DE1443637A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogenandrostene - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogenandrostene

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DE1443637A1 DE19641443637 DE1443637A DE1443637A1 DE 1443637 A1 DE1443637 A1 DE 1443637A1 DE 19641443637 DE19641443637 DE 19641443637 DE 1443637 A DE1443637 A DE 1443637A DE 1443637 A1 DE1443637 A1 DE 1443637A1
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Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ')
Deutschland
Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogenandrostene.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die
Herstellung neuer 4-Halogen-androstene der Formel I
909843/1609 Neue Unterlagen
-Z-
(D
Hal
worin R, für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Hai für ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R2 für ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 - 18 Kohlenstoffatomen und R, für ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest stehen. Ein für R, stehender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest bedeutet insbesondere einen niederen Alkylrest, z.B. einen der oben genannten, oder einen niederen Alkenyl- oder Alkinylrest, wie den Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Aethinyl- oder Propargylrest.
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BAD ORIGINAL
Ein Acylrest stellt insbesondere den einer aliphatischen, cycloaliphatische^ araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure oder den einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure dar, z.B. den der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valer !ansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl- und -hexylcarbonsäure, Cyclopropylmethylcarbonsäure, Cyclobutylmethylcarbonsäure, Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohexyläthylcarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie* Phenoxyessigsäure, p-Chlor-phenoxyessigsäure, 2,4-Dichlor-phenoxyessigsäure, 4-tert.-Butyl-phenoxyessigsäure, 3-Phenoxy-propionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, d«r Nicotinsäuren, von β-Ketocarbonsäuren, z.B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprinoylessigsäure, von Aminosäuren, wie der Diäthylaminoessigsäure, Asparaginsäure oder der Methan-, Aethan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure.
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Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z.B. eine hohe
anabole Wirkung und einen sehr günstigen Anabol-androgen-Wirkungsquotienten. Insbesondere in dieser Hinsicht erweisen sie sich den entsprechenden bekannten, in 7- bzw. 4-Stellung unsubstituierten Verbindungen als überlegen. Die neuen Verbindungen, welche in 17a-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthalten, zeigen auch eine progestative, ovulationshemmende und antigonadotrope Wirkung.
Besonders wertvoll sind solche Verbindungen der Formel I, worin Hai für ein Chlor- oder Bromatom, R2 für
ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Carbonsäure
mit l-l8 Kohlenstoffatomen und R, insbesondere für eine
Methylgruppe, aber auch für ein Wasserstoffatom, den Aethyl-, Vinyl-, Allyl-, Aethinyl- oder Propargylrest stehen und R-die angegebene Bedeutung hat, insbesondere jedoch für ein Wasserstoffatom steht.
Verbindungen der Formel I, worin R„ für einen
Acylrest einer Carbonsäure, vorteilhaft den einer solchen mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen steht, eignen sich speziell für parenterale Verabreichung und zeigen dann auch
eine protrahierte Wirkung. Demgegenüber können Verbindungen der Formel I, worin Rp für ein Wasserstoffatom und R, insbesondere für eine Methylgruppe steht, mit Vorteil peroral appliziert werden.
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Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man z.B. Verbindungen der Formel II epoxydieren und die erhaltenen 4,5-Epoxyde (III) mit Halogenwasserstoff oder diesen abgebenden Mitteln spalten. Dieses Verfahren ist im folgenden Partialformelschema veranschaulicht:
(II)
(III)
Hal (I)
Es kann beispielsweise analog den im U.S.Patent Nr. 2 933 510 und im englischen Patent Nr. 864 615 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Die Epoxydation gelingt z.B. mittels Peroxyden, vorteilhaft alkalischem Wasserstoffperoxyd, und die Spaltung der Epoxyde durch Einwirkung von Halogenwasserstoff, insbesondere Chlor- oder Bromwasserstoff, oder diesen ab-
gebenden Mitteln, z.B. Halogeniden tertiärer Stickstoffbasen, wie Pyridinhydrochlorid.
Nach einem anderen Verfahren kann man die vorerwähnten Ausgangsprodukte der Formel II auch direkt halogenieren, z.B. gemäss folgendem Partialformelschema:
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H43637
(II)
Hal
(IV)
Hal
Die genannte Umsetzung kann z.B. nach den in Bull. Chem. Soc. Japan, 22, [1], 25 (i960) und Chem. Pharm. Bull. Japan, 10, [5], 429 (1962) beschriebenen Verfahren bewerkstelligt werden. Als Halogenierungsmittel kommen z.B. freies Halogen oder Halogen abgebende Mittel, wie Isocyanurchlorid, Sulfurylchlorid oder -bromid,in neutralem, saurem oder basischem Milieu in Frage.
Die neuen Verbindungen können auch durch Halogenierung der Enolderivate von Verbindungen der Formel II, insbesondere der Enamine, und Isomerisierung der erhaltenen Δ -^-Halogenverbindungen hergestellt werden. Dieses Verfahren eignet sich insbesondere für die Gewinnung der 4-Fluor-androstene und verläuft z.B. gemäss folgendem Partialformelschema:
909843/1609-
Die Halogenierung erfolgt z.B. durch Einwirkung von Perchlorylfluorid oder diesem äquivalenten Halogenierungsmitteln in wasserhaltigen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid und vorteilhaft in Gegenwart von tertiären Stickstoffbasen, z.B. Pyridin. Die Isomerisierung gelingt leicht durch Behandlung der Reaktionsprodukte mit Säuren, z.B. Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Einige Durchführungsformen solcher Umsetzungen sind z.B. im belgischen Patent Nr. 601 533 und in Bull.Soc.Chim. Fr· 1961, 569 [3] beschrieben.
In den nach den genannten Verfahren hergestellten Verbindungen kann eine vorhandene 17ß-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise verestert werden.
Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, bei niedriger oder insbesondere erhöhter Temperatur, in An- oder Abwesenheit von Katalysatoren, Kondensationsmitteln und/oder Inertgasen, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbin-
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dung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die Ausgangsstoffe sind zum Grossteil bekannt. Neue Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So können z.B. die 4-unsubstituierten
4
Δ -3-0xo-7a-methyl-androstene und -19-nor-androstene der Formel II mit Vorteil aus den 4,7-unsubstituierten Δ 3-Hydroxyverbindungen durch Oppenauer-Oxydation, Dehyd-
4 4 6
rierung der erhaltenen Δ -3-Ketone zu Δ ' -3-Oxo-androstaclienen, z.B. mittels Chloranil, und deren Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid in Gegenwart von Kupfer-(i)-salzen hergestellt werden. Ist die Durchführung einer der angegebenen Reaktionen wegen der Gegenwart eines ungesättigten KohlenwasserStoffrestes R, bzw. einer freien 17ß-Hydroxygruppe im Reaktant nicht möglich bzw. zweckmässig, so kann von entsprechenden Verbindungen mit veresterter oder verätherter 17ß-Hydroxygruppe oder ν,οη 17-Oxo-androstanverbindungen ausgegangen werden. In letzteren kann der Kohlenwasserstoffrest R^ nachträglich in an sich bekannter Weise in die 17a-Stellung des Reaktionsproduktes eingeführt werden. Zweckmässig stellt man solche Ausgangsstoffe her, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen.
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Die neuen Verbindungen können als Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Diese enthalten die neuen Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1:
Eine Lösung von 7,4 g 3-Oxo-4ß,5-epoxy-7a-methyl· 17ß-acetoxy-19-nor-androstan und 30 g Pyridin-hydrochloriö. in 300 ml absolutem Chloroform wird während 23 Stunden gekocht. Darauf kühlt man ab, wäscht dreimal mit Wasser und extrahiert die wässrigen Lösungen noch zweimal mit Methylenchlorid. Der Rückstand der getrockneten und im Wasserstrahlvakuum eingedampften organischen Lösungen wird
an 200 g Aiuminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Aus den mit Benzol eluierten Fraktionen erhält man durch Umlösen aus einem Methylenchlorid-Aether-Pentan-Gemisch 2,6 g 3-Oxo-4-chlor-7a-methyl-17ß-acetoxy-A -19-nor-androsten vom P. 139,5 - l4O,5°. IR.-Spektrum (Lösungsmittel: Methylenchlorid): 5,78 μ (Acetat); 5,92 μ + 6,28 μ (Δ -3-Keton) und 8,Ο8 μ (Acetat).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3~Oxo-4ß,5-epoxy-7<x-methyl-17ß-acetoxy-19-nor-androstan wird wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 6 g 3-Oxo-7amethyl-17ß-hydroxy-A -19-nor-androsten in 60 ml Methylen-Chlorid und l80 ml Methanol gibt man unter Rühren und Kühlen bei -2° bis 0° gleichzeitig tropfenweise 36 ml 30#iges Wasserstoffsuperoxid und 12 ml 10#ige Natronlauge. Nach 90-stündigem Stehenlassen bei 0° wird auf Eis und Wasser
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-12-. U43637
geleert und dreimal mit Benzol ausgeschüttelt. Die organischen Lösungen wäscht man dreimal mit Wasser, trocknet sie und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Durch Umlösen des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Aether-Oemisch werden 4,46 g 3-0xo-4ß,5-epoxy-7a-methyl-17ß-hydroxy-19-norandrostan vom F. 137,5-138,5° erhalten. Erneutes Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether-Gemisch erhöht den Schmelzpunkt auf 139*5-140°. [a]^° - +104° (c - 0,812 in Chloroform). IR.-Spektrum (Lösungsmittel : Methylenchlorid) 2,77μ (Hydroxyl) und 5,87μ (3-Keton).
6*33 ß des so erhaltenen Epoxide werden mit 30 ml Pyridin und 30 ml Acetanhydrid während 2Y2 Stunden auf 4.0-45°erwärmt, worauf man bei gleicher Temperatur im Hochvakuum eindampft. Der kristalline Rückstand wird in Benzollösung durch 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) filtriert. Durch Umlösen des Rückstandes des im Wasserstrahlvakuum eingedampften Filtrates aus einem Methylenchlorid-Aether-Petroläther-Gemisch erhält man 6,49 g 3-0xo-4ß,5-epoxy-7a-methyl-17ß-acetoxy-19-nor-androstan vom F. 144-146,5P. Ca]^0 = +95° (c = 0,928 in Chloroform). IR.-Spektrum (Lösungsmittel : Methylenchlorid) : 5,77μ (Acetat); 5*84μ (Keton) und 8,Ο9μ (Acetat).
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A1*
Beispiel 2 :
Eine Lösung von 3,32 g 3-Oxo-4ß,5-epoxy-7a,17a~ dimethyl-17ß-hydroxy-19-Jior-androstan und 13 g Pyridinhydrochlorid in 13O ml absolutem Chloroform wird während 20 Stunden gekocht, worauf man die abgekühlte Lösung dreimal mit Wasser wäscht und die wässrigen Lösungen zweimal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Der Rückstand der getrockneten und im Wasserstrahlvakuum eingedampften organischen Lösungen stellt ein schwach gelb gefärbtes OeI dar, das im IR.-Spektrum neben den für die Δ -3-0Xo-^-ChIOr-Oruppierung charakteristischen Banden noch das Vorhandensein geringer Mengen an gesättigtem Keton anzeigt. Zur Gewinnung des reinen 3-Oxo-4-chlor-7a,17a-dimethyl-17ß-
hydroxy-Δ -19-nor-androstens wird das Rohprodukt in Benzollösung an 95 S Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert.
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Oxo-4ß, 5-epoxy-7<x,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-19-nor-androstans wird eine Lösung von 4 g 3-Οχο-7α,17adimethyl-17ß-hydroxy-A -19-nor-androsten in 40 ml Methylenchlorid und 120 ml Methanol unter Rühren und Kühlen bei 0° gleichseitig tropfenweise mit 24 ml 30#igem Wasserstoffsuperoxid und 8 ml 1Obiger Natronlauge versetzt. Nach viertägigem Stehen bei 0° wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Benzol extrahiert, worauf man die organischen
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AV
epoxydiert und die erhaltenen 4,5-Epoxyde mit Halogenwasserstoff oder diesen abgebenden Mitteln spaltet oder Verbindungen der Formel II halogeniert oder Enolderlvate
von Verbindungen der Formel II halogeniert und die erhaltenen Δ -4-Halogenverbindungen isomerisiert und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene 17ß-Hydroxygruppe nach bekannten Methoden verestert*
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Epoxydation mittels Peroxyden durchführt.
3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man alkalisches Wasserstoffperoxyd verwendet.
4. Verfahren nach den Ansprachen 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 4j5-Epoxyde duren Einwirkung von Halogenwasserstoff spaltet«
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Claims (1)

  1. 5· Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch ■ gekennzeichnet, dass man erhaltene 4,5-Epoxyde durch Einwirkung von Halogeniden tertiärer Stickstoffbasen spaltet.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II mit freiem Halogen oder Halogen abgebenden Mitteln umsetzt.
    7« Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Isocyanurchlorid, Sulfurylchlorid oder die entsprechenden Bromide verwendet.
    8. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenierung in neutralem, saurem oder basischem Milieu durchführt.
    9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- *
    zeichnet, dass man Enamine von Verbindungen der Formel II mit Perohlorylfluorid in wasserhaltigen Lösungsmitteln umsetzt·
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    - 14 -
    Lösungen dreimal mit Wasser wäscht, trocknet und im Wasserstrahlvakuum eindampft. Durch Umlösen des Rückstandes aus einem Aether-Pentan-Gemisch erhält man 3*35 g 3-0xo-4ß,5-epoxy-7a,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-19-nor-androstan, das nach erneutem Umkristallisieren bei 135-138° schmilzt; [a]p° = +83° (c = 1,119 in Chloroform). IR.-Spektrum (Lösungsmittel : Methylenchlorid) : 2,76μ (Hydroxyl) und 5,85μ (Keton).
    Beispiel 3 '·
    Eine Lösung von 38O mg 3-Oxo-7a-methyl-17ß-aeet-
    4
    oxy-Δ -19-nor-androsten in 5 ml Pyridin wird unter Rühren und Kühlung mit einer Eis-Metlianol-Mischung mit 1 ml einer 2,43-n. Lösung von Chlor in Eisessig versetzt. Nach l4-stündigem Stehen im Dunkeln verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, extrahiert es mit Methylenchlorid und wäscht den Extrakt mit 1-n. Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Der Rückstand der getrockneten und im Wasserstrahlvakuum eingedampften organischen Lösungen wird an 12 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Mit den ersten Benzolfraktionen eluiert man das 3-Oxo-4-
    4
    chlor-7a-methyl-17ß-acetoxy-A -19-nor-androsten, das in jeder Hinsicht mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.
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    ORIGINAL INSPECTED
    - 15 -
    Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogenandrostene der Formel I
    Hal
    worin R, für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Hai für ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R2 für ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 - 18
    Kohlenstoffatomen und R, für ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der
    Formel II
    (II)
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    Neue Unterlagen (Art7|1Abs.2Nr^8«tz3<le«Knderung«ge«.v.4.t.Wi*
    10. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart tertiärer Stickstoffbasen durchführt.
    11. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Δ -4-Halogen-Verbindungen mittels Säuren zu Δ -4-Halogenverbindungen isomerisiert.
    12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Verbindungen der Formel I herstellt, worin R, für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Hai für ein Chlor- oder Bromatom, Rp für ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 - 18 Kohlenstoffatomen und R, für ein Wasserstoffatom, den Methyl-, Aethyl-, Vinyl-, Allyl-, Aethinyl- oder Propargylrest stehen.
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    443637
    Neue Halogen-androstene der allgemeinen Formel
    Hai
    worin R, für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Hai für ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, PU für ein Wasserstoffatom, oder einen Acylrest mit 1 - 18 Kohlenstoffatomen und R., für ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest stehen.
    909843/1609
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GB922802A (en) * 1960-08-11 1963-04-03 Farmaceutici Italia A process for the preparation of 4-acyloxy-and 4-hydroxy-3-keto-í¸-steroids

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