DE1793114C3 - Verfahren zur Herstellung von 16 a-Alkyl-17alphachlor-20-ketosteroiden sowie 17 «Chlor-13 ß-acetoxy-16 a-methyl-5-pregnen- 20-on als Zwischenprodukt - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 16 a-Alkyl-17alphachlor-20-ketosteroiden sowie 17 «Chlor-13 ß-acetoxy-16 a-methyl-5-pregnen- 20-on als Zwischenprodukt

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DE1793114C3 DE19681793114 DE1793114A DE1793114C3 DE 1793114 C3 DE1793114 C3 DE 1793114C3 DE 19681793114 DE19681793114 DE 19681793114 DE 1793114 A DE1793114 A DE 1793114A DE 1793114 C3 DE1793114 C3 DE 1793114C3
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alkyl
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DE1793114A1 (de
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Jean Claude Dr. 1000 Berlin Hilscher
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16a-Alkyl-17«-chlor-20-keto-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man auf entsprechende I6x-Alkyl-20-metaJIenolate Methansulfonsäurechlorid einwirken läßt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden hergestellt Verbindungen der allgemeinen Formel
worin C5-C6 eine einfache oder doppelte Kohlen stoff-Kohlenstoff-Bindung und X und Y niedere Alkyl gruppen bedeuten und der Α-Ring in einer der fol genden Strukturen vorliegen kann:
Demgegenüber wurde nun gefunden, daß man in I7*-Stellung eines |6*-AlkyI-20-keto-steroids Chlor einfiihren kann, wenn man auf ein (16a-Alkyl-17 (20)-en-20-yl)-oxymagnesiumhalogenidMethansuIfonsiiurechlorid einwirken läßt. Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht werden:
C=O Cl
I-
R1O
R2O
wobei R1 und R2 eine Alkyl- oder Acylgruppe und Z Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellen. f>o
16»-Methyl-l7«-brom-20'keto.pregnane sind bereits bekannt. Sie wurden hergestellt aus den entsprechenden l(w-Methyl-20-enolaten mit elementarem Brom. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß im Molekül anwesende weitere CC-Doppcl- fts bindungen bromiert werden. Außerdem lassen sith die entsprechenden ^«-Chlorverbindungen nicht in analoger Weise herstellen.
(II)
In den allgemeinen Formeln I und II bedeuten D den Fünfring des Steroidgerüstes, X und Y niedere Alkylgruppen und M Magnesiumhalogenid.
Es ist überraschend, daß das erfindungsgemäße Verfahren in der angegebenen Weise abläuft, denn aus der deutschen Auslegeschrift DT-AS 11 80 366 ist bekannt, daß 20-MetallenoIate mit Acetylchlorid zu den 20-EnoIaten und nicht zu den 17a-ChIor-20-ketosteroiden reagieren. Außerdem haben eigene Versuche gezeigt, daß 3-Metallenolate mit Methansulfonsäurechlorid entsprechende 3-Enolmesylate, wie 3-Me-
}o syloxy- 17/Z-benzyloxy- U-methyl-5\-androst-2-en (F. 201—2020C), liefern.
Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt derart, daß man auf das in der Reaktionslösung erzeugte (16a-AlkyI-17(20)-en -20-yl)-oxymagnesiumhalogenid ohneIsolierungbeiTemperaturenvon —40bis +6O0C, vorzugsweise bei —10 bis +400C, Methansulfonsäurechlorid einwirken läßt. Die als Ausgangsverbindungen dienenden 20-Oxymagnesiumhalogenide lassen sich nach der deutschen Auslegeschrift DT-AS 11 80 366 bei der Einwirkung von Alkylmagnesiumhalogeniden auf . Ilfl-20-Ketosteroide in Tetrahydrofuran gewinnen.
Die verfahrensgemäß erhaltenen ^-Chlorverbindungen sollen aufgrund ihrer reaktionsfähigen Struktür als Zwischenprodukte zur Herstellung von hormonähnlich wirkenden Substanzen dienen. So läßt sich beispielsweise eine gegebenenfalls erhaltene 3/J-Acetoxy-,15-Verbindung in an sich bekannter Weise in 3-Stellung verseifen und anschließend oxydieren
so zum /14-3-Keton. Durch Halogenoasserstoffabspaltung kann man zu den für weitere Steroidsynthesen wichtigen I6-Alkyl- !""-Verbindungen gelangen.
Beispiel 1
Zur Lösung von [3/f-Acetoxy-l6*-methyl-5,l7(20)-pregnadien-20-yl]-oxomagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hergestellt aus IO g 3//-Aceloxy-5,16-pregnadien-20-on in 70,0 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 280 mg Kupfcr(I)-chlorid mit Methylmagnesiumbromid aus 1,7 g Magnesiumspänen und Melhylbromid in 160 ml Tetrahydrofuran werden bei 00C 10 ml Methansulfonsäurechlorid in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Reaktionslösung wird 24 Stunden bei 0 bis 5'C gerührt, dann mil 50 ml einer I0%igen Ammoniumchloridlösung versetzt und noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in eine IO%igc wäßrige Pyridinlösung gegossen. Der ausgefallene
Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methanol aufgenommen. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird die methanolische Lösung filtriert und eingedampft. Man erhält 7,0 g 17a-Chlor-3/i-acetoxy-16e-meihyl-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 195—!98° C.
Wn: -11 Γ (Chloroform).
Beispiel 2
Die Lösung von [3/f-Acetoxy-1 6a<-methyl-5/i-17(20)- , pregnen-20-yl]-oxomagnesiumjodid in Tetrahydrofuran — hergestellt aus 4,5 g S/i-Acetoxy-S/i-pregn-16-en-20-on in Tetrahydrofuran in Gegenwart von 126 mg Kupfer(I)-chlorid mit Methylmagnesiumjodid aus 765 mg Magnesiumspänen und 2,2 ml Methyljodid — wird analog Beispiel 1 mit 1,89 ml Methansulfonsäurechlorid behandelt und aufgearbeitet. Man erhält 1,2 g /y
vom Schmelzpunkt 129— 130" C.
[\]„: -38,2" (Chloroform).
B £! i s ρ i e I 3
Die Lösung von [3-Athoxy-16a-methyl-3,5,17(20)-pregnatrien-20-yl]-oxomagnesiumbromid in Tetrahydrofuran — hergestellt aus 10 g 3-Äthoxy-"<,5,16-pregnatrien-20-on (F. 163—164DC) in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Kupfer(I)-chlorid mit Methylmagnesiumbromidl — wird analog Beispiel I mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol 6,92 g 17\-Chlor-16x-methyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 190—193° C.
M0: +20,5° (Chloroform).

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Ifu-Alkyl-17\-chlor-20-ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man auf entsprechende (16λ - Alkyl - 17(20) - en - 2Ö - yl) - oxymagnesiumhalogenide Methansulfonsäurechlorid einwirken läßt,
2. 17a-Chlor-3/i-acetoxy-I(M-methyI-5-pregnen-20-on.
DE19681793114 1968-08-03 1968-08-03 Verfahren zur Herstellung von 16 a-Alkyl-17alphachlor-20-ketosteroiden sowie 17 «Chlor-13 ß-acetoxy-16 a-methyl-5-pregnen- 20-on als Zwischenprodukt Expired DE1793114C3 (de)

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