DE1793374C3 - Verfahren zur Herstellung von 16 a-Alkyl-17 a-halogen-20-ketosteroiden - Google Patents

Description

In dem Hauptpatent 17 93114 wird ein Verfahren zur Herstellung von 16«-Alkyl- 17«-chlor-20-keto-steroiden vorgeschlagen, wonach man auf entsprechende [ 16«-Alkyl-17(20)-en-20-yl]-oxymagnesiumhalogenide Methansulfonsäurechlorid einwirken läßt

Es wurde nun gefunden, daß man generell Halogen in 17«-Stellung eines 16a-Alky)-20-ketosteroids einführen kann, wenn man als Reagens eine Verbindung einsetzt, die positives Halogen freisetzen kann.

Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung von 16«-Alkyl- 17«-halogen-20-keto-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß dem Hauptpatent 17 93114 auf ein [ 16«-Alkyl-17(20)-en-yl]-oxymagnesiumhalogenid ein positives Halogen lieferndes Reagens einwirken läßt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht werden:

CH,

C-OM
X

?J

CH,

ι ■

c=-o

(H)

In den allgemeinen Formeln I und Il bedeuten D den Fünfring des Steroidgerüstes, X und Y niedere Alkylgruppen und M einen Magnesiumhalogcnidrest.

Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt derart, daß man auf das [16«-Alky>-17(20)-en-20-yl]-oxymagnesiumhalogenid bei Temperaturen zwischen —40 und + 60°C, vorzugsweise bei —10 bis +40⁰C, ein positives Halogen lieferndes Reagens einwirken läßt.

Die als Ausgangsverbindungen dienenden [16«-AI-kyl-17(20)-en-20-yl]-oxymagnesiumhalogenide lassen sich zum Beispiel nach der deutschen Auslegeschrift DE-AS 11 80 366 bei der Einwirkung von Alkylmagnesiumhalogeniden auf 4^I6-20-Ketosteroide in Tetrahydrofuran gewinnen.

Das positive Halogen wird während der Reaktion aus einer geeigneten halogenhaltigen Verbindung freigesetzt. Geeignete halogcnhaltigc Verbindungen sind beispielsweise Halogenacylomide, wie N-Chlor- und N-Bromsuccinimid, Hypohalogenite, wie tert-Butylhypochlorit und tert-Butylhypobromit, usw.

16a-Methyl-17«-brom-20-keto-pregnane sind bereits bekannt Sie wurden hergestellt aus den entsprechenden 16«-Methyl-20-enolaten mit elementarem Brom. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß im Molekül anwesende weitere CC-Doppelbindungen ebenfalls bromiert werden. Auch lassen sich die entsprechenden 17a-Chlor-Verbindungen nicht in analoger Weise

ίο herstellen.

Die verfahrensgemäß erhaltenen 17«-Halogenverbindungen sollen aufgrund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften als Heilmittel und aufgrund ihrer reaktionsfähigen Struktur als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Hormonsubstanzen dienen. So kann man durch Halogenwasserstoffabspaltung zu den für weitere Steroidsynthesen wichtigen 1S-Alkyl-4^lb-Verbindungen gelangen.

Die d⁴-3-Ketone, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus den [3-Alkoxy-16'v-methyl-3,5,17(20jpregnatrien-20-yl]-oxymagnesiumhalogeniden erhalten werden, besitzen starke Progesteronaktivität.

Beispiel 1

Zur Lösung von [3/3-Acetoxy-16«-methyl-5,17(20)-pregnadien-20-yl]-oxymagnesiumbromid in Tetrahydrofuran — hergestellt aus IO g SJJ-Acetoxy-S.lö-pregnadien-20-on in 70,0 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 280 mg Kupfer(l)-chlorid mit Methylmagnesiumbromid

ίο aus 1,7 g Magnesiumspänen und Methylbromid in 80 ml Tetrahydrofuran — werden bei 0°C 10 g N-Bromacetamid in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Reaktionslösung wird 21 Stunden bei 0° bis 5°C gerührt, dann mit 50 ml Ammoniumchloridlösung (10%ig) versetzt und noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschlieflend wird das Reaktionsgemisch in eine 10%ige w?ßrige Pyridinlösung gegossen. Die ausgefallene Substanz wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung neutral gewaschen, mit Methanol versetzt und das Methylenchlorid im Vakuum abgezogen. Man erhält 6,3 g 17«-Brom-3/?-acetoxyl6«-methyl-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 183-185° C;
[«]»: -128,5° (Chloroform).

Beispiel 2

Zur Lösung von [3/3-Acetoxy-16*-methyl-5,17(20) pregnadien-20-yl]-oxymagnesiumbromid — hergestellt aus 10 g 3^-Acetoxy-5,16-pregnadien-20-on in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Kupfer(l)-chlorid mit Methylmagnesiumbromid — werden bei 0° bis 5°C 10 g N-Bromsuccinimid, aufgeschlämmt in 100 ml Tetrahydrofuran, hinzugefügt. Die Reaktionslösung wird 17 Stunden bei 0°C unter Stickstoff gerührt und — wie in Beispiel 1 beschrieben — aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol 5,9 g 17«-Brom-3jJ-acetoxy-16«-methyl-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 182-184° C. [«]_o: -111,8° (Chloroform).

Beispiel 3

Zur Lösung von [3ß-Acetoxy-16«-methyl-5,17(20)-pregnadien-20-yl]-oxymagnesiumjodid — hergestellt aus 10 g S/J-AcetoxyS.lö-pregnadien^O-on in Tetrahyhi drofuran in Gegenwart von Kupfer(l)-chlorid mit Melhylmagnesiumjodid — werden bei 0 bis 5°C 10 g N-Chlorsuccinimid, aufgeschlämmt in 100 ml Tetrahydrofuran, hinzugefügt. Die Reaktionslösung wird

24 Stunden bei 0°C unter Stickstoff gerührt und — wie in Beispiel 1 beschrieben — aufgearbeitet Man erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol 835 g lTÄ-Chlor-B^-acetoxy-löa-methyl-S-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 192 — 195° C.
[α]_υ: -116° (Chloroform).

Beispiel 4

Zur Lösung von [3-Äthoxy-16<x-me*hyl-3,5,17(20)-pregnatrien-20-yl]-oxymagnei^:umbromid in Tetrahydrofuran — hergestellt aus 10 g S-Ä

natrien-20-on (F. 163—164°C) in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Kupfer(l)-chlorid mit Methylmagnesiumbromid - werden bei 0 bis 5° C 10 g N-Chlorsuccinimid, aufgeschiämmt in 100 ml Tetrahydrofuran, hinzugefügt Die Reaktionslösung wird 24 Stunden bei. 0° unter Stickstoff gerührt und — wie in Beispiel 1 beschrieben — aufgearbeitet Man erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol 7,25 g 17«-Chlor-16«-methyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 191-193°C
[a]o. +20,5° (Chloroform).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 16a-Alkyl-17«-halogen-20-keto-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man g :mäß dem Hauptpatent 17 93 114 auf ein entsprechendes [16a-Alkyl-17(20)-en-20-yl]-oxymagnesiumhalogenid ein positives Kalogen lieferndes Reagens einwirken läßt