-
Verfahren zur Herstellung von im Ring A halogenierten Androstandionen-3,17
111t der Herstellung von im Ring A halogenierten Androstandionen haben sich schon
manche Fachleute beschäftigt, weil sich aus diesen Stoffen durch Abspaltung von
Halogenwasserstoff solche Verbindungen gewinnen lassen, die im Ring A eine oder
mehrere Doppelbindungen tragen und die gegenüber den entsprechenden Verbindungen
ohne diese Doppelbindungen von erhöhter ändrogener Wirksamkeit sind. So hat man
versucht, beispielsweise die Dibromverbindungen des Androstandions durch direkte
Bromierung von Androstandion zu erhalten. Bei dieser direkten Halogenierung werden
jedoch einheitliche Halogenierungsprodukte nicht erhalten, sondern es entstehen
schwer trennbare Gemische von Mono-, Di-und Trihalogenverbindungen (vgl. Dannenberg:
;Über einige Umwandlungen des Androstandions und Testosterons«, Dissertation, Danzig
1g38).
-
Es wurde nun gefunden, daß man die einzelnen im Ring A halogenierten
Derivate des Androstandions in guter Ausbeute und in einheitlicher Form erhalten
kann, wenn man von den in reiner Form darstellbaren mono-, di- oder trihalogenierten
gesättigten 3-Keto-oder 3-Oxysterinen ausgeht und diese in an sich bekannter Weise,
zweckmäßig in geeigneten Lösungsmitteln, der Einwirkung solcher Oxydationsmittel
unterwirft, die in der Lage sind, einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zu
spalten. Aus dem entstehenden Oxydationsgemisch lassen sich dann die im Ring A halogenierten
Diketone der Androstanreihe gewinnen.
Als Ausgangsstoffe für das
- erfindungsgemäße Verfahren kommen also im Ring A mono-, di- oder trihalogenierte
gesättigte 3-Keto- oder 3-Oxysterine in Frage, welche die Halogenatome in den Stellungen
2 und bzw. oder 4 tragen, wie das 2, 4-Dibrom-cholestanon-3, das 2, 4-Dibromcholestanol-3,
das 2-Bromchölestanon-3, das 4 Bromkoprostanon-3 oder das Trr"bromchölestanon-3.
-
Zur Durchführung des Verfahrens werden die Ausgangsstoffe zweckmäßig
in solchen Lösungsmitteln gelöst, die selbst von dem Oxydationsmittel. nicht angegriffen
werden, z. B. in Essigsäure, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Äthylenchlorid,
oder in Gemischen solcher Lösungsmittel. . .
-
Als Oxydationsmittel wird vorzugsweise Chromsäure verwendet. Man kann
aber auch andere geeignete Verbindungen des 6wertigen Chroms, ferner Permanganatverbindungen
und ähnliche Verbindungen, die einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zu spalten
vermögen, verwenden. Der Zusatz von Schwefelsäure zum Oxydationsgemisch kann vorteilhaft
sein.
-
Die Abtrennung der im Ring @ A halogenierten Diketone der Androstanreihe
aus dem Oxydationsgemisch wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, indem man
zunächst die gebildeten sauren Oxydationsprodukte abtrennt und aus den neutralen
Oxydationsprodukten die ketonhaltigen Anteile gewinnt, wobei man sich beispielsweise
der unterschiedlichen Löslichkeit der einzelnen neutralen Bestandteile des Oxydationsgemisches
in geeigneten Lösungsmitteln bedienen kann. Die, ketonhaltigen Anteile lassen sich
durch chemische oder physikalische Methoden weiter reinigen, z. B. durch Kristallisation,
Destillation oder Sublimation unter stark vermindertem Druck, Chromatographische
Trennung u. dgl., oder auf dem Wege über die funktionellen Derivate der Ketogruppe.
-
Man hat zwar bereits dihalogenierte Sterine bzw. Sterinderivate einer
Oxydation unterworfen. So konnte ausDibrom-cholesterinacetatdurch Einwirkung von
Chromsäure tmns-Dehydroandrosteron erhalten werden (Chemisches Zentralblatt 194o,
I, S. 28o2). Nach Helvetica chimica acta Bd. 2o, S. 328 bis 332 dient das
Dibromid des trans-Dehydroandrostanderons als Ausgangsstoff für die Oxydation. In
diesen Ausgangsstoffen haften jedoch die Halogenatome an den Kohlenstoffatomen 5
und 6, , das heißt am Ring B des Sterinringsystems.
-
Gemäß der Erfindung dienen nun im Ring A halogenierte Sterin-3-ketone
oder Sterin 3-alkohole als Ausgangsstoffe. Es war nicht vorauszusehen, wie sich
derartige Halogenverbindungen bei der Oxydation verhalten würden, besonders nicht,
ob nicht etwa die Nachbarschaft von beispielsweise 2 Halogenatomen in Stellung 2
und 4 die Ketogruppe in 3 zu einem Ort geringeren Widerstandes im Ringsystem machen
würde, so daß möglicherweise eine Ringsprengung an dieser Stelle erwartet werden
konnte. .
-
Darüber hinaus weist das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil auf,
die Verfahrensprodukte in guter Ausbeute und ih hohem. Reinheitsgrade zu
liefern, während gemäß der eingangs erwähnten Veröffentlichung von Dannenberg nur
ein schwer trennbares Gerriisch verschieden hoch halogenierter Verbindungen erhältlich
ist.
-
Das Verfahren sei durch folgende Beispiele erläutert Beispiel x 27,3
g 2, 4-Dibrom-cholestanon werden in einem Gemisch von 250 ccm Äthylenchlorid
und 250 ccm EisIssig gelöst und unter ständigem Rühren im Laufe von etwa
4 Stunden bei etwa 18° gleichzeitig tropfenweise mit folgenden Lösungen versetzt:
i. 5o g Chromsäureanhydrid in 64 ccm Wasser, 2. 42 ccm konzentrierter Schwefelsäure
in ioo ccm Eisessig. .Dann läßt man das Gemisch noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen, fügt io ccm Methanol zu und engt es unter vermindertem Druck bei etwa 40°
auf i5o ccm ein, sobald es eine reinchromgrüne Farbe angenommen hat. Das Konzentrat
wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol ausgeschüttelt. Die Benzollösung wird zur
Entfernung der sauren Oxydationsprodukte mit 2 n-Natronlauge ausgeschüttelt, dann
mit Wasser neutral gewaschen und nach Trocknen unter vermindertem Druck, zuletzt
unter Zusatz von etwas Äthanol, bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft.
Die nach dem Abkühlen ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit Alkohol
gewaschen. Weitere Kristallmengen gewinnt man durch Einengen der Mutterlaugen. Man
erhält 3,4 g 2, 4-Dibromandrostandion. Das Produkt zeigt nach Umkristallisieren
aus einem He4xan Äther-Gemisch oder aus Aceton. einen Schmelzpunkt von 196 bis i97°;
Ausbeute 3,4 g. Beispiel 2 27,3 g 2, 2-Dibrom-cholestanon-3 (F. = i41°), hergestellt
aus Cholestanon durch Einwirkung der berechneten Menge Brom, gelöst in Eisessig
bei 16 bis 18°, werden in 5oo ccm eines Gemisches gleicher Volumen Äthylenchlorid
und Eisessig gelöst und nach den Angaben des Beispiels i mittels Chromsäure oxydiert.
Das Oxydationsgemisch wird wie im Beispiel i aufgearbeitet. Man erhält zunächst
mehrere Kristallfraktionen, die man vereinigt. Aus ihnen läßt sich durch Umkristallisieren
aus einem Hexan-Äther-Gemisch das 2, 4-Dibromandrostandion gewinnen, welches bei
197° schmilzt; Ausbeute: 4 g. Beispiel 3 27,4 g 2, 4-Dibrom-cholestanol-3 (F. =
174 bis 175°) werden in 5oo ccm einer Äthylenchlorid-Eisessig-Mischung i: i gelöst.
Dazu fügt man unter Eiskühlung eine Lösung von 49 Chromsäureanhydrid in 4 ccm Wasser
und 4o ccm Eisessig. Nach 6stündigem Kochen bei etwa 18° fügt man tropfenweise eine
Lösung zu, die 50 g Chromsäureanhydrid in 64 ccm Wasser, 42 ccm konzentrierte
Schwefelsäure und 150 ccm Eisessig enthält. Die weitere Verarbeitung des Oxydationsgemisches
erfolgt nach den Angaben des Beispiels i und liefert wieder das 2, 4-Dibromandrostandion
vom F. = 197°; Ausbeute: 3,z g.