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Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen Gegenstand des Hauptpatentes
2004516 ist ein Verfahren zur Herstellung von rUrialkylsiloximinosteroidverbindungen,
nach dem in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln Cteroidketoxime, die gegebenenfalls
auch Hydroxylgruppen sowie andere funktionelle Gruppen oder Substituenten enthalten
können, bei Verwendung von Hexamethyldisilazan als Silylierungsmittel zu den Grialkylsiloximinosteroiden
umgesetzt werden, wobei auch im Steroidmolekül vorhandene phenolische, primäre und
sekundäre Hydroxylgruppen silyliert werden, jedoch vorliegende tertiäre Hydroxylgruppen
erhalten bleiben. Verwendet man Jedoch Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan
als Silylierungsmittel, dann werden aus Steroidketoximen, die auch tertiäre Hydroxylgruppen
enthalten, die vollständig silylierten Steroidverbindungen erhalten.
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Es wurde gefunden, daß nach dem im Hauptpatent beschriebenen Verfahren
auch die 13ß-Äthyl-gonan-ketoximverbindungen mit Erfolg nach dem gleichen Prinzip
umgesetzt werden. o erhält man beispielsweise aus 1 7Chthinyl-1 3ß-äthyl-4-en-3-oximino-gon-4-en-
1 7ßol-1 7-acetat 17α-Chloräthinyl-13ß-äthyl-3-oximino-gon-4-en-17-ol-1 7-acet
at 17α-Äthinyl-13ß-äthyl-3-oximino-gona-4,9(10)-dien-17ß-ol die entsprechenden
Trialkylsiloximinoderivate wie 1 74Äthinyl- 1 3ß-äthyl-3-trimethylsiloximino-gon-4-en-17B-ol-17-acetat
17α-Chloräthinyl-13ß-äthyl-3-trimethylsiloximinogon-4-en-1 7ß-ol-17-acetat
17α-Äthinyl-13ß-äthyl-3-trimethylsiloximino-17ß-trimethylsiloxy-gona-4,9(10)-dien.
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Wie gefunden wurde, können die Umsetzungen, die zu vollständig silylierten
Produkten führen sollen, vorteilhaft mit Trialkylhalogensilanen wie beispielsweise
Trimethylch,lorsilan, Ohlormethyldimethylchlorsilan, Äthyldimethylchlorsilan u.
a. in Gegenwart von Basen in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Der Vorteil dieser Ausführungsform ist offensichtlich, da auf den Einsatz der mit
erheblichem technischen Aufwand verbundene Herstellung von Hexaalkyldisilazan verzichtet
werden kann, und so auch schwerer zugängliche Silylierungsmittel zur Darstellung
von iloximinosteroidverbindungen eingesetzt werden können. Diese Verfahrensweise
ist besonders geeignet für die technische Darstellung der Siloximinosteroidverbindungen.
Wie gefunden wurde, führt man die Umsetzungen am vorteilhaftesten aus, indem man
das Steroidketoxim in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel löst und diese Lösungen
nach Zusatz einer Base und dem Silylierungsmittel 0,5 bis 12 Std., vorzugsweise
bei Raumtemperatur reagieren läßt. Die Isolierung des Trialkylsiloximinosteroids
erfolgt durch Falzung in eine Alkalicarbonatlösung und Abtrennung des ausgefällten
Produktes bzw. Extraktion oder durch Extraktion direkt aus der Reaktionslösung.
Das im Reaktionsgemisch vorliegende Pyridin wird bei der Reaktion zu Pyridin/Hydrochlorid
umgesetzt und dieses läßt sich bei der Aufarbeitung der Reaktionslösung ohne zusätzliche
Operationen wie z. B. Behandlung mit Säuren vollständig entfernen.
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Nach dieser allgemeinen Darstellungsweise können sehr einfach die
entsprechenden Trialkylciloximinoverbindungen hergestellt werden. So werden z. B.
die bereits weiter oben genannten 13ß-Äthylgonanketoxime sowie andere Steroidverbindungen,
die die 3-Ketoxim-4-Gruppierung bzw. 3-Ketoximi25-Gruppierung oder auch eine 17-Ketoximgruppierung
enthaild ten zu den Trialkylsiloximinosteroidverbindungen umgesetzt Die bei den
Steroid-3-ketoximen auftretendea Isomerengemi sche der Syn-Anti-Formen bzw. die
noch Trennung oder Isov
merisierung erhaltenen reinen Syn- bzw.
Anti-Formen können ebenfalls nach dem beschriebenen Verfahren zu den Trialkylsiloximinosteroidverbindungen
umgesetzt werden, wobei nicht nur die Trimethylsiloximino- sondern auch sehr einfach
nach der allgemeinen Darstellungsweise die Chlormethyldimethylsiloximino- bzw. die
Athyldimethylsiloximinosteroidverbindungen erhalten werden.
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Die Trialkyl eilox-i:ninosteroide , besonders die Trialkylsiloximinoverbindungen
der 17α-Äthinyl-13ß-äthyl-gon-4-ene sowie der 17α-Äthinyl-13ß-methyl-gon-4-ene
sowie auch andere i7ollAlkyl-19-nor-verbindungen wie z. B. die 17dCChloräthinyl-1706vinyl-
sowie die entsprechenden# 5-Derivate besitzen ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften,
die ihre Verwendung zur Fertilitätskontrolle, so z. B. als Nidationshemmer in den
bekannten pharmazeutischen Verabreichungsformen ermöglichen.
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Beispiel 1 17α-Äthinyl-3-trimethylsiloximino-19-norandrost-4-en-17ßol-17-acetat
(Isomerengemisch der oyn- und Anti-Formen der 3-Oxlininoverbindung) 77 g 17α-Äthinyl-3-oximino-(syn-anti)-19-norandrost-4-en
17ß-ol-17-acetat werden in 870 ml Dimethylformamid gelöst und diese Lösung mit 115
ml Pyridin und 115 ml Trimethylchiorsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch läßt man
über Nacht reagieren und extrahiert dann mehrfach mit Ifexan.
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Die Hexanlösung wird nacheinander mit einer Kaliumcarbonatlösung und
Wasser gewaschen, anschließend über Na2SO4 getrocknet und dann unter eine Schutzgas
im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. an läßt über Nacht bei
Raumtemperatur stehen, saugt dann das krist.
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Produkt unter einem Schutzgas ab und trocknet im Exsikkator.
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Ausbeute: 90,6 g = 98 % d. Th.
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Das erhaltene Rohprodukt wird aus Hexan umkristallisiert.
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Ausbeute: 60,7 g = 65,5 % d. Th. (I. Fraktion) Fp.: 108 - 112 0C;
[α]D: + 410 (c = 1, Hexan) Auf die gleiche Weise erhält man aus dem Isomerengemisch
der ,yn- und Anti-Formen des d-17α-Äthinyl-13ß-äthyl-3-oximino-gon-4-en-17ß-ol-17-acetates,
dl-1bCÄthinyl-13ß-äthyl-3-oximino-gon-4-en-17ß-ol-17-acetates d-17*-Chloräthinyl-3-oximino-19-norandrost-4-en-I7ß-ol-1
7-acetates d-17α-Chloräthinyl-13ß-äthyl-3-oximino-gon-4-en-17ß-ol 1 7-acetates
d-17α-Äthinyl-3-oximino-19-norandrost-5-en-17ß-ol-17 acetates
d-17aLÄthinyl-13ß-äthyl-3-osimino-gon-5-en-17ß-ol-17-acetates
d-17α-Vinyl-3-oximino-19-norandrost-4-en-17ß-ol-17-acetates d-17α-Äthinyl-3-oximino-19-norandrosta-4,9(10)-dien-17ß-ol-17-acetates
d-17α-Äthinyl-13ß-äthyl-3-oximino-gona-4,9(10)-dien-17ß-ol-17-acetates d-i7t~thinyl-13D-ätyl-3-oximino-gona-
(10)-1 1-trien-17ß-ol 17-acetates d-17aLiithinyl-3-oximino-19-norandroata-4,9(10)-11-trien-17ß-ol-17-acetates
bzw. den entsprechenden 17ß-Propionaten, Valerianaten und Capronaten die entsprechenden
Isomerengemische der Syn-Anti-Formen als 3-Trimethylsiloximinoderivate und bei Verwendung
von Chlormethyldimethylchlorsilan bzw. Äthyldimethylchlorsilan als Silylierungsmittel
die entsprechenden 3-Chlormethylsiloximinoderivate bzw. 3-Äthyldimethylsiloxiriiinoderivate.
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Beispiel 2 17> thinyl-3-(anti)-trimethylsiloximino-19-norandrosto
4-en-17ß-ol-17-acetat Durch Umsetzung von 17α-Äthinyl-3-(anti)-oximino-19-norandrost-4-en-17ß-ol-17-acetat
wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man 17α-Äthinyl-3-(anti)-trimethylsiloximino-19-nor
androst-4-en-17ß-ol-17-acetat mit einer Ausbeute von 94,5 % d. Th. als Rohprodukt.
Durch Umkristallisation aus Hexan erhält man 11,2 g = 64 % d. Th. (I. Fraktion).
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Fp.:-130 - 136 0c [α]D: + 94,50 (c = 1, Hexan) Analog erhält
man aus 17α-Äthinyl-13ß-äthyl-3-(anti)-oximino-gon-4-en-17ß-ol 1 7-acetat
17α-Chloräthinyl-3-(anti)-oximino-19-norandrost-4-en
17ß-ol-17-acetat 17dSChloräthinyl-13ß-äthyl-3-(anti)-osimino-gon-4-en-17ß-ol-17-acetat
17CLÄthinyl-3-(anti)-oximino-19-norandrosta-4,9(10)-dien-17ß-ol-17-acetat 17α-Äthinyl-3-(anti)-oximino-19-norandrosta-4,9(10)-1
1-trien-17ß-ol-17-acetat 17α-Vinyl-3-(anti)-oximino-19-norandrost-4-en-17ß-ol-17-acetat
17M-Äthinyl-13ß-äthyl-3-(anti)-oximino-gona-4,9(10)-dien-17B-ol-17-acetat 17α-Äthinyl-13ß-äthyl-3-(anti)-oximino-gona-4,9(10)
1 1-trien-17ß-ol-17-acetat dl-172;Athinyl-13ß-äthyl-3-(anti)-oximino-gon-4-en-17ßol-1
7-acetat 6-Chlor-3-(anti)-oximino-pregna-4,6-dien-20-on-17t«;ol-17-acetat 6-Chlor-3-(anti)-oximino-19-nor-pregna-4,6-dien-20-on-1
74ol-1 7-acetat.
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bzw. den entsprechenden 17ß-Propionaten, Valerianaten und Capronaten
die entsprechenden Anti-Verbindungen als 3-Trimethylsiloximinoderivate und bei Verwendung
von Chlormethyldimethylchlorsilan bzw. Äthyldimethylchlorsilan als Silylierungsmittel
die entsprechenden 3-Chlormethyldimethylsiloximinoderivate bzw. die 3-Äthyldimethylsiloximinoderivate.
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BeisPiel 3 17Äthinyl-3-(syn)-triiilethylsiloximino-19-norandrost-4-en-17ß-ol-17-acetat
Durch Umsetzung von 17α-Äthinyl-3-(syn)-oximino-19-norandrost-4-en-17ß-ol-17-acetat
wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Dimethylacetamid als
Lösungsmittel,
erhält man 17α-Äthinyl-3-(syn)-trimethylsiloximino-19-norandrost-4-en-17ß-ol-17-acetat
mit einer Ausbeute von 91 % d. Th. Durch Umkristallisation aus Hexan erhält I:iafl
ein reines Produkt Illit einer Ausbeute von 70 d d. Th. (I. Fraktion).
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Fp.: 145 - 150°C [α]D: - 8° (c = 1, Hexan) Analog erhält man
aus d1-17α-Äthinyl-13ß-äthyl-3-(syn)-oximino-gon-4-en-17ß-ol-1 7-acetat d-17cÄthinyl-13ß-äthyl-3-
(syn)-oximino-gon-4-en-17ß-ol 17-acetat 17α-Chloräthinyl-13ß-äthyl-3-(syn)-oximino-gon-4-en-1
7ß-ol-17-acetat 17α-Chloräthinyl-3-(syn)-oximino-19-norandrost-4-en-17ß-ol-17-acetat
17α-Äthinyl-3-(syn)-oximino-androst-4-en-17ß-ol-17-acetat 17cQ-Vinyl-3-(syn)-oximino-androst-4-en-17ß-ol-17-acetat
17α-Äthinyl-3-(syn)-oximino-19-norandrosta-4,9(10)-dien-17ß-ol-17-acetat 17dC-Äthinyl-133-äthyl-3-(syn)-Qximino-gona-4,9(10)-dien-17ß-ol-17-acetat
17dWAthinyl-3-(eyn)-oximino-19-norandrosta-4,9(10)-11-trien-17ß-ol-17-acetat 17α-Äthinyl-13ß-äthyl-3-(syn)-oximino-gona-4,9(10)-11-trien-17ß-ol-17-acetat
6-Chlor-3-(syn)-oximino-pregna-4,6-dien-20-on-17α-ol-17-acetat oder Einsatz
der entsprechenden 17α-Propionate, Valerianate und Capronate die entsprechenden
Syn-Verbindungen als Trimethylsiloximinoderivate und bei Einsatz von Chlormethyldimethylchlorsilan
bzw. Äthyldiinethylchlorsilan als
Silylierungsmittel die entsprechenden
3-Chlormethyldimethylsiloximinoverbindungen bzw. die 3-Äthyldimethylsiloxiilinoverbindungen.