DE1443682B2 - 7 alpha, 17 alpha-dimethyl-oestradiol und sein 3-methylaether, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Description

(H) is

in welcher R₁ Wasserstoff, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe und R₂ die Gruppe

OH

CH₃

oder einen in eine solche Gruppe überfuhrbaren Rest bedeutet und in welcher auch eine weitere Doppelbindung in 1,2-Stellung vorhanden sein kann, den Ring A aromatisiert oder

b) auf eine Verbindung der Formel

(III)

35

Hai

worin R₂ die Gruppe

baren Substituenten bedeutet, mit Zink behandelt und das gebildete zl¹-³-^5(10)9(U)-3-Hydroxy-7a-methyl-östratetraen hydriert oder

d) eine Verbindung der Formel

worin R eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe und R₂ die Gruppe

OH

CH₃

oder einen in eine solche Gruppe überführbaren Substituenten bedeutet, mit einer Methylmetallverbindung umsetzt, in der erhaltenen 6-Hydroxy-7a-methylverbindung die Hydroxygruppe, falls erwünscht, nach Veresterung derselben, eliminiert und gegebenenfalls den Substituenten in 17-Stellung in die Gruppe

OH

CH₃

und/oder die 3 - Hydroxygruppe in eine 3-Methoxygruppe überführt.

3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 7a,17a-Dimethyl-östradiol oder dessen 3-Methyläther als alleinigem Wirkstoff.

OH

CU₃

oder einen in eine solche Gruppe überführbaren Substituenten bedeutet und Hai für ein Halogen steht, Säuren einwirken läßt oder

c) eine Verbindung der Formel

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung des 7a,17a-Dimethyl-östradiols der Formel

CH₃

HO

OH

(IV)

worin R₂ die Gruppe

OH

CH₃
oder einen in eine solche Gruppe überführ- und seines 3-Methyläthers. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigt das 7a,17a-Dimethyl-östradiol an der kastrierten weiblichen Ratte bei subkutaner Verabreichung im Allen-Doisy-Test (Keratinisation der Vagina) eine etwa 8mal höhere östrogene Wirkung als 17a-Methyl-östradiol und im Bülbring-Burn-Test (Uterus-Wachstum) eine etwa 4mal höhere östrogene Wirkung wie 17a-Methyl-östradiol. Nach oraler Gabe durch Magensonde an der kastrierten weiblichen Ratte ist im Allen-Doisy-Test eine etwa 3mal höhere Intensität der östrogenen Wirkung festzustellen wie beim 17a-Methyl-östradiol. Die neuen Verbindungen können somit als hochwirksame östrogene verwendet werden.

65

Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden, insbesondere durch Aromatisierung des Ringes A in einer Verbindung der Formel

(Π)

CH,

die Gruppe

IO

in welcher R₁ Wasserstoff, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe und R₂ die Gruppe

OH

20

oder einen in eine solche Gruppe überführbaren, z. B. oxygenierten Rest, z. B, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe bedeutet und in welcher auch eine weitere Doppelbindung in 1,2-Stellung vorhanden sein kann, und gegebenenfalls Überführung eines in die Gruppe

OH

OH

CH,

und/oder der 3-Hydroxygruppe in die Methoxygruppe gewonnen werden. In diesen Ausgangsstoffen ist die Acyloxygruppe insbesondere die einer Carbonsäure, z. B. einer niederen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, z. B. der Essig-, Trifluoressig- oder Benzoesäure. Die verfahrensgemäße Eliminierung der 10-Acyloxygruppe erfolgt durch Erwärmen des Ausgangsstoffes, zweckmäßig auf Temperaturen oberhalb von 8O⁰C, vorzugsweise im Vakuum, oder durch kurzfristiges Erwärmen in einem hochsiedenden Lösungs- oder Verdünnungsmittel, insbesondere einem Kohlenwasserstoff oder Äther, wie Toluol, Xylol, Tetralin, Dekalin, Dioxan, Anisol oder Diäthylenglykol-dimethyläther.

Auch kann man die neuen Verbindungen dadurch erhalten, daß man ein z!^1>4-3-Oxo-7a-methyl-19-hydroxy-androstadien der obigen Formel II mit Säuren oder Basen behandelt und gegebenenfalls den Substituenten in 17-Stellung in die Gruppe

OH

CH,

CH₃

überführbaren Rests in eine solche Gruppe, und/oder überführung der 3-Hydroxygruppe in die Methoxygruppe, hergestellt werden. So kann man z. B. ein 19 - unsubstituiertes Δ^ίΛ - 3 - Oxo -7α - methyl - androstadien der obigen Formel II durch Pyrolyse im Ring A aromatisieren. Hierzu erhitzt man den genannten Ausgangsstoff in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, z. B. eines Mineralöls oder eines cyclischen Kohlenwasserstoffs, wie 9.10-Dihydrophenanthrene, beispielsweise auf 200 bis 60O⁰C. Eine weitere Methode zur Aromatisierung besteht darin, daß man das genannte 19-unsubstituierte J¹⁴-3-Oxo-7a-methyl-androstadien mit Lithium und Diphenyl in Gegenwart von Diphenylmethan nach der in Journal of the American Chemical Society 86, 742 (1964), beschriebenen Methode behandelt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Tetrahydrofuran.

Nach erfolgter Aromatisierung wird gegebenenfalls ein in die Gruppe

OH

CH₃

überführbarer Rest in an sich bekannter Weise, z. B. wie weiter unten angegeben, in diese Gruppe übergeführt und/oder, wenn erwünscht, in ebenfalls an sich bekannter Weise die 3-Hydroxygruppe in eine Methoxygruppe übergeführt.

Die neuen Verbindungen können auch durch Pyrolyse eines J*-3-Oxo-7a-methyl-10-acyloxy-19-norandrostens der obigen Formel II und, wenn nötig, Umwandlung des Substituenten in 17-Stellung in und/oder die 3-Hydroxygruppe in eine Methoxygruppe überführt. Als Säuren verwendet man vorteilhaft Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Chlorsulfonsäure, oder Carbonsäuren, wie Ameisen-, Essig- oder Propionsäure, und als Basen z. B. Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Stickstoffbasen, wie Pyridin oder Dimethylformamid. Sofern die genannten Säuren oder basischen Mittel die Ausgangsstoffe nicht lösen, führt man die Umsetzung zweckmäßig in einem Lösungsmittel durch, z. B. in einem Kohlenwasserstoff, Alkohol, Äther oder Keton, wie Benzol, Xylol, Methanol, Äthanol, Dioxan oder Aceton.

Ausgehend von Verbindungen der obigen Formel II, in welcher R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, können die neuen Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man sie mit dehydrierend wirkenden Mitteln behandelt, vorzugsweise solchen, welche in 10-Methyl-steroiden in 1,2-Stellung oder 1,2- und 4,5-Stellung Doppelbindungen einführen und gegebenenfalls den Substituenten in 17-Stellung in die Gruppe

OH

CH₃

und/oder die 3-Hydroxygruppe in eine Methoxygruppe überführt. Als solche seien genannt Chinone, insbesondere 2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyan - benzochinon oder Chloranil, oder selenige Säure und ihre Derivate, wie Selendioxyd oder Dibenzoxyselenoxyd. Diese Dehydrogenierung führt man in üblicher Weise, z. B. in einem Lösungsmittel, vorteilhaft einem Äther oder Alkohol, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol oder tert.-Butanol, und zweckmäßig bei erhöhter Temperatur durch. Die genannten Ausgangsverbindungen

können aber auch mit Mikroorganismen behandelt werden, welche eine Doppelbindung in 1,2-Stellung eines Steroids einführen, z. B. mit Corynebacterium simplex, Didymella lycopersici, Bacillus subtilis oder Septomyxa affinis. Wenn nötig, wird sodann der Substituent in 17-Stellung in die Gruppe

OH

CH,

und, wenn erwünscht, die 3-Hydroxygruppe in eine Methoxygruppe nach an sich bekannten Methoden übergeführt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, daß man auf ein zf-S-Oxo-oß-halogen-Ta-methyl-liJ-nor-androsten der Formel

(III)

Hai

finden. Die Behandlung mit Zink erfolgt vorteilhaft in wasserhaltigem Pyridin, z. B. Pyridin—Wasser (9 :1), oder einem Alkohol oder Glykol, wie Äthanol oder Äthylenglykol. Für die Hydrierung verwendet man zweckmäßig katalytisch angeregten oder naszierenden Wasserstoff, z. B. Wasserstoff und Palladiumkatalysatoren oder Natrium oder Kalium in flüssigem Ammoniak.

Schließlich können die neuen Verbindungen nach dem folgenden neuen Verfahren hergestellt werden, das eine stereospezifische Einführung der 7a-Methylgruppe gestattet. Es besteht darin, daß man das 6^,7-Epoxyd eines 3,17-dioxygenierten ji
östratriens der Formel

worin R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hai für ein Halogen, insbesondere für Brom steht, Säuren einwirken läßt und gegebenenfalls den Substituenten in 17-Stellung in die Gruppe

OH

CH,

und/oder die freie 3-Hydroxygruppe in eine 3-Methoxygruppe überführt. Mit Vorteil verwendet man starke Säuren, zweckmäßig Mineralsäuren, z. B. die obengenannten. Die verfahrensgemäße Umsetzung kann in einem der obenerwähnten Lösungsmittel durchgeführt werden. Besonders günstige Resultate erzielt man bei der Umsetzung mit Salzsäure in Aceton.

Weiter können die neuen Verbindungen aus einem /]¹'^4>9(U)-3-Oxo-7a-methyl-androstatrien der Formel

(IV)

worin R₂ die oben gegebene Bedeutung besitzt, durch Behandlung mit Zink und Hydrierung des gebildeten zl^l!3-^5(10)9(11)-3-Hydroxy-7a-methyl-östratetrain und, gegebenenfalls, Umwandlung des 17-Substituenten in die Gruppe

OH

CH₃

und/oder der freien 3-Hydroxygruppe in die 3-Methoxygruppe, dargestellt werden. Die Hydrierung kann auch nach den letztgenannten Abwandlungen stattworin R eine freie oder funktionell abgewandelte, z. B. eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Methylmetallverbindung, z. B. einem Methylmagnesiumhalogenid, insbesondere Methylmagnesiumbromid- oder -jodid oder mit Lithiummethyl umsetzt, in der erhaltenen 6-Hydroxy-7a-methylverbindung die Hydroxygruppe, falls erwünscht nach Veresterung derselben, eliminiert und, wenn erwünscht, die in 17-Stellung vorhandene Gruppe in an sich bekannter Weise in die Gruppe

OH

CH,

und/oder eine freie oder funktionell abgewandelte 3-Hydroxygruppe in eine Methoxy- oder in eine freie Hydroxygruppe überführt. Die verfahrensgemäße Umsetzung mit dem Methylmagnesiumhalogenid führt man vorteilhaft in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, durch. Die hydrogenolytische Eliminierung der Hydroxygruppe in der 6-Hydroxy-7a-methylverbindung erfolgt zweckmäßig mit katalytisch angeregtem oder naszierendem Wasserstoff. Die 6-Hydroxygruppe kann auch verestert werden, beispielsweise mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer Carbon- oder Sulfonsäure, z. B. einer der eingangs genannten, und hierauf hydrogenolytisch, z. B. mit Raney-Nickel, abgespalten werden.

Ein in 17-Stellung vorhandener, z. B. oxygenierter Rest, welcher in die Gruppe

OH

CH,

überführbar ist, ist z. B. eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppe. Eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe in 3- oder 17-Stellung ist z. B. eine mit einer Carbonsäure, z. B. einer solchen mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen,

ζ. Β. Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Trimethylessig-, Undecylen-, Cyclopropylcarbon-, Cyclopentylcarbon-, Cyclohexylessig-, Phenylessig-, Phenylpropion-, Phenoxyessig-, Acetessig-, Diäthylaminoessig-, Glykol-, Bisglykol-, Asparagin-, Benzoe-, o-Sulfobenzoe-, Furan-2-carbon- oder Nicotinsäure oder den der Methan-, Äthan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure, veresterten Hydroxygruppe oder eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methyl- oder Äthylalkohol, einem araliphatischen Alkohol, wie Benzylalkohol, oder einem heterocyclischen Alkanol, wie Tetrahydropyranol, verätherte Hydroxygruppe. Eine funktionell abgewandelte Oxogruppe ist z. B. eine koalisierte Oxogruppe, eine Öxim- oder Hydrazongruppe.

Die Überführung eines 17-oxygenierten Substituenten in die Gruppe

OH

geschieht bei all den obigen Verfahren in an sich bekannter Weise. So kann eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe in 17-Steilung z. B. hydrolytisch oder hydrogenolytisch gespalten und eine so erhaltene freie 17-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls nach vorgängiger funktioneller Abwandlung einer freien 3-Hydroxygruppe, in die Oxogruppe übergeführt werden. Für diese Dehydrierung verwendet man z. B. Derivate des sechswertigen Chroms, z. B. Chromsäure, oder man verfährt nach Oppenauer mit einem Aluminiumalkoholat in Gegenwart eines Ketons in benzolischer Lösung. Eine ketalisierte Oxogruppe kann z. B. durch saure Hydrolyse in Freiheit gesetzt werden. In erhaltenen 17-Oxoverbindungen kann der Methylrest in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, nach vorgängiger Überführung einer 3-Hydroxygruppe in eine Äther- oder Estergruppe, z. B. mittels einer Methylmetallverbindung, z. B. Methylmagnesiumbromidoder -jodid oder Lithiummethyl in Äther- oder Tetrahydrofuranlösung, eingeführt werden.

Die Ausgangsstoffe sind zum Großteil bekannt. Neue Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So können z. B. die r^l-3-Oxo-7a-methylverbindungen der Androstan- und 19-Nor-androstanreihe der obigen Formeln II, III und IV aus den entsprechenden 7-unsubstituierten ..Γ*·⁶-3-Oxo-androstadienen oder -19-nor-androstadienen durch Behandlung mit Methylmagnesiumjodid in Gegenwart von Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(II)-acetat und anschließende Hydrolyse hergestellt werden. Die erhaltenen Produkte lassen sich mittels Selendioxyd oder Chinonen, insbesondere 2,3-Dichlor^o-dicyan-benzochinon, in Alkoholen, wie tert.-Butanol oder -Pentanol, oder mittels Enzymen von Pilzen der Gattung Fusarium, Didymella, Corynebacterium oder Bacillus subtilis oder sphaericus in 1,2-Stellung dehydrieren und gegebenenfalls vor oder nach der Dehydrierung mit Enzymen von Pilzen der Gattung Corticium oder Pericularia in 19-Stellung hydroxylieren. zf - 3 - Oxo - la - methyl -10 - acyloxy-19-nor-androstene können durch Umsetzung von ..Γ-3- Oxo-7a-methyl-19-hydroxy-androstenen mit Bleitetraacylaten, insbesondere Bleitetraacetat, in apolaren Lösungsmitteln, wie Benzol oder Cyclohexan, hergestellt werden. zl⁴-3-Oxo-6/9-halogen-7a-methyl-19-nor-androstene lassen sich aus 3-Enoläthern der genanntenzl⁴-3-Oxo-7a-methyl-19-nor-androstene durch Umsetzung mit N-Halogen-carbonsäureamiden oder -imiden, wie N-Brom-acetamid oder -succinimid, gewinnen.

Die im neuen Verfahren eingesetzten 6,7/?-Epoxyde der Formel V können aus entsprechenden ^¹·³·⁵*¹⁰»-⁶. östratetraenen durch Umsetzung mit N-Halogencarbonsäureamiden oder -imiden, z. B. den obengenannten, und Behandlung der erhaltenen 6,7-Halohydrine mit Alkalien, vorteilhaft mit Kaliumhydroxyd in wäßrigem Dioxan, hergestellt werden. Gegebenenfalls in den Ausgangsstoffen vorhandene Oxogruppen können, wenn erwünscht, in bekannter Weise ketalisiert werden, z. B. mit niederen Alkanolen oder GIykolen, wie Methanol oder Äthylenglykol.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindpngen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die.Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

200 mg 7a-Methyl-östron, gelöst in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran, werden unter Rühren zu 10 ml einer 3molaren Methylmagnesiumchloridlösung in Äther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rückfluß gekocht, dann auf —10° abgekühlt, vorsichtig mit 10 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Äther verdünnt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Äther nachextrahiert, die organische Schicht mit eiskalter verdünnter Schwefelsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das so gewonnene Rohprodukt (240 mg) enthält nach IR-Spektrum und Dünnschichtchromatogramm (Fließmittel : Benzol-Essigester-(4:1)-Gemisch) noch etwa 10% 7a-Methyl-östron. Durch mehrmaliges Umlösen aus Benzol und Methylenchlorid-Äther erhält man 130 mg reines zl¹³'⁵⁽¹⁰⁾-3,17/?-Dihydroxy-7a,17a-dimethyl-östratrien vom F. 196 bis 198°. IR-Spektrum: Banden unter anderem bei 2,79, 3,05, 6,20, 6,36, 6,68, 8,70, 9,43 und 10,75 μ. Die Verbindung ist in reinem Methylenchlorid, Äther oder Benzol schwer, in Gemischen dieser Lösungsmittel oder in Methanol relativ gut löslich.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 250 mg Lithium in einer Mischung

309 520/497

von 4,6 g Diphenyl und 25 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,55 ml Diphenylmethan und 1 g 3-Oxo-7a-methyl-17-äthylendioxy-zl^li4-androstadien unter Nachspülen mit 5 ml Tetrahydrofuran. Nach zweistündigem Kochen unter Rühren im Stickstoffstrom wird mit einer Eis-Methanol-Mischung abgekühlt und mit 2,5 g Ammoniumchlorid versetzt. Dabei entfärbt sich die Lösung. 10 Minuten später versetzt man mit 7,5 ml Wasser und mit Benzol. Dann wird mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, mit Benzol nachextrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 30 ml 90%iger Essigsäure und erwärmt den mit Stickstoff gefüllten Kolben innerhalb von 25 Minuten von 60 auf 80°. Darauf wird im Vakuum eingedampft und diese Operation noch einmal mit Benzol wiederholt. Den Rückstand Chromatographien man an 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Mit Benzol wird das 7a-Methyl-östron eluiert, von dem man nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch 350 mg erhält. Es schmilzt bei 233 bis 236°, zeigt mit einem authentischen Vergleichspräparat keine Erniedrigung des Schmelzpunktes und hat auch ein identisches IR-Spektrum.

Beispiel 2

Eine Lösung von 500 mg zl⁴-3-Oxo-7a-methyl-17j3-acetoxy-19-nor-androsten in 4 ml absolutem Dioxan, 0,8 ml o-Ameisensäureäthylester und 0,04 ml absolutem Äthanol wird mit 0,2 ml einer Lösung von 0,25 ml konzentrierter Schwefelsäure in 5 ml Dioxan versetzt und 20 Minuten bei 20° gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Pyridin wird das Lösungsmittel im Wasserstrahl- und Hochvakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt, die organische Schicht erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 590 mg eines gelben Öls, aus dem durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) 303 mg kristallines Zl³'⁵-3-Äthoxy-7a-methyl- 17/S-acetoxy-19-nor-androstadien gewonnen wird. Die Verbindung weist im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 5,80, 6,00, 6,15, 8,10, 8,03, 9,60 und 9,75 μ auf. Sie wird ohne Reinigung direkt in 10 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 180 mg Natriumacetat in 1,3 ml Wasser versetzt, auf etwa —15° abgekühlt und das Gemisch nach Zugabe von 255 mg N-Bromsuccinimid und 0,2 ml Eisessig 2 Stunden bei — 15 bis — 20° gerührt. Dann gibt man dem Reaktionsgemisch nacheinander eine Lösung von 300 mg Kaliumiodid in 1,5 ml Wasser und 400 mg Natriumthiosulfat in 2 ml Wasser zu, verdünnt das Gemisch mit Äther, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene rohe zi*-3-C)xo-6-brom-i7/S-acetoxy-19-norandrosten wird in 5 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die übliche Aufarbeitung liefert amorphes 7a-Methyl-östradiol-17-acetat, das im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 2,82, 5,80, 6,20 (6,32), 6,68, 8,07, 9,60 und 9,75 μ aufweist.

1,7 g der so erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch von 4 ml Dihydropyran und 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,1 ml Phosphoroxychlorid 15 Minuten unter Feuchtigkeitsausschluß stehengelassen. Hierauf gießt man die Reaktionslösung auf 100 ml Eiswasser und 35 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und extrahiert das Gemisch mit Äther. Die organische Schicht wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene farblose Ul (2,10 g) wird anschließend in Methylenchlorid gelöst und durch die 30fache Gewichtsmenge Aluminiumoxyd (Aktivität I) filtriert. Das erhaltene J¹'³-⁵⁽¹⁰⁾-3-Tetrahydropyranyloxy-7a-methyl-17/3-acetoxy-östratrien (1,76 g) weist im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 5,78, 6,23, 6,71, 8,20,9,00,9,74,9,85 und 10,40 μ auf. Es wird ohne Reinigung der Verseifung unterworfen. Zu diesem Zweck löst man es in 100 ml Methanol, setzt eine Lösung von 2,94 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser zu und kocht die gerührte Mischung 15 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird anschließend abgekühlt, unter starkem Rühren auf 350 ml Wasser gegossen, das ausgefallene kristalline Rohprodukt abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in Äther aufgenommen, die Lösung einmal mit Wasser geschüttelt, getrocknet und unter Zugabe von 3 bis 5 Tropfen Pyridin im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende rohe kristalline /j¹·³·⁵'¹⁰). 3 - Tetrahydropyranyloxy - la - methyl -17/3 - hydroxyöstratrien (1,52 g) löst man in 15 ml Aceton, kühlt die Lösung auf 0° ab, versetzt sie unter Rühren und Kühlen mit 1,3 ml einer 8 n-Chromsäurelösung in verdünnter Schwefelsäure und nach etwa 1 Minute mit 3 g Natriumacetat. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Äther verdünnt, die wäßrige Schicht abgetrennt und mit Äther nachextrahiert. Die organische Lösung wird mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt liefert nach Umlösen aus Methylenchlorid—Äther und Chromatographie der Mutterlaugen insgesamt 1,10 g reinen 7a-Methylöstron-3-tetrahydropyranyläther vom F. 157 bis 159°; (IR-Spektrum: Banden unter anderem bei 5,78, 6,24, 6,72, 8,36, 8,93, 9,35, 9,66 und 10,34 μ).

Wird der Tetrahydropyranyläther vom 7a-Methylöstron (500 mg) in 20 ml Äther zu einer Lösung von überschüssigem Methylmagnesiumjodid in Äther zugetropft und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, so liefert das Reaktionsgemisch nach üblicher Aufarbeitung den rohen 3-Tetrahydropyranyläther von 7a,17a-Dimethyl-östradiol in 85%iger Ausbeute. Aus diesem wird durch kurzes Erwärmen mit 66%iger Essigsäure, anschließende Aufarbeitung und Kristallisation des Rohproduktes das freie 7a,17a-Dimethylöstradiol vom F. 196 bis 198° gewonnen werden.

Beispiel 3

Eine aus 720 mg Magnesiumspänen und 2,5 ml Methyljodid in 5,0 ml Äther hergestellte Grignardlösung wird mit einer Lösung von 800 mg 7a-Methylöstron-3-methyläther in 6,0 ml absolutem Tetrahydrofuran und 20 ml Äther versetzt, mit 70 ml Äther verdünnt und 4 Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht. Das auf etwa —5° abgekühlte Gemisch wird vorsichtig, unter Kühlung, mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Äther-Methylenchlorid verdünnt, die wäßrige Schicht abgetrennt und nachextrahiert, die organische Lösung mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt (800 mg) wird an 40facher Gewichtsmenge neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Die mit Petroläther-Benzol-(4:1)- und -(I : 1)-Gemisch und mit Benzol eluierten Fraktionen

werden vereinigt und zweimal aus Äther-Methanol umkristallisiert. Man erhält 376 mg reines, bei 72 bis 74° unterZersetzung(Kristall-Lösungsmittel)schmelzendes ji .3.5 (ίο). 3_ Methoxy-7a,17a- dimethyl- 17;S-hydroxyöstratrien. IR-Spektrum: Banden unter anderem bei ■> 77, 6,21, 6,35, 6,66, 8,10, 9,20, 9,62 und 10,73 μ. [«]?= +32° ±4° (c = 0,234).

Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung wird wie folgt hergestellt: Zu einer auf —10° abgekühlten Suspension von 2,5 g 7a-Methyl-östron in 12 ml Methanol und 8,5 ml Methylenchlorid wird unter Rühren innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 1,50 g Natriumhydroxyd in 3,0 ml Wasser zugegeben. Während weiteren 90 Minuten tropft man der Reaktionslösung 3.60 ml Dimethylsulfat zu. Dann versetzt man das Gemisch erneut mit einer Lösung von 1,80 g Natrium-

hydroxyd in 4 ml Wasser und anschließend, innerhalb von 30 Minuten, mit weiteren 3,0 ml Dimethylsulfat. Darauf dampft man im Wasserstrahlvakuum das vorhandene Methylenchlorid ab, setzt der eingeengten Reaktionsmischung Wasser zu, kühlt ab, filtriert das ausgefallene Produkt ab, wäscht es mit Wasser, nimmt es anschließend in Äther-Methylenchlorid-(4:1)-Gemisch auf, wäscht die Lösung mit Wasser neutral, trocknet und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Es werden 2,5 g des rohen 3-Methyläthers von 7a-Methyl-östron (F. 151 bis 152°) erhalten. Durch Umlösen aus Methylenchlorid—Methanol wird ein bei 161 bis 162° schmelzendes Präparat erhalten. IR-Spektrum: Banden unter anderem bei 5,74, 6,20, 6,29, 6,65, 8,10, 8,30, 9,30 und 9,48 μ. [α] ff = +144° ± 2° (c = 0,477%).

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 7a,17a-Dimethyl-östradiol und sein 3-Methyläther.

2. Verfahren zur Herstellung von 7a,17a-Dimethylöstradiol oder seinem 3-Methyläther, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) in einer Verbindung der Formel