DE875352C - Verfahren zur Herstellung von im Ring A halogenierten Androstandionen-3, 17 - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von im Ring A halogenierten Androstandionen-3,17 111t der Herstellung von im Ring A halogenierten Androstandionen haben sich schon manche Fachleute beschäftigt, weil sich aus diesen Stoffen durch Abspaltung von Halogenwasserstoff solche Verbindungen gewinnen lassen, die im Ring A eine oder mehrere Doppelbindungen tragen und die gegenüber den entsprechenden Verbindungen ohne diese Doppelbindungen von erhöhter ändrogener Wirksamkeit sind. So hat man versucht, beispielsweise die Dibromverbindungen des Androstandions durch direkte Bromierung von Androstandion zu erhalten. Bei dieser direkten Halogenierung werden jedoch einheitliche Halogenierungsprodukte nicht erhalten, sondern es entstehen schwer trennbare Gemische von Mono-, Di-und Trihalogenverbindungen (vgl. Dannenberg: ;Über einige Umwandlungen des Androstandions und Testosterons«, Dissertation, Danzig 1g38).
• Es wurde nun gefunden, daß man die einzelnen im Ring A halogenierten Derivate des Androstandions in guter Ausbeute und in einheitlicher Form erhalten kann, wenn man von den in reiner Form darstellbaren mono-, di- oder trihalogenierten gesättigten 3-Keto-oder 3-Oxysterinen ausgeht und diese in an sich bekannter Weise, zweckmäßig in geeigneten Lösungsmitteln, der Einwirkung solcher Oxydationsmittel unterwirft, die in der Lage sind, einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zu spalten. Aus dem entstehenden Oxydationsgemisch lassen sich dann die im Ring A halogenierten Diketone der Androstanreihe gewinnen. Als Ausgangsstoffe für das - erfindungsgemäße Verfahren kommen also im Ring A mono-, di- oder trihalogenierte gesättigte 3-Keto- oder 3-Oxysterine in Frage, welche die Halogenatome in den Stellungen 2 und bzw. oder 4 tragen, wie das 2, 4-Dibrom-cholestanon-3, das 2, 4-Dibromcholestanol-3, das 2-Bromchölestanon-3, das 4 Bromkoprostanon-3 oder das Trr"bromchölestanon-3.
• Zur Durchführung des Verfahrens werden die Ausgangsstoffe zweckmäßig in solchen Lösungsmitteln gelöst, die selbst von dem Oxydationsmittel. nicht angegriffen werden, z. B. in Essigsäure, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Äthylenchlorid, oder in Gemischen solcher Lösungsmittel. . .
• Als Oxydationsmittel wird vorzugsweise Chromsäure verwendet. Man kann aber auch andere geeignete Verbindungen des 6wertigen Chroms, ferner Permanganatverbindungen und ähnliche Verbindungen, die einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zu spalten vermögen, verwenden. Der Zusatz von Schwefelsäure zum Oxydationsgemisch kann vorteilhaft sein.
• Die Abtrennung der im Ring @ A halogenierten Diketone der Androstanreihe aus dem Oxydationsgemisch wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, indem man zunächst die gebildeten sauren Oxydationsprodukte abtrennt und aus den neutralen Oxydationsprodukten die ketonhaltigen Anteile gewinnt, wobei man sich beispielsweise der unterschiedlichen Löslichkeit der einzelnen neutralen Bestandteile des Oxydationsgemisches in geeigneten Lösungsmitteln bedienen kann. Die, ketonhaltigen Anteile lassen sich durch chemische oder physikalische Methoden weiter reinigen, z. B. durch Kristallisation, Destillation oder Sublimation unter stark vermindertem Druck, Chromatographische Trennung u. dgl., oder auf dem Wege über die funktionellen Derivate der Ketogruppe.
• Man hat zwar bereits dihalogenierte Sterine bzw. Sterinderivate einer Oxydation unterworfen. So konnte ausDibrom-cholesterinacetatdurch Einwirkung von Chromsäure tmns-Dehydroandrosteron erhalten werden (Chemisches Zentralblatt 194o, I, S. 28o2). Nach Helvetica chimica acta Bd. 2o, S. 328 bis 332 dient das Dibromid des trans-Dehydroandrostanderons als Ausgangsstoff für die Oxydation. In diesen Ausgangsstoffen haften jedoch die Halogenatome an den Kohlenstoffatomen 5 und 6, , das heißt am Ring B des Sterinringsystems.
• Gemäß der Erfindung dienen nun im Ring A halogenierte Sterin-3-ketone oder Sterin 3-alkohole als Ausgangsstoffe. Es war nicht vorauszusehen, wie sich derartige Halogenverbindungen bei der Oxydation verhalten würden, besonders nicht, ob nicht etwa die Nachbarschaft von beispielsweise 2 Halogenatomen in Stellung 2 und 4 die Ketogruppe in 3 zu einem Ort geringeren Widerstandes im Ringsystem machen würde, so daß möglicherweise eine Ringsprengung an dieser Stelle erwartet werden konnte. .
• Darüber hinaus weist das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil auf, die Verfahrensprodukte in guter Ausbeute und ih hohem. Reinheitsgrade zu liefern, während gemäß der eingangs erwähnten Veröffentlichung von Dannenberg nur ein schwer trennbares Gerriisch verschieden hoch halogenierter Verbindungen erhältlich ist.
• Das Verfahren sei durch folgende Beispiele erläutert Beispiel x 27,3 g 2, 4-Dibrom-cholestanon werden in einem Gemisch von 250 ccm Äthylenchlorid und 250 ccm EisIssig gelöst und unter ständigem Rühren im Laufe von etwa 4 Stunden bei etwa 18° gleichzeitig tropfenweise mit folgenden Lösungen versetzt: i. 5o g Chromsäureanhydrid in 64 ccm Wasser, 2. 42 ccm konzentrierter Schwefelsäure in ioo ccm Eisessig. .Dann läßt man das Gemisch noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, fügt io ccm Methanol zu und engt es unter vermindertem Druck bei etwa 40° auf i5o ccm ein, sobald es eine reinchromgrüne Farbe angenommen hat. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol ausgeschüttelt. Die Benzollösung wird zur Entfernung der sauren Oxydationsprodukte mit 2 n-Natronlauge ausgeschüttelt, dann mit Wasser neutral gewaschen und nach Trocknen unter vermindertem Druck, zuletzt unter Zusatz von etwas Äthanol, bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. Die nach dem Abkühlen ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Weitere Kristallmengen gewinnt man durch Einengen der Mutterlaugen. Man erhält 3,4 g 2, 4-Dibromandrostandion. Das Produkt zeigt nach Umkristallisieren aus einem He4xan Äther-Gemisch oder aus Aceton. einen Schmelzpunkt von 196 bis i97°; Ausbeute 3,4 g. Beispiel 2 27,3 g 2, 2-Dibrom-cholestanon-3 (F. = i41°), hergestellt aus Cholestanon durch Einwirkung der berechneten Menge Brom, gelöst in Eisessig bei 16 bis 18°, werden in 5oo ccm eines Gemisches gleicher Volumen Äthylenchlorid und Eisessig gelöst und nach den Angaben des Beispiels i mittels Chromsäure oxydiert. Das Oxydationsgemisch wird wie im Beispiel i aufgearbeitet. Man erhält zunächst mehrere Kristallfraktionen, die man vereinigt. Aus ihnen läßt sich durch Umkristallisieren aus einem Hexan-Äther-Gemisch das 2, 4-Dibromandrostandion gewinnen, welches bei 197° schmilzt; Ausbeute: 4 g. Beispiel 3 27,4 g 2, 4-Dibrom-cholestanol-3 (F. = 174 bis 175°) werden in 5oo ccm einer Äthylenchlorid-Eisessig-Mischung i: i gelöst. Dazu fügt man unter Eiskühlung eine Lösung von 49 Chromsäureanhydrid in 4 ccm Wasser und 4o ccm Eisessig. Nach 6stündigem Kochen bei etwa 18° fügt man tropfenweise eine Lösung zu, die 50 g Chromsäureanhydrid in 64 ccm Wasser, 42 ccm konzentrierte Schwefelsäure und 150 ccm Eisessig enthält. Die weitere Verarbeitung des Oxydationsgemisches erfolgt nach den Angaben des Beispiels i und liefert wieder das 2, 4-Dibromandrostandion vom F. = 197°; Ausbeute: 3,z g.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von im Ring A halogenierten Androstandionen-3, 17, dadurch gekennzeichnet, daß man im Ring A in 2- und bzw. oder q.-Stellung halogenierte gesättigte Sterin-3-ketone oder Sterin-3-alkohole zweckmäßig in oxydationsfesten Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen mit Oxydationsmitteln, die in der Lage sind, einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zu spalten, vorzugsweise von Chromsäure, oxydiert und aus dem Oxydationsgemisch die gebildeten im Ring A halogenierten Androstandione-3, 17 in an sich bekannter «'eise abtrennt. Angezogene Druckschriften Journ. Chim. gen. Bd. 9 (7I), S. 1682 bis 1686 (referiert im Chemischen Zentralblatt 1940, I, S. 28o2). Deutsche Patentschriften Nr. 695 638, 699 127; französische Patentschrift Nr. 860 q.92.