dienenden Δ *y' -7a-Methyl-
3-oxo-19-nor-androstatriene der Formel I können auch nach bekannten totalsynthetischen Methoden hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen «an von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet*
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung Ia der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen 7-*4e*hyl-Δ '^' -19-nor-androstatriene der Formell als aktive Stoffe enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben körnten solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nietet reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, StMä*ke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Gele, Benzylalkohö&e, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln oder in flüssiger oder halbfliissiger Form-als Lösungen Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliege^ ββκ gebenenfallß sind diese ptiaraazeutisehen Präparat© sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfestoffe, wie Stabilisierung-, Netz-oder Efflülgiermittel, Halze zur *
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OWGiNAL INSPECTED ^
änderung deV osmotisehen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch aridere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen körinen auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. -
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Beispiel 1:
5 e 3-Oxo-7a-methyl-17ß-benzoyloxy-A '"' -19-nor androstatrien werden in methanolischer Lösung mit Kaliumcarbonat im Stickstoffstrom unter Zugabe von Hydrochinon zum 3-Oxo-7a-methyl-17ß-hydroxy-A -19-nor-androstatrien vom
Smp. 193°-195° verseift. Sein in bekannter Weise hergestelltes Oxim
4 Q- 11
wird nach Oppenauer zum 3-°xiraino-7a-methyl-17-oxo-A -19-norandrostatrien oxydiert. Bei der Umsetzung mit Aethinylmagnesiumbromid und nachfolgende Hydrolyser des Ji~Oxims mit Brenztraubensäure gelangt man zum 3-Oxo-7a-methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-Δ i^ill-19-nor-androstatrien. Smp. 208.5-210°.
Beispiel 2:
2 g 3,17-Dioxo-7a-methyl-A 9^'1 -19-ftor-andreetÄ*· trien werden in an sich bekannter Weise über das 17-Cyanhjrdrin und das 3-°ximino~17-cyanhydrin in das 3-°xi^ino-7a-mefeh|rl-
4 Q τι
17-οχο-Δ >y> -19-nor-androstatr±en übergeführt. Durch Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid und anschliessende Behandlung mit Brenztraubensäure erhält man das 3-0xo-7&,!7&- dimethyl-17ß-hydroxy-A '9'1:L-19-nor-androstatrien. Smp* 176-177°. Der Ausgangsstoff wird z.B. dadurch erhalten, dass
Il Q
man 5 g 3J17-Dioxo-7a-methyl-A '^-19-nor-androstadien in toe-
BAD 909886/1613
kannter Weise über das 3-Enamin, z.B. des Pyrrolidine in das 3,17-Dioxo-7a-methyl-A5^10^;^^i:L'-19-nor-androstadien überführt. Durch Umsetzung mit m-Chlorperbenzoesäure und nachfolgende Behandlung des rohen Epoxydationsgemisches mit Aluminiumoxyd und sodann mit Bortrifluoridäther"at 7 ' .·.'· !·■· ;a erhält manias y-.,*· ;■·/'■* .": . 'V-itmj-, :>.-■;'-1.
3,17-Dioxo-7a-methyl-A ^'i:L-19-nor-androstatrien.
4 Q
3,17-Dioxo-7a-methyl-A >:7-19-nor-androstadien kann
folgendermassen hergestellt werden:
Eine Mischung von 20 g 3-Methoxy-7a-methyl-17-oxo-
Ai,3i5(io)j9(ii)_19_nor^androstafcetraen^ ^1 tlter Benzoit 11 ml Aethylenglykol und 440 mg p-Toluolsulfonsäure wird während 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann versetzt man die abgekühlte Reaktionslösung mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert die wässerige Phase erneut mit Benzol. Aus dem Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen erhält man das 3-Methoxy-7α-methyl-17-äthylendloxy-A1>5'5^10'j9^1:L'-l9-nor-androstatetraen. (Der oben genannte Ausgangsstoff wird in an sich bekannter Weise durch Methylierung z.B. mit Dimethylsulfat und Natronlauge aus der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung hergestellt).
Zu 3,4 g 3-Methoxy-7α-methyl-17-äthylendioxy-A 1'3*5(10);9(l.l)_1^_noreandrosfcatetraen ynd 100 ml Methylen<_ Chlorid gibt man bei 0° unter Rühren 2,5 g 85#-lger m-Chlorperbenzoesäure zu. Nach 6-stündiger Reaktionsdauer wird auf
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200 ml 2n-Sodalösung gegossen und mehrmals mit Toluol extrahiert.Die mit 2n-Sodalösung und Wasser gewaschenen und getrockneten organischen Lösungen werden darauf im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand gewinnt man das 3-Methoxy-7amethyl-9,ll-oxido-17-äthylendioxy-A1'^'5^i0^-19-nor-androstatrien, das durch Reduktion mit Natrium und flüssigem Ammoniak in Tetrahydrofuran bei -70^-(-60°) in das 3-Methoxy-7a~raethyl-: ll-hydroxy-17-äthylendioxy-A '^ -19-nor-androstadien übergeführt wird. 5 g dieses Produktes werden in 50 ml Pyridin unter Rühren bei 0° mit 5 ml Phosphoroxychlorid versetze. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird auf Eis geleert und mit Toluol extrahiert. Dann wäscht man mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Sodalösung und Wasser. Den Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung löst man in 50 ml Methanol, versetzt im Stickstoffstrom mit 2 ml konzentrierter Salzsäure und erwärmt während 15 Minuten auf 70°. Nach Verdünnen mit Wasser, wird mit Toluol extrahiert, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man das 3,17-Dioxo-7ci-methyl-A i:7-19-nor-androstadien.
Beispiel 3:
2 g 3,17-Dioxo-7a-methyl-A5'10^i9^i:L^-19-norandrostadien (vgl. Beispiel 2) werden in alkoholischer
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Lösung enthaltend 1 /oo Triäthylamin während 4 Stunden unt.er Durchblasen von Sauerstoff gerührt. Das erhaltene
4 η 3,17-Dioxo-7a-rnethyl-ll-hydroperoxy-A '^-19-norandrostadien wird mit Kaliumjodid zum 3* 17-Dloxo-7a-methyl llß-hydroxy-Δ J^-19-nor-androstadien reduziert, aus dem man in bekannter Weise durch Behandlung mit Schwefelsäure zu dem in Beispiel 2 beschriebenen 3* 17-Dioxo-7cc-methyl-Δ -19-nor-androstatrien gelangt. Smp. I33-I370»
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Claims (15)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 7a-Methyl-A '°' -I9-nor-androstatrienen der Formel
CH,
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Neu* Unterlagen (Art 7 51 Abs. 2 Nr. l Satz 3 des Änderunjjege·. w. *. 9.19621
in welchen R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten, niederaliphatischen Kohlenwasserstoffresti.bedeutet, dadurch, gekennzeichnet, daas man
a) in Verbindungen der Formel I in welchen R eine freie oder geschützte Oxogruppe darstellt in an sich bekannter Weise eine geschützte Oxogruppe in Freiheit setzt und/oder eine freie Oxogruppe selektiv zu einer Hydroxygruppe reduziert, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung, und, wenn erwünscht, eine Hydroxygruppe verestert oder veräthert, oder
b) in Verbindungen der Formel I, in welcher R eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, nach an sich bekannten Methoden eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe in Freiheit setzt und/oder, wenn erwünscht, eine freie Hydroxylgruppe verestert oder veräthert oder zur Oxogruppe oxydiert, oder
c) dass man Verbindungen der Formel
OH
II
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in welcher R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem
Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, sauer dehydratisiert
2. Verfahren gemäss Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der 17-Oxogruppe zu einer 17ß-Hydroxylgruppe, nach vorgängigem Schütze der 3-Oxogruppe, mit komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der 17-Oxogruppe zur 17ß-Hydroxygruppe unter gleichzeitiger Einführung eines gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung mit einer entsprechenden Grignard-Verbindung ausführt, nachdem man zum Schütze der 3-Oxogruppe dieselbe ins Oxim übergeführt hat.
4. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der 17-Oxogruppe zur 17ß-Hydroxygruppe unter gleichzeitiger Einführung eines ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung mit einer Alkalimetall-Verbindung des entsprechenden ungesättigten Kohlenwasserstoffes ausführt, nachdem man zum Schütze der 3-Oxogruppe dieselbe ins Oxim übergeführt hat.
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5· Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass man Methylmagnesiumbromid als Grignard-Verbindung verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylennatrium als Alkalimetall-Verbindung verwendet.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 2-6, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff zunächst in an sich bekannter Weise in das 17-Cyanhydrin überführt, auf dieses Hydroxylamin oder ein niederes Alkyl-Derivat davon einwirken
4 Q 11
lässt, das erhaltene Δ iZ^' -Ta-Methyl^-oximino-lTa-cyano-17ß-hydroxy-19-nor-androstatrien in an sich bekannter Weise
4 Q 11
verseift, das Δ '^3 ^a-Methyl^-oximino-rf-oxo-l^-norandrostatrien mit der aliphatischen Organo-Metallverbindung reagieren lässt und die 3~0ximino6ruPPe in an sich bekannter Weise mit verdünnter wässriger Säure spaltet.
8. Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man eine veresterte Hydroxylgruppe durch alkalische Verseifung in Freiheit setzt.
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9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Kaliumcarbonat in methanolischer Lösung unter Stickstoffatmosphäre unter Zusatz von Hydrochinon verseift.
10. Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man eine 17-Hydroxylgruppe nach Oppenauer zur Oxogruppe dehydriert.
11. Verfahren nach Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet, dass man als dehydratisierendes Mittel eine Lewis-Säure oder Schwefelsäure verwendet.
12. Verfahren gemäss den Ansprüchen la), 3 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Einführung äines niederaliphatischen Kohlenwasserstoffreetes in 17a-Stellung Organo-Metall- ■' Derivate eines niederaliphatischen Kohlenwasserstoffes mit 1-4 Kohlenstoffatomen verwendet.
13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganische Verbindungen ein Methyl-, Aethyl- oder Propylmagnesiumhalogenid verwendet.
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-.21 -
l4, Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganische Verbindungen ein Vinyl-, Allyl- oder Methallylmagnesiumhalogenid verwendet.
.15. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganische Verbindungen eine Aethinyl-, Propinyl-, Trifluorpropinyl- oder Trichlorpropinyl-Alkalimetallverbindung verwendet.
16. Verfahren gemäss Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der angegebenen Formel mit einer freien 17ß-Hydroxylgruppe mit aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Säuren verestert, welche 1-
15 Kohlenstoffatome aufweisen.
17. Verfahren gemäss Anspruch Ic) und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II verwendet, in welchen R eine Hydroxygruppe zusammen mit einem niederaliphatisehen Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
18. Verfahren gemäss Anspruch I7, worin der Kohlenwasserstoff rest Methyl, Aethyl oder Propyl ist.
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19· Verfahren geraäss Anspruch 17, worin der Kohlenwasserstoff rest Vinyl, Allyl oder Methallyl ist.
20. Verfahrai geraäss Anspruch 17, worin der Kohlenwasser-ä stoffest Aethinyl, Proplnyl, Trifluorpropinyl oder Trifluorpropinyl ist.
21. Verfahren gemäss. Anspruch Ib) und 9* worin ein
17-Ester des Δ '^* ^-Oxo^a-methyl-rfß-hydroxy-ig-nor-androstatrien mit Kaliumcarbonat in methanolischer Lösung im Stick-
4 Q 11 stoffstrom und unter Zugabe von Hydrochinon zum Δ **' -3-Oxo-7a-methyl-17ß-hydroxy-19-nor-androstatrien verseift wird.
22. Verfahren gemäss den Ansprüchen la), 3*5 und 7*
4 P/ 11 dadurch gekennzeichnet, dass nan das Δ 'y* -3,17-Dioxo-
7a-methyl-19-nor-androstatrien über das 17a-Cyanhydrin und, das 3-Oximino-17a-cyanhydrin durch Behandlung mit Methylmagnesiumbromid in das Δ^*9*i:l-3-Oxo-7a,17a-dimethyl-17ßhydroxy-19~nor-androstatrien überführt.
23. Verfahren gemäss den Ansprüchen la), 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Δ *°* -3,17-010X0-7«- methyl-19-nor-androstatrien mittels Aethinylmagnesiumbroraid oder Acetylennatrium in das Δ^*^?1:L-3-Oxo-7ci-iBöthyl äthinyl-17ß-hydroxy-19-nor-androstatrien überführt.
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24. Verfahren gemäss Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet/ dass man das Δ J*-3,17-Dioxo-7a-methyl-llß-hydroxy-19-
4 Q 11 nor-androstadien mit Schwefelsäure zum Δ tJ1 -3,17-Dioxo-
dehydratisiert.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR190F (de) * 1965-10-22
BE794137A (fr) * 1972-01-20 1973-07-17 Roussel Uclaf Additifs a des nourritures pour la volaille et les compositions alimentaires en contenant
FR2285138A1 (fr) * 1974-09-20 1976-04-16 Roussel Uclaf Nouveau derive steroide trienique, son procede de preparation et son application comme medicament
FR2374037A1 (fr) * 1976-10-27 1978-07-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 17-spirosultines les g-hydroxy acides correspondants, leur procede de preparation et leur application comme medicament
DE2920184A1 (de) * 1979-05-17 1980-11-27 Schering Ag 16 alpha -alkylsteroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
GB8513723D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Erba Farmitalia 11-beta substituted steroids
CN100432093C (zh) * 1998-10-16 2008-11-12 欧加农股份有限公司 包含（7α,17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5（10）-烯-20-炔-3-酮的高纯度组合物
GB0304927D0 (en) * 2003-03-04 2003-04-09 Resolution Chemicals Ltd Process for the production of tibolone

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3262949A (en) * 1956-11-13 1966-07-26 Syntex Corp 7-methyl androstane compounds
US3118919A (en) * 1962-06-15 1964-01-21 American Cyanamid Co Dienic steroids and method of preparing the same
NL125068C (de) * 1964-06-01

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