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Verfahren zur Herstellung von Thiosterinen Thiosterine wurden zur
Behandlung von Schwefelmangelerscheinungen vorgeschlagen (vgl, amerikanische Patentschrift
226o953). Außerdem erwartet man, daß diese Verbindungen eine chemotherapeutische
Wirkung haben werden (s. Wagner-Jauregg und Lennartz, Berichte der Deutschen Chemischen
Gesellschaft, Band 74, S.27, I941). Thiocholesterin ist von Wagner-Jauregg und L
e n n a r t z beschrieben worden. Das angewendete Herstellungsverfahren hat verschiedene
Nachteile (vgl. amerikanische Patentschrift 2375873,
S. 1, linke Spalte, Zeile
13 bis i9). Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Thiosterinen bildet den Gegenstand
der amerikanischen Patentschriften 2375873 und 2375874 und beruht
auf der Umwandlung eines Sterinhalogenids mit Thioharnstoff mit nachfolgender Verseifung
des Reaktionsproduktes. Dieses Verfahren weist aber den gleichen Nachteil auf, der
auch dem Verfahren von Wagn e r - J a u r e g g anhaf tet, d. h. daß die zur Reaktion
erforderliche Zeitdauer übermäßig groß ist, was namentlich der technischen Anwendung
hindernd im Wege steht.
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Die erwähnten Nachteile treten nicht bei Anwendung des Verfahrens
nach der Erfindung auf. Gemäß diesem Verfahren werden Thiosterine hergestellt, indem
man ein Sterylrhodanid entweder unmittelbar oder nach Umwandlung in das entsprechende
Disulfid mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Die Erfindung umfaßt auch
die Herstellung einer neuen Gruppe von Steroiden, d. h. von 7-Dehydrothiosterinen,
und ist namentlich wichtig für die Herstellung des 7-Dehydrothiocholesterins. Die
Sterylrhodanide können z. B. hergestellt
werden, indem man auf ein
Sterin, das am Kohlenstoffatom 3 eine reaktionsfähige Gruppe enthält, ein Alkalirhodanid
einwirken läßt; die 7-Dehydrosterylrhodanide lassen sich außerdem erhalten, wenn
in A 5, 6-Sterylrhodanide eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 7 und
8 eingeführt wird. Das Verfahren nach der Erfindung wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele
näher erläutert.
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Beispiel 1 2,14 g Cholesterylrhodanid (o,oo5 Mol.) das nach Berichte
der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Band 74, S. 30, 1941, hergestellt
wurde) werden in to cm3 trocknem Äther gelöst und eine Lösung von etwa 150
mg Lithiumaluminiumhydrid in 15 cm3 trocknem Äther tropfenweise zugesetzt. Es findet
eine lebhafte Reaktion statt, bei der das Reaktionsgemisch warm wird und sich ein
weißer Niederschlag bildet. Nachdem etwa to CM3 zugesetzt wurden, erfolgt keine
weitere sichtbare Reaktion. Das Reaktiönsgemisch wird sodann mit Wasser und verdünnter
Salzsäure zersetzt, die ätherische Lösung mit Wasser säurefrei gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers im Vakuum wird der Rückstand
in 6o cm3 warmem'Alkohol gelöst und Wasser bis zur beginnenden Trübung zugesetzt.
Man erhält 1,63 g Thiocholesterin (= 81 %), das bei 98 bis 99,5° schmilzt. Aus der
Mutterlauge lassen sich noch o,11 g mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 97° erhalten.
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Beispiel 2 Zu 2 g Dicholesteryldisulfid (entsprechend Berichte 74,
30, 1941, hergestellt) in 12 CM3 trocknem Äther wird eine Lösung von etwa
70 mg Lithiumaluminiumhydrid in 7 em3 trockenem Äther zugesetzt. Es bildet
sich allmählich ein feiner weißer Niederschlag neben dem ungelösten Disulfid. Nach
19stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt, wobei
das Dicholesteryldisulfid langsam in Lösung geht. Nach Aufarbeitung in der im Beispiel
1 beschriebenen Weise erhält man 1,77 g (entsprechend 88 % der Theorie) Thiocholesterin
vom Schmelzpunkt 96 bis 99°.
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Beipiel 3 Einer Lösung von 2,359 7-Dehydrocholesterylrhodanid
in 200 CM3 trocknem Äther wird eine Lösung von etwa 13o mg 1.ithiumaluminiumhydrid
in 13 cm3 Äther zugesetzt. Es bildet sich ein weißer Niederschlag. Nachdem dieLösung
sich selbst eine Nacht bei Zimmertemperatur überlassen wurde, wird auf die obenerwähnte
Weise aufgearbeitet und das Reaktionsprodukt aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene
7-Dehydrothiocltolesteritt zeigt die für 7-Dehydrosterine charakteristische Ultraviolettabsorption
mit Höchstwerten bei 272,5, 283 und 295 mu und Mindestwerten bei 277,5 und 291 in,u.
Beispiel 500m9 7-Dehydrocltolesterylrliodanid (Schmelzpunkt 139 bis 14o,5°) werden
mit dem Alkoholat aus 1 to mg Natrium und 12 cm3 absolutem Äthanol in einem zugeschmolzenen
Rohr, das vorher evakuiert wurde, in einem Schüttelofen 9 Stunden auf etwa 9o° erwärmt.
lach Abkühlung wird der Rohrinhalt mit 4 cm3 2 ii-Salzsäure unter gleichzeitigem
Zusatz eines Gemisches aus 25 cm3 Benzol und 5o cm3 Äther behandelt. Hierbei geht
der feste Stoff in Lösung. Die Lösung wird mit Wasser säurefrei gewaschen und dann
über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Abtreiben des Lösungsmittels
im Vakuum wird der Rückstand mit 50 CM3 absolutem Alkohol gekocht und heiß
filtriert. Der nicht in Lösung gegangene Stoff, der bei 159 bis 161° schmilzt, wird
aus 35 cm3 Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 350 mg Bis-(7-dehydrocholesteryl-3)-disulfid
in kleinen farblosen Rosetten mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 163°; bei weiterer
Abkühlung kristallisieren aus der Mutterlauge weitere 4o mg.
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Analyse: Gefunden C 80,50,80,38,8o,44; H 11,o5, 10,93, 1o,98. Berechnet
C 81,16; H 1o,81 für C54 H.6 S2 (Molekulargewicht ,"99,o5). Das erhaltene Bis-(7-dehydrocholesteryl-3)-disulfid
zeigt die für 7-Dehydrosterine charakteristischeUltraviolettabsorption. Höchstwerte
bei 273, 284 und 29 ml( mit einer E-
von 3o6, 33t bzw. 194 und Mindestwerte bei 278 und 292 m,u mit einer E
von 26o bzw. 172. Das Bis-(7-Dehydrocholesteryl-3)-disulfid ist auf die im Beispiel
2 beschriebene Weise bis zum 7-Dehydrothiocholesterin reduzierbar.