DE1237108B - Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung ungesaettigten 1, 2beta-Methylensteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung ungesaettigten 1, 2beta-Methylensteroiden

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DE1237108B
DE1237108B DE1964SC035562 DESC035562A DE1237108B DE 1237108 B DE1237108 B DE 1237108B DE 1964SC035562 DE1964SC035562 DE 1964SC035562 DE SC035562 A DESC035562 A DE SC035562A DE 1237108 B DE1237108 B DE 1237108B
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Germany
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methylene
diol
unsaturated
steroids
methyl
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Pending
Application number
DE1964SC035562
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Inventor
Dr Ulrich Kerb
Dr Rudolf Wiechert
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms

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  • Steroid Compounds (AREA)

Description

BUNDiESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Deutsche Kl.
Nummer:
Aktenzeichen
Anmeldetag:
Auslegetag:
co7c f L O 3 C 07 J
12o-25/0/^
Sch35562IVb/12o
1. August 1964
23. März 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bisher nicht beschriebener, in 5-Stellung ungesättigter l,2ß-Methylen-3/?-hydroxy-steroide der allgemeinen Teilformel
H2C
HO
worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe und A und B die entsprechenden Ringe eines Steroidmoleküls bedeuten.
Die bisher vorgeschlagenen Herstellungsverfahren betrafen zunächst nur solche 1,2/9-Methylensteroide, die in den Ringen A und B gesättigt waren. Man hat sodann auch schon vorgeschlagen, in die Produkte der erwähnten Verfahren nach an sich bekannten Methoden Doppelbindungen, z. B. in 4- oder 6-Stellung erst nachträglich einzuführen. Obwohl die nachträgliche Einführung solcher Doppelbindungen in technischer Hinsicht häufig nicht ganz befriedigte, glaubte man auf diese Arbeitsweise angewiesen zu sein, da man annahm, daß im Ausgangsmaterial vorliegende, insbesondere isolierte Doppelbindungen mit dem zur Absättigung der 1 -ständigen Doppelbindung erforderlichen Methylenierungsreagenz ebenfalls reagieren würden.
Es wurde nun gefunden, daß die 1-ständige Doppelbindung von zweifach ungesättigten 3^-Hydroxysteroiden der allgemeinen Teilformel
HO
mit aktivem Methylen, bereitet aus Methylenjodid und verkupfertem Zinkstaub, überraschenderweise praktisch allein reagiert. Man gelangt so in außerordentlich glatter Reaktion direkt zu in 5-Stellung ungesättigten 1,2/?- Methylen - 3 - hydroxysteroiden, welche ihrer Natur nach wertvolle Ausgangsstoffe für Synthesen sonst nur schwer zugänglicher 1,2/J-Methylenderivate bekannter physiologisch wirksamer Steroide sind, denn der Fachmann erkennt in der J5-3/i-Hydroxygruppierung prima facie eine hochwillkommene Vorstufe für die Einführung der für 5c physiologische Wirksamkeit wichtigen J4-3-Ketogruppierung. Er sieht auch ohne weiteres, daß er Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung
ungesättigten 1,2/J-Methylensteroiden
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N 65, Müllerstr. 170/172
Als Erfinder benannt:
Dr. Ulrich Kerb,
Dr. Rudolf Wiechert, Berlin
durch geschickte Wahl der Substituenten in dem als Ausgangsstoff des erfindungsgemäßen Verfahrens dienenden doppelt ungesättigten 3/9-Hydroxysteroid auf eine besonders rationelle Weise gewünschte 1,20-Methylenderivate bekannter Steroidwirkstoffe aufbauen kann. Als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens seien nur beispielsweise genannt J1·5 - Androstadien - 3/8,17/? - diol -17 - acetat, dessen erfindungsgemäß herstellbares Methylenierungsprodukt, das l,2/3-Methylen-J5-androsten-3/3,17^-diol-17-acetat im Zuge der Weiterverarbeitung durch Oxydation in das l^/S-Methylen-testosteron-acetat überführbar ist; ferner das na-Methyl-l^-androstadien-3,9,17/S-diol, das über l,2/?-Methylen-17a:methyl-,15-androsten-3#,l7,Ö-diol zum l,2/9-Methvlen-17a-methyl-testosteron weiterverarbeitet werden kann.
Analog gelangt man vom /J15-Androstadien-3/S-ol-17-on über l,2/5-Methylen-ds-androsten-17-on im Zuge der Weiterverarbeitung zum 1,2/J-Methylen- Δ 4-androsten-3,17-dion. A1· 5-Pregnadien-3/3,17a-diol-20 - on liefert über 1,2/? - Methylen - J5 - pregnen-3jÖ,17«-diol-20-on bei der Weiterverarbeitung das !,i/tf-Methylen-na-hydroxy-progesteron.
Besondere Bedeutung hat das erfindungsgemäße Verfahren für die Bereitstellung wertvoller Ausgangsstoffe für Synthesen in der Corticoidreihe. Hier seien die erfindungsgemäßen Methylenierungsprodukte von 17,20;20,21-Bismethylendioxy-J'-5-pregnadien-3-on und 17,20 ;20,21-Bismethylendioxy-/l15-pregnadien-3,11-dion besonders hervorgehoben.
Beispiel 1
a) 100 g 17,20,20,21 -Bismethylendioxy-J'5-pregnadien-3-on (hergestellt wie in der deutschen Patentanmeldung Sch 33118 IVb/12 0, Beispiel 3, bzw. bei E. L. Shapiro, Steroids, 3, S. 183 [64]) werden in 1700 ml absolutem Tetrahydrofuran mit
709 520/45«
20 g Litbiumaiuminiumhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur reduziert. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Aceton und 1000 ml 2 n-Schwefelsäure unter Eiskühlung zerlegt, mit Eiswasser ausgefällt, abgesaugt, neutral gewaschen, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Das entstandene 17,20,20,21-Bismethylendioxy-/l1!S-pregnadien-3-ol schmilzt bei 198 bis 20O,5°C.
b) 47,4g 17,20,20,21-Bismethylendioxy-/|i5-pregnadien-3-ol werden in 1120 ml absolutem Äther und 102 ml Glykoldimethyläther mit 60,2 ml Methylenjodid und 74 g Zink (Kupfer) (J. Org. Chem., 24, S. 1825 [59]) 16 Stunden bei 400C gerührt und mit 1000 ml gesättigter wäßriger Ämmoniumchloridlösung ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Äther und Methylenchlorid ausgezogen. Die Äther-Methylenchlorid-Extrakte werden mit Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene rohe l,2/?-Methylen-17,20,20,21-bismethylendioxy-zJ5-pregnen-3/9-ol wird aus Aceton—Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 213 bis 2170C.
Beispiel 2
a) 50 g 17,20,20,21 -Bismethylendioxy-Δ 15-pregnadien-3,ll-dion (hergestellt wie in der deutschen Patentanmeldung Sch33118IVb/12o, Beispiel 1, bzw. nach E. L. Shapiro, Steroids, 3, S. 183 [64]) werden reduziert, wie im Beispiel 1, a) beschrieben. Das so erhaltene 17,20,20,21 - Bismethylendioxy-J15-pregnadien-3,ll-diol wird aus Methanol—Methylenchlorid umkristallisiert und schmilzt bei 230 bis 236° C.
b) 4,4 g 17,20,20,21-Bismethylendioxy-Δ1·5-pregnadien-3,ll-diol werden in 100 ml Äther und 100 ml Glykoldimethyläther mit 6,5 g Zink (Kupfer) (J. Org. Chem., 24, S. 2825 [59]) und 6 ml Methylenjodid 24 Stunden unter Rühren auf 60° C erhitzt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 1, b) beschrieben.
Das so entstandene l,2/?-Methylen-17,20,20,2:
methylendioxy-zl5-pregnen-3,ß,ll/?-diol wird aus Methylenchlorid—Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 243 bis 2470C.
Beispiel3 Beispiel 4
5 g Δ1 5-Androsten-3,17-dion [dargestellt nach der deutschen Auslegeschrift 1097 440] werden reduziert mit Litmumaluminiurnhydrid, wie im Beispiel 1, a) beschrieben. Die Methylenierung des rohen z)15-Androsten-3/i(,17/?-diol erfolgte, wie im Beispiel 1, b) beschrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man das l,2/f?-Methylen-/l5-androsten-3/?,17/J-diol; F. 198 bis 200°C; UV: f2M = 2810.
Beispiel 5
a) 10 g 20,20-Äthylendioxy-J1'4-pregnadien-3-on [hergestellt nach der deutschen Auslegeschrift 1 100 622] werden in 200 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, mit 5 g K-tert.Butylat versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit Eiswasser ausgefällt, abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen 9,5 g 20,20-Äthylendioxy-zl1'5-pregnadien-3-on (UV: «226 = 11 300) werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 2 g Lithiumaiuminiumhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 20 ml Aceton und 150 ml 2 n-Schwefelsäure zugesetzt und in Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene J'-5-Pregnadien-3/?-ol-20-on wird abgesaiigt, neutral gewaschen und aus Essigester umkristallisiert.
b) 4,7 g zl15-Pregnadien-3/?-ol-20-on werden in 100 ml Äther und 50 ml Glykoldimethyläther gelöst, mit 7 g verkupfertem Zinkstaub und 6 ml Methylenjodid 20 Stunden auf 500C erhitzt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 1, b) beschrieben. Man erhält nach Umkristallisation aus Methylenchlorid—Isopropyläther l,2/3-Methylen-z)5-pregnen-3/?-ol-20-on.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung ,- 40 ungesättigten 1,2/tf-Methylensteroiden der allgemeinen Teilformel
    H2C
    a) 10 g n
    (hergestellt nach E. L. Shapiro, Steroids, 3, S. 183 [64]) werden mit Lithiumaiuminiumhydrid reduziert, wie im Beispiel 1, a) beschrieben. Das so erhaltene 17a - Methyl - J1·5 - androstadien-3(3,17/3-diol wird aus Methanol umkristallisiert.
    b) 6,9 g 17a-Methyl-J15-androstadien-3/?,17^-diol werden in 150 ml absolutem Äther und 20 ml Glykoldimethyläther mit 12,5 g Zink (Kupfer) (J. Org. Chem., 24, S. 1825 [59]) und 10 ml Methylenjodid 20 Stunden auf 4O0C erhitzt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 1, b) beschrieben. Man erhält so 1,2,S-Methylen -Ma- methyl - Δ 5 - androsten -3β,Πβ- diol nach Umkristallisation aus Isopropyläther—Methylenchlorid; F. 206 bis 2090C; UV: em = 2950.
    HO
    worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe und A und B die entsprechenden Ringe eines Steroidmoleküls bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein zweifach ungesättigtes 3/3-Hydroxysteroid der allgemeinen Teilformel
    HO
    der Einwirkung von Methylenjodid in Gegenwart von verkupfertem Zinkstaub unterwirft.
    709 520/458 3.67 ® Bundesdruckerei Berlin
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