-
Verfahren zur Herstellung von Dialkyldi-(oxyphenyl)-äthylenverbindungen
Alkylderivafie von Dioxydiphenyläthanen und Äthylen weisen bekanntlich Östrogene
Wirkung auf.
-
Es wurde gefunden, daß derartige Östrogene Stoffe erhalten werden
können, wenn man Halogendesoxybenzoine, die aus p, p' Dioxy-oder p, p'-Dialkoxybenzoinen
durch Einwirkung von Thionylhalogeniden,. wie z. B. Thionylchlorid, erhalten werden,
der Einwirkung von Alkylmagnesiumhalogeniden unterwirft. Besonders geeignete Ausgangsstoffe
sind jene der allgemeinen Formel
in welcher Z Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet und dieBenzolringe auch noch
andere Substituenten, wie z. B. Alkylgruppen, tragen können. Diese Verbindungen
entstehen als Hauptprodukt z. B. bei der Einwirkung von Thionylhalogeniden, wie
Thionylchlorid, auf Dialkoxybenzoin. Bei dieser Umsetzung kann man gegebenenfalls
auch eine Arylwanderung beobachten; die hierdurch, allerdings in untergeordneter
Menge, entstehenden Produkte sind jedoch als Ausgangsstoffe für das vorliegende
Verfahren ebenfalls geeignet.
-
Aus dem Reaktionsgemisch, das nach der Einwirkung des Alkylmagnesiumhalogenids
erhalten wird, werden die entstandenen Dialkyldi-(p-alkoxyphenyl)-äthanole abgesondert.
Während der Einwirkung des Alkylmagnesiumhalogenides tritt auch eine Ary1wanderung
ein,
so daß der größte Teil der entstanc'lenen Äthanole der folgenden allgemeinen Formel
entspricht, in welcher zwei von den drei mit Y bezeichneten Gruppen Alkyl, das dritte
jedoch Wasserstoff bedeutet. Ein solcher Äthanolabkömmling ist das x, x -
Diallzyl - ß, P, - di-(alkoxphenyl)-ätlianol der allgemeinen Formel
in welcher R und R, Alkyle bedeuten.
-
Die östrogene Wirkung dieser Alkohole ist wenig bedeutend. Durch Abspalten
von i Mol Wasser kann man jedoch zu wirksameren östrogenen Stoffen gelangen. Die
Abspaltung kann mit verdünnter Schwefelsäure oder mittels Phosphoroxyclilorid oder
mit ähnlichen Mitteln vorgenommen werden. je nach dein verwendeten dehydratisierenden
Mittel kann man eine Wanderung der Arylgruppe herbeiführen oder diese Wanderung
gänzlich ver-,meiden. Hiernach ist es möglich, je nach Zielstellung, immer zu den
gewünschten Äthylenabkömmlingen zu gelangen. Die Arylwanderung wird besonders bei
einem Dehydratisieren mit Hilfe von Phosphoroxychlorid begünstigt. Dieses Dehydratisieren
kann unter 1000 oder in Gegenwart von größeren Mengen an Verdünnungsmitteln,
wie z. B. Chloroform, oder unter Vereinigung beider Maßnahmen vorgenommen werden.
Man kann jedoch zur Begünstigung der Wanderung der Arylgruppe auch Temperaturen
über ioo° anwenden, vorzugsweise ein Kochen in Toluol als Verdünnungsmittel, wobei
die Menge des Verdünnungsmittels, wie Toluol, höchstens das Zweifache des verwendeten
Phosphoroxychlorids ausmachen soll.
-
Man kann ferner auch in der Weise verfahren, dar man das Dialkyldi-(alkoxyphenyl)-äthanol
mittels Phosphorhalogeniden, wie z. B. Phosphorpentabromid, in das Halogenid verwandelt
und aus .diesem, zweckmäßig mit Pyridin oder alkoholischer Kalilauge, Halogenwasserstoffsäure
abspaltet.
-
Die durch Dehydratisieren oder durch Abspaltung von Halogenwasserstoffsäure
entstandenen Äthylenabkömmlinge können durch Reduktion, wie z. B. Hydrieren, in
die Äthanabkömmlinge übergeführt werden, wodurch ebenfalls stark wirksame östrogene
Stoffe erhalten werden.
-
Ein besonders geeigneter Ausgangsstoff für das vorliegende Vdrfahren
ist das Chlordesoxyanisain, welches der Einwirkung von ivenigsens z Mol Alkylmagnesiumhalogenid,
wie z. B. Äthylmagnesiumbromid, ausgesetzt wird. Das bei dieser Reaktion entstandene
a, a-Diäthyl-ß, ß-dianisyläthanol wird abgesondert und einer Dehydratisierung unterworfen.
Zu dieser Dehydratisierung ist besonders das Phosphoroxychlorid geeignet, da das
Phosphoroxychlorid imstande ist, ganz allgemein x, x-Dialkyl-/3, ß-di-(p-alkoxyphenyl)-äthanole
unter Radikalwanderung in die x, /3-Diallcyl-x, ß-di- (p-all<oxyphenyl)-äthylene
zu dehydratisieren.
-
Die obenerwähnten Produkte, welche an den Benzolkernen noch keine
freie Phenolhydroxyle enthalten, besitzen kleinere, jedoch protrahierte ötrogene
Wirkungen. -Nach Entalkyiierung der Alkoxygruppen kann man besonders stark wirkende
östrogen.e Stoffe erhalten. Zu dieser Entalkylierung ist eine Behandlung mit alkoholischem
Alkaliliydroxyd, wie z. B. I<aliumhydroxy d, zweckmäßig bei höherer Temperatur,
besonders geeignet.
-
Weitere Einzelheiten des Verfahrens: Als geeignete Ausgangsstoffe
sind beispielsweise Chlordesoxvanisoin oder andere Halogendesoxyanisoine, wie z.
B. Bromdesoxyanisoin, zu nennen; man kann jedoch auch andere Alkoxyhalogendesoxybenzoine
ver-"venden, wie z. B. Benzyloxyderivate. Man kann auch vom Dioxyhalogendesoxybenzoiii
ausgehen. In diesem Falle ist vorn Alky 1-inagnesiumhalogenid entsprechend mehr
zu verwenden. Die Benzolringe der Ausgangsstoffe können noch andere Substituenten,
wie z. B. Alkylgruppen, tragen.
-
Als Alkylmagnesiumhalogenid können z. B. Methylmagnesiumbroinid oder
-jodid, Äthvlinagnesiumbromid, Propylmagnesiumbroinid, Isoamylmagnesiumbrotnicl
oder -clilorid verwendet werden.
-
Die Abtrennung . der Dialkyldi-.(p7all:oxyphenyl)-äthanole aus dem
Reaktiorisgernisch, das durch die Einwirkung des Alkylmagnesiumhalogenids erhalten
wird, kann auf verschiedenen Wegen vorgenommen werden. Man gießt z. B. das Reaktionsgemisch
auf Eis und Ammoniumchlorid, trennt die ätherische Schicht ab, dampft ein und scheidet
die Alkohole durch Kristallisation ab. Geeignete Kristallisationsmittel sind z.
B. Hexan, Petroläther, Kohlenstofftetrachlorid und ähnliche Lösungsmittel. Man kann
jedoch auch vorerst den Ätherrückstand unter hohem Vakuum, z. B. im Vakuum der Quecksilberdampfstrahlpumpe,
destillieren, zweckmäßig fraktionieren.
Die erhaltenenÄthanole sind
kaum oder gar nicht-esterifizierbar. Die Gegenwarteines aktiven Wasserstoffes ist
jedoch durch die Methode von Z e r e w i t i n o f f leicht nachzuweisen. Die Hydroxylgruppe
kann durch Halogenatome ersetzt werden. Man kann hernach das Halogenatom in Form
von i Mol Halogenwasserstoffsäure abspalten oder mit Hilfe reduktiver Mittel durch
Wasserstoff ersetzen.
-
Die Halogendesoxybenzoinabkömmlinge können analog dem Verfahren dargestellt
werden, welches für die Darstellung von Chlordesoxybenzoin in den Berichten der
Deutschen Chemischen Gesellschaft Bd. 42 (19o9), Seite 23¢8 beschrieben ist. So
erhält man z. B. bei. Einwirkung von i Mol Thionylchlorid auf Anisoin bei Zimmertemperatur
in guter Ausbeute .das Chlordesoxyanisoin mit einem Chlorgehalt'von 12%1 was ziemlich
gut der Theorie entspricht. Dieses Produkt schmilzt bei etwa 78 bis 8o°. Zur Sicherung
der Konstitution dient der folgende Versuch: i g Chlordesoxyanisoin wird in io ccm
Eisessig gelöst, tropfenweise mit einer Lösung von 0,7 g Chromsäureanhydrid
in 14 ccm Eisessig versetzt und nachher 1/4 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Nach
dem Verdünnen mit Wasser scheiden sich o,85 g (d. h. fast der Theorie entsprechend)
in Form von gelben Kristallen aus, die ohne weitere Reinigung bei 126 bis 128° schmelzen
und sich als Anisil erweisen.
-
Ausführungsbeispiele i. Aus 9 g Magnesiumband, welches mit Jod aktiviert
wurde, und aus 39 g Bromäthyl wird in ätherischer Lösung Äthylmagnesiumbromid hergestellt.
Zu dieser Lösung gibt man in kleinen Portionen und unter Rühren 48 g Chlordesoxyanisoin.
Man kocht etwa 1/2 Stunde, läßt über Nacht stehen und gießt auf ein Gemisch von
Eis und 8o g Ammonchlorid. Man trennt die ätherische Schicht ab, zieht .die wäßrige
Schicht noch mit Äther aus, filtriert die vereinigten ätherischen Lösungen von einem
in kleiner Menge entstandenen und bei 207 bis 21o° schmelzenden Nebenprodukt
ab, engt die ätherische Lösung ein und läßt den Rückstand in heißem Heran kristallisieren.
Anfangs scheiden sich klebrige, ölige Stoffe aus. Die abdekantierte Hexanlösung
setzt nach dem Stehen und Einimpfen Diäthyldianisyläthanol ab. Zwecks weiterer Reinigung
wird dieses aus Heran oder Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält bei etwa 85
bis 86° schmelzende Kristalle des a, a,-Diäthyl-R, ß-dianisyläthanols. Es löst sich
gut in Äther, Alkohol,. Benzol, viel weniger in Heran, Methylalkohol oder wässerigem
Alkohol. Das Produkt siedet im Vakuum des Quecksilberdampfstrahls bei etwa iqo bis
16o° Badtemperatur. Die Mutterlaugen der Umkristallisation geben nach dem Einengen
noch reichliche Mengen von Dialkyldianisyläthanolen.
-
Bei der Aufarbeitung kann man auch so verfahren, daß man den ätherischen
Rückstand vorerst im Vakuum des Quecksilberdampfstrahls destilliert und zweckmäßig
die bei 140 bis 16o° Badtemperatur übergehende Fraktion aus Heran umkristallisiert.
-
Die so erhaltenen Äthanole können mit Acetylchlorid oder p-Brombenzoylchlorid
in Pyridin nicht acetyliert werden. Die Methode von Z e r e w i t i n o f f zeigt
i Atom von aktivem Wasserstoff.
-
Die Konstitution des obenerwähnten, bei .etwa 85 bis 86° schmelzenden
Äthanols ist durch Oxydation mit Chromsäure in Eisessig sichergestellt. Man erhält
in fast theoretischer Ausbeute das p, p'-Dimethoxybenzophenon mit dem Schmelzpunkt
143 bis 14q.°.
-
In dem obigen Beispiel kann man an Stelle von Chlordesoxyanisoin auch
das Bromdesoxyanisoin .oder p, p'-Diäthoxy- oder Dibenzyloxychlordesoxybenzoinverwenden.
Man kann ferner von dem p, p =Dioxychlordesoxybenzoin ausgehen und unter Verwendung
von wenigstens q. Mol Äthylmagnesiumbromid zu dem Di-(p-oxyphenyl)@diäthyläthanol
gelangen.
-
Der Reaktionsverlauf wird beim Ausgehen vom Chlordesoxyanisoin durch
die umstehenden Reaktionsgleichungen veranschaulicht.
-
2. In den oben beschriebenen Äthanolen kann die Hydroxylgruppe durch
ein Halogen ersetzt werden. Man verfährt hierzu folgendermaßen: i g des Äthanols
vom Schmelzpunkt 85 bis 86° wird mit 0,83 g Phosphorpentabromid vermischt
und über Nacht stehengelassen. Nachher wird Chloroform und Eis zugegeben, die Chloroformschicht
abgetrennt, mit Natriumacetatlösung und nachher mit Wasser gewaschen. Nach dem Einengen
des Chloroforms bleiben 1,2 g eines dicken Öls zurück, welches fast die berechnete
Menge an Brom enthält. Das Öl wird mit 15 ccm einer i6 volumprozentigen alkoholischen
Kalilauge i Stunde gekocht, der Alkohol im Vakuum abgedämpft, der Rückstand in Äther
und Wasser aufgenommen, die ätherische Schicht abgetrennt, gewaschen und eingeengt.
Bei der Destillation im Vakuum des Ouecksilberdampfstrahls geht die Hauptmenge bei
12o bis 13o° Badtemperatur als hellgelbliches Öl über, welches bei der Elementaranalyse
die Zusammensetzung C2" H24 O, zeigt. Beim Stehen setzt Kristallisation des Öls
ein. Beim Erhitzen dieses Öls mit der sechsfachen Menge 3o°/oiger alkoholischer
Kalilauge bei 2oo° im Einschmelzrohr erhält man das freie Phenol, welches um etwa
163° schmilzt und eine starke östrogene Wirkung zeigt.
Aus dem obenerwähnten öligen Bromid kann man Bromwasserstoffsäure
durch Erhitzen mit Pyridin im Einschmelzrohr bei i50° abspalten und hierdurch zu
den Äthylenderivaten gelangen. Der Bromwasserstoff kann auch auf anderen bekannten
Wegen übgespalten werden. Wird das ölige Bromid z. B. mit .der zweifachen Menge
an Zinkpulver in Eisessiglösung erhitzt, so erreicht man ebenfalls eine Abspaltung
von Bromwasserstoffsäure. Die Behandlung des öligen Bromids mit Salzsäure und Zink
führt zu gesättigten, öligen Derivaten, die bei der Entmethylierung ebenfalls starke
östrogene Wirkung aufweisen.
-
3. Das Dehydratisieren unter gleichzeitiger teilweiser Arylwanderung
des bei 85 bis 86° schmelzenden Diäthyldianisyläthanols mittels Phosphoroxychlorid
kann in folgender Weise ausgeführt werden: i g des Äthanols wird in io ccm Toluol
gelöst, mit 3 ccm Phosphoroxychlorid versetzt und 40 Minuten auf ,dem Wasserbad
erhitzt. Nach dein Abkühlen gießt man auf Eis, nimmt in Äther auf und wäscht die
ätherische Lösung vorerst mit Wasser und hernach mit verdünnter Natronlauge aus.
Nach dem Abtreiben des Äthers und Toluols bleibt etwa i g Öl zurück, welches bald
zu kristallisieren beginnt. Durch LTmkristallisieren aus wäßrigem Alkohol erhält
man ein bei etwa i20 bis 12i° schmelzendes Stilbenderivat, welches, im Vakuum des
Quecksi,lberdampfstrahls destilliert und nachher aus Methanol oder aus Hexan umkristallisiert,
bei 124 bis i25° schmilzt und das a, ß-Diäthyla, ß-dianisyläthylen ist. Dieses Produkt
wird mit methyl- oder äthylalkoholischer Kalilauge (3o0,loig) einige Stunden im
Autoklaven bei 200° erhitzt und dabei entmethyliert. Man erhält in sehr guter Ausbeute,das
freie Phenol, welches bei 166 bis 17o° schmilzt, starke östrogene Wirkung aufweist
und mit p, p'-Dioxy-a, c'-diäthylstilben identisch ist.
-
Das Dehydratisieren des a, a-Diäthyl-ß, ßdianisyläthanols kann auch
ohne gleichzeitige Radikalwanderung vorgenommen werden. Man gibt z. B. zu 2 g des
Äthanols _ Tropfen io%iger Schwefelsäure und destilliert iin Vakuum des Quecksilberdampfstrahls.
Bei 70 bis 95° Badtemperatur ist eine starke Dampfentwicklung zu beobachten, die
später aufhört; bei i20 bis i28° Badtemperatur destilliert ein Diäthyldianisyläthylen
ab, welches bald in großen glasigen Kristallen kristallisiert und bei 8o bis 86°
schmilzt. Ein Umkristallisieren aus Alkohol erhöht den Schmelzpunkt auf 89 bis 9o°.
Dieses Äthylenderivat ist das a, a-Diäthyl-ß, ß-dianisyläthylen. Die Elementaranalyse
gibt 8i0,/9 C und 8,49/o H. Zu demselben Ergebnis gelangt man, wenn 2 g des bei
85 bis 86° schmelzenden Äthanols mit io ccm mit Salzsäuregas gesättigtem Alkohol
auf dein Wasserbad im Einschmelzrohr i Stunde lang erhitzt werden. Man gelangt weiter
zu demselben Äthylenderivat, wenn die Dehydratisierung mit Phosphoroxychlorid in
chloroformischer Lösung vorgenommen wird. Hierbei entsteht jedoch auch .das Isomere
in kleinerer Menge.