DE2204147A1

DE2204147A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Steroidepoxide der 19-Nor-pregnanreihe

Info

Publication number: DE2204147A1
Application number: DE19722204147
Authority: DE
Inventors: Georg Dr.; Kalvoda Jaroslav Dr.; Basel Anner (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-02-05
Filing date: 1972-01-28
Publication date: 1972-08-17
Also published as: GB1377527A; FR2124493A1; AR192613A1; US3798214A; ZA72372B; BE778970A; NL7201512A; CH545777A; FR2124493B1; IL38596A0

Description

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CIBA-GEIGY AG BASEL (SCHWEIZ)

Case 4-7366/+

Deutschland

Verfahren zur Herstellung neuer Steroidepoxide der 19-Nor-pregnanreihe.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer Ste'roidepoxide der allgemeinen Formel

(D

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in der R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen,· alicyclischen, aromatischen oder araliphatischen Reihe ableiten, Insbesondere von solchen mit 1-12 Kohlenstoffatomen, z.B. von niederaliphatischen Carbonsäuren mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäurex^, wie n-Valeriansäure, Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, oder der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure; oder der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-,Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure; oder von Cyclopropane -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, der Cyclobutyl, Cycle— pentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, oder Phthalsäure, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine gestagene Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe in Dosen von 0,01 - 0,5 mg/kg im Claubergtest an kastrierten Kaninchen zeigt. Eine störende oder hemmende Wirkung auf die Ovulation kann erst bei oralen Dosen von 100 mg/kg andeutungsweise beobachtet werden, wie Versuche an cyclisierten Ratten gezeigt haben. Bei Dosen, die eine gestagene Wirkung verursachen, ist also eine ovulationsstörendc oder -hemmende Wirkung .nicht vorhanden.

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So zeigt das Δ -^^O-Dioxo-oß,7ß-oxido-17cc-acetoxy-19-norpregnen im genannten Text an kastrierten Ratten bei 0,04 rag/kg eine ausgesprochene gestagene Wirkung ohne jegliche ovulationshemmende Wirkung, die erst bei der genannten Dosis von 100 mg/kg auftritt.

Die neuen Verbindungen können daher als Gestagene verwendet werden. Ausserdem eignen sie sich auch zur Steuerung der Fertilität. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die'Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesonders von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Die neuen Verbindungen gemass der vorliegenden Anmeldung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt v/erden, dass man Verbindungen der Formel

(II)

worin R, und R_? freie oder veresterte Hydroxygruppen bedeuten und X eine Abgangsgruppe darstellt, in einem inerten Lösungsmittel mit einem basischen Reagens behandelt und gegebenenfalls eine freie 17a-Hydroxy[rruppe verestert oder eine veresterte 17^-H.ydroxy-

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gruppe in eine freie Hydroxygruppe überführt.

Die genannte Abgangs^ruppe X kann beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod oder eine mit einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure oder einer in ortho- und/oder para- Stellung aktivierende Substituenten tragenden aromatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe sein.

Als basische Reagenzien für die Epoxidbildung verwendet man insbesondere wässrige Lösungen von Alkalimetallhydroxiden wie z.B.. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallsalze von schwachen Säuren wie z.B. Alkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate oder -acetate. Ebenfalls als basische Reagenzien geeignet sind' Alkalimetallalkoholate von tertiären Alkoholen wie z.B. Kalium t-butylat.

Als Lösungsmittel für die verfahrensgemässe basische Behandlung der Ausgangsstoffe verwendet man vorzugsweise solche, die mit V/asser mischbar sind, insbesondere niederaliphatische Alkohole wie z.B. Methanol oder Aethanol, niederaliphatische Ketone wie z.B. Aceton, Aether wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Alkylsulfoxide wie z.B. Dimethylsulfoxid oder Gemische dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz von Chloroform oder Methylenchlorid zur Verbesserung der Löslichkeit.

Beide in den Ausgangsstoffen enthaltenen Gruppen R₁ und Rp können freie oder veresterte Hydroxygruppen sein. Veresterte Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von einer der auf Seite 2 genannten Carbonsäuren ableiten, wobei nur eine oder beide der

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ββ- und 17a-Hydroxygruppen verestert sein können. Die beiden Hydroxygruppen können dabei mit derselben oder verschiedenen Carbonsäuren verestert sein. Bei der Verwendung von Ausgangsstoffen der Formel II, in denen R, eine veresterte und Rp eine freie Hydroxygruppe darstellt, kann die Ringschlussreaktion durch geeignete Wahl des basischen Reagens und der Reaktionsbedingungen so gesteuert werden, dass die 17cs-Acyloxygruppe erhalten bleibt oder während der Ringschlussreaktion zu einer freien Hydroxygruppe verseift wird.

Die Veresterung der 17a-Hydroxygruppe in Verbindungen der Formel I,In denen R₁ eine freie Hydroxygruppe bedeutet, kann in an sich bekannter Weise erfolgen, insbesondere durch Behandeln der 17ci-Hydroxyverbindung mit einem Säureanhydrid oder -chlorid in einem basischen Mittel bei erhöhter Temperatur, beispielsweise mit Acetanhydrid und Pyridin unter Rückflusstempera tür. Eine andere Möglichkeit der Acylierung besteht im Behandeln der 17cc-Hydroxyverbindung mit Trifluoressigsaureanhydrid und der für die Acylierung vorgesehenen Säure,

Die nachträgliche Freisetzung von 17a-Hydroxygruppen in Verbindungen der Formel I, in denen R, eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, erfolgt ebenfalls in an .-sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem basischen Mittel in einem geeigneten Lösungsmittel, wobei darauf zu achten ist, dass die 6ß,7ß-Oxidogruppe unter den Bedingungen der Reaktion nicht angegriffen wird. Zu den geeigneten basischen Mitteln und Lösungsmitteln gehören vor allem jene, die oben für die Ringschlussreaktion der Verbindungen der Formel II erwähnt wurden.

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Die Ausgangsstoffe der Formel II, in denen X ein Halogen-

4 6

atom bedeutet, können aus entsprechenden Δ ' ~3-Oxo-19-norpreg"-nadienen in an sich bekannter Weise durch Anlagerung einer unterhalogenigen Säure an die Δ -Doppelbindung erhalten werden. Zu diesem Zweck v/erden Derivate einer unterhalogenigen Säure wie z.B. N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid oder t-Butylhypochlorit verwendet. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird'das"

Δ * ~3 Οχο-19-norsteroid in Ameisensäure mit t-Butylhypochlorit behandelt und das erhaltene 6ß-Forrnyloxy-7a-ehlorderivat unter basischen Bedingungen hydrolysiert.

Die Ausgangsstoffe der Formel II, in denen X 3ine mit einer Sulfonsäure oder einer in ortho- und/oder para-Stellung aktivierende Substituenten tragenden aromatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, können in an sich bekannter

4 6

Weise aus den entsprechenden Δ ' -3-Oxo-19~norpregnadienen dadurch erha-lten werden, dass man nach Epoxydierung dieser Verbindungen mit .einer Persäure in den erhaltenen 6a, 7<3-0xidoderivaten den Epoxidring durch Einwirkenlassen von Essigsäure und Spuren von p-Toluolsulfonsäure zu.einem 6ß-Acetoxy-7d-hydroxyderivat öffnet und die 7a-Hydroxygruppe durch Behandeln mit reaktionsfähigen Derivaten von aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren oder von aktivierende Substituenten tragenden aromatischen Carbonsäuren, insbesondere deren Halogeniden, z.B. Methansulfonsäurechlorid, Aethansulfonsäurechlorid, p.Toluolsulfonsäurechlorid oder* p-Nitrobenzoylchlorid in Gegenwart einer tertiären Base, z.B. Pyridin, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten

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Lösungsmittels wie Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan, verestert.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung aus geht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird. • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den ■ neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline,' Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen, vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,

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Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden. : Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1 :

9,7 g Δ ^^O-Dioxo-öß-hydroxy-^a-chlor-^a-acetoxy-lo,-

nor-pregnen werden in einem Gemisch von I7OO ml Methanol und I95 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 3^8 ml IN-Natriumhydroxid-Lösung zwei Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, verdünnt mit Chloroform, extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform nach, wäscht die Extrakte mit Wasser neutral, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Man erhält dabei ein kristallines Rohprodukt, das in Toluol gelöst und an Silicagel chromatographiert wird. Die mit Toluol-Essigester-(4:l)-Gemisch eluierten Fraktionen liefern nach einmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether/Petroläther das reine Δ -3,20-Dioxo-6ß,7ß-oxido-17a-acetoxy-19-norpregnen, das einen Doppe!schmelzpunkt bei 174 bzw. 184-185° aufweist. [a}^° =-129° (CHCl,; c = 0,365); UV-Spektrum: 241 nm (£= 17IOO).

Das als Ausgangsmaterial verwendete Δ ~3,20-Dioxo-6ß-hydroxy^a-chlor-rfci-acetoxy-icj-norpregnen wird wie folgt hergestellt

r, _t _T.. ™ 4,6 * ₄ ■ ^

Zu einer Losung von 2OgA' ^^O-Dioxo-rfa-acetoxy-^-norpregnadien in 38Ο ml Ameisensäure werden innert zwei Minuten 6,25 ml fe-Butylhypochlorit zugetropft. Die rot-braune Reaktionslösung wird darauf 30 Minuten bei 100° und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und ansehliessend auf 1,5 1 Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen,

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Eingabe vom 7.2.19/?. in Sachen der Patentanmeldung Aktenzeichen: P 212 04 147.0
Anmelder : CIBA-GEiGY AG, Basel · U.Zeichen : 21 914-BR/H - Case 4-7366/+

in Aether-Methylenehlorid -(4:l)-gemisch gelöst, nacheinander mit V/asser, eiskalter IN-Natriumhydroxid-Lösung und V/asser gev/aschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei ca. 35 Badtemperatur eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt löst man in 260 ml Methanol, setzt eine Lösung von 260 mg Kaliumcarbonat in 6,5 ml V/asser zu und kocht 15 Minuten unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und wie oben angegeben mit Aether-Methylen-Chlorid aufgearbeitet. Das anfallende amorphe Gemisch wird zwecks Reinigung in 100 ml Toluol-Essigester -(9:1)-gemisch gelöst und an 1 kg Silicagel (Merck) chromatographiert. Mit Toluol-Essigester- (4: 1) -Gemisch wird ein Gemisch, bestehend u.a. aus Ausgangsmaterial und der entsprechenden 4-Chlorverbindung, eluiert. Mit Toluol-Essigester-(1:l)-gemis ch folgt schliesslich reines Δ -3,20-Dioxo-6ß-hydroxy-7ci-chlor-17cc-acetoxy-19-norpregnen.

4 6 · In analoger V/eise wird, ausgehend von Δ * ~3,20-Dioxo-17ct-

caproyloxy-19-norpregnadien vom Smp. 125-126 , die Verbindung ♦

Δ -3,20-Dioxo-6ß,7ß-oxido-17a-caproyloxy-19-norpregnen he2LTe^ vom'Bmp 166° - 168°.

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Beispiel 2

Pharmazeutisches Präparat -in Form von Tabletten enthaltend das Δ ^^O-Dioxo-oß^ß-oxido-^ß-aeetoxy-l^nor-pregnen für die orale Verabreichung

mg

4·
Δ -3,20-DiOXO-OjT-OxIdO-

17o-acetoxy-19-nor-pregnen 1,0

Milchzucker 70,0

Weizenstärke . 42,0

Gelatine 3,0

Marantastärke 17*0

Magnesiumstearat 0,7

Talk ' 6,3

14O,O

Die Mischung des Wirkstoffes mit der Laktose und Weizenstärke wird mit.einer 10^-igen Gelatinelösung angefeuchtet, um eine leicht plastische Masse zu erhalten. Diese wird in bekannter V/eise granuliert und nach dem Trocknen bei 40 durch
Sieben auf die übliche Korngrösse gebracht. Dem trockenen Granulat fügt man die Marantastärke, das Magnesiumstearat und den Talk hinzu, mischt es und presst die Mischung 2u Tabletten von 7 mm Durchmesser.

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-is- 2204 H 7

Beispiel 3

ji OeI Ampullen enthaltend 75 mg. Δ -j^O-Dioxo-oß^ß-oxido-

17ci-capronyloxy-19-nor-pregnen in 1 ml. .

h.
Man löst 7,5 g Δ -j^O-Dioxo-oß^ß-oxido-rfa-capronyloxy-

19-nor-pregnen in 10 ml Benzylalkohol. Die Lösung wird unter Rühren bis auf 100 ml bei 40 mit sterilisiertem Sesamöl verdünnt. Man füllt mit dieser Lösung 1, ml Ampullen und sterilisiert sie bei 160 für anderthalb Stunden.

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Claims

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Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung neuer Steroidepoxide der 19-Norpregnanreihe der Formel

(D

in welcher R₁ eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

R,

(II)

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worin R₁ und R₂ freie oder veresterte Hydroxygruppen bedeuten und X eine Abgangsgruppe darstellt, in einem inerten Lösungsmittel mit einem basischen Reagens behandelt und, wenn erwünscht, eine freie 17a-Hydroxygruppe verestert oder eine veresterte 17a-Hydroxygruppe in eine freie 17a-Hydroxygruppe überführt.

2. Verfahren nach Anspruch I, daaurc:- gekeünzeic net, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel II verwendet, in denen X ein Halogenatom bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Abgangsgruppe X ein Chloratom darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel II verwendet, in denen X eirte mit einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel II verwendet, in denen X eine mit einer in ortho- oder/und para-Steliung aktivierende Substituenten tragenden aromatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

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6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Reagens ein Alkalimetallhydroxid verwendet.

7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Reagens ein Alkalimetallsalz einer schwachen Säure verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Reagens ein Alkalimetallalkoholat verwendet, das sich von einem tertiären Alkohol ableitet.

9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen niederaliphatischen Alkohol verwendet.

.10. .. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen Aether verwendet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (i) des Anspruchs 1 verwendet, worin R eine mit einer Carbonsäure der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder araliphatischen Reihe mit 1-12 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

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12. ■ Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man niederaliphatische Ester verwendet.

13· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit einer freien Hydroxygruppe in 17a-Stellung mit reaktiven funktionellen Derivaten von Carbonsäuren mit 1,-12 Kohlenstoffatomen umsetzt.

l4. Verfahren nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, dass man mit Anhydriden oder Säurehalogeniden von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen verestert.

15· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man die gegebenenfalls durchzuführende Ueberführung einer veresterten 17tt-Hydroxygruppe in eine freie 17CC-Hydroxygruppe mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxid; durchführt.

Verbindungen der Formel

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(D

-, 17 -

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worin R, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

17· Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sich die veresterte 17d-Hydroxygruppe von aliphatischen., alicyclischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren •mit 1-12 Kohlenstoffatomen ableitet.

18. · Verbindungen nach Anspruch 17 , dadurch gekennzeichnet, 'dass sich die veresterte 17a-Hydroxygruppe von niederaliphatisehen Carbonsäuren ableitet.

19. Das Δ ^^O-Dioxo-oß^ß-oxido-rfa-hydroxy-ig-norpregnen.

Ji

20. Das Δ -3,20-Dioxo-öß^ß-oxido-^a-aeetoxy-lS^-norpregnen.

21. ,Das Δ -3,20-Di

pregnen.

22. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäss 'Anspruch 16 als aktiven Bestandteil, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

23· Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 21, enthaltend eine der in,den Ansprüchen 19-'21 genannten Verbindungen als aktiven Bestandteil.

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2h. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche oder 23 für die orale Verabreichung.

Futtermittel enthaltend eine der in den Ansprüchen 16-21 genannten Verbindungen.

26. Die in Beispiel 1 erhaltenen neuen Verbindungen.

27· Die gemäss den Verfahren der Ansprüche I-I5 erhältlichen neuen Verbindungen.

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