DE1793114B2

DE1793114B2 - Verfahren zur herstellung von 16 alpha-alkyl-17alpha-chlor-20-ketosteroiden sowie 17 alpha-chlor-17 beta-acetoxy-16 alpha-methyl-5-pregnen- 20-on als zwischenprodukt

Info

Publication number: DE1793114B2
Application number: DE19681793114
Authority: DE
Inventors: Jean Claude Dr1 1000 Berlin Hilscher
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1968-08-03
Filing date: 1968-08-03
Publication date: 1977-08-11
Also published as: DE1793114A1; DE1793114C3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von I6a-Alkyl-l7ix-chlor-20-keto-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man auf entsprechende 16«-Α1-kyl-20-metallenolate Methansulfonsäurechlorid einwirken läßt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden hergestellt Verbindungen der allgemeinen Formel

worin C₅-C₆ eine einfache oder doppelte Kohlen stoff-Kohlenstoff-Bindung und X und Y niedere Alkyl gruppen bedeuten und der Α-Ring in einer der fol genden Strukturen vorliegen kann:

R¹O

R²O

wobei R¹ und R² eine Alkyl- oder Acylgruppe und Z Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellen.

16a-Methyl-17a-brom-20-keto-pregnane sind bereits bekannt. Sie wurden hergestellt aus den entsprechenden 16«-Methyl-20-enolaten mit elementarem Brom. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß im Molekül anwesende weitere CC-Doppelbindungen bromiert werden. Außerdem lassen sich die entsprechenden 17a-Chlorverbindungen nicht in analoger Weise herstellen.

In den allgemeinen Formeln I und II bedeuten D

den Fünfring des Steroidgerüstes, X und Y niedere AikyJgruppen und M Magnesiumhalogenid.

Es ist überraschend, daß das erfindungsgemäße Verfahren in der angegebenen Weise abläuft, denn aus der deutschen Auslegeschrift DT-AS 11 80 366 ist be-

kannt, daß 20-Metallenolate mit Acetylchlorid zu den 20-Enolaten und nicht zu den 17«-Chlor-20-ketosteroiden reagieren. Außerdem haben eigene Versuche gezeigt, daß 3-Metallenolate mit Methansulfonsäurechlorid entsprechende 3-Enolmesylate, wie 3-Mesyloxy -1 Iß - benzyloxy -U- methyl - 5a - androst - 2 - en (F. 201—202° C)₁ liefern.

Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt derart, daß man auf das in der Reaktionslösung erzeugte (16«-Alkyl-17(20)-en-20-yi)-oxymagnesiumhalogenid

ohne Isolierung bei Temperaturen von — 40 bis + 60° C, vorzugsweise bei -10 bis +40⁰C, Methansulfonsäurechlorid einwirken läßt. Die als Ausgangsverbindungen dienenden 20-Oxymagnesiumhalogenide lassen sich nach der deutschen Auslegeschrift DT-AS -40 11 80 366 bei der Einwirkung von Alkylmagnesiumhalogeniden auf J¹⁶-20-Ketosteroide in Tetrahydrofuran gewinnen.

Die verfahrensgemäß erhaltenen 17a-Chlorverbindungen sollen aufgrund ihrer reaktionsfähigen Struk-

tür als Zwischenprodukte zur Herstellung von hormonähnlich wirkenden Substanzen dienen. So läßt sich beispielsweise eine gegebenenfalls erhaltene 3/?-Acetoxy-J⁵-Verbindung in an sich bekannter Weise in 3-Stellung verseifen und anschließend oxydieren zum J⁴-3-Keton. Durch Halogenwasserstoffabspaltung kann man zu den für weitere Steroidsynthesen wichtigen 16-Alkyl-zJ¹⁶-Verbindungen gelangen.

Beispiel 1

Zur Lösung von [3/i-Acetoxy-16«-methyl-5,17(20)-pregnadien-20-yl]-oxomagnesiumbromid in Tetrahydrofuran — hergestellt aus 10 g 3/S-Acetoxy-5,16-pregnadien-20-on in 70,0 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 280 mg Kupfer(I)-chlorid mit Methylmagnesiumbromid aus 1,7 g Magnesiumspänen und Methylbromid in 160 ml Tetrahydrofuran — werden bei 0⁰C 10 ml Methansulfonsäurechlorid in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Reaktionslösung wird 24 Stunden bei 0 bis 5⁰C gerührt, dann mit 50 ml einer I0%igen Ammoniumchloridlösung versetzt und noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in eine 10%ige wäßrige Pyridinlösung gegossen. Der ausgefallene

55

Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methanol aufgenommen. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird die methanolische Lösung filtriert und eingedampft. Man erhält 7,0 g 17«-Chlor-3/<-aceloxy-16«-methyl-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 195—I98°C.
[«]„: -111" (Chloroform).

Beispiel 2

Die Lösung von [ßß-Acetoxy-Ioa-methyl-S/i-17(20)-pregnen-20-yl]-oxomagni!siumjodid in Tetrahydrofuran — hergestellt aus 4,5 g S/i-Acetoxy-S/J-pregn-loen-20-on in Tetrahydrofuran in Gegenwart von 126 mg Kupfer(I)-chlorid mit Mcthylmagnesiumjodid aus 765 mg Magnesiumspänen und 2,2 ml Methyljodid — wird analog Beispiel 1 mit 1,89 ml Methansulfonsäurechlorid behandelt und aufgearbeitet. Mqn erhält 1,2 g

vom Schmelzpunkt 129—130" C.
[Y],,: -38,2" (Chloroform).

Beispiel 3

Die Lösung von [3-Äthoxy-l6a-methyl-3,5,l7(20)-pregnatrien-20-yl]-oxomagnesiumbromid in Tetrahydrofuran — hergestellt aus 10 g 3-Äthoxy-3,5,16-pregnatrien-20-on (F. 163—164"C) in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Kupfcr(l)-chloiid mit Mcthylmagnesiumbromid — wird analog Beispiel I mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol 6,92 g 17x-Chlor-!6x-methyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 190—193°C. [«]„: +20,5° (Chloroform).

Claims

! Palentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von I6«-Alkyll7\-chlor-2()-ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man auf entsprechende (16*- Alkyl - 17(20) - en - 20 - yl) - oxymagnesiumhalogenide Methansulfonsäurechlorid einwirken läßt.

2. 17«- Chlor - 3ß - acetoxy -1 6λ - methyl - 5 - pregnen-20-on.

Demgegenüber wurde nun gefunden, daß man in I7*-Stellung eines 16,x-Alkyl-20-keto-steroids Chlor einrühren kann, wenn man auf ein (J6«-Alkyl-l7 (20)-en-20-yl)-oxymagnesiumhalogenidMethansulfonsäurechlorid einwirken läßt. Das erfindungsgemüße Verfahren soll durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht werden: