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Verfahren zur Herstellung mehrkerniger substituierter Ringketone.
Es wurde gefunden, dass Derivate gesättigter Sterine oder Gallensäuren, deren im Kern befindliche Hydroxylgruppen z. B. durch Veresterung oder durch Ersatz gegen Halogen der Oxydationswirkung entzogen sind, bei der Einwirkung von Oxydationsmitteln neben andern Oxydationsprodukten überraschenderweise auch mehrkernige Ringketone liefern, welche ihre Entstehung der Absprengung der in den Ausgangsprodukten befindlichen langen Seitenkette verdanken. Als Oxydationsmittel kommen insbesondere Chromsäure, Kaliumpermanganat u. dgl. in Betracht.
Die Carboxylgruppe der Gallensäuren wird zweckmässig vor der Oxydation verestert oder durch eine veresterte Hydroxylgruppe ersetzt. Natürlich können auch solche Derivate gesättigter Sterine oder Gallensäuren vorliegendem Verfahren unterzogen werden, deren lange Seitenkette bereits teilweise abgebaut ist.
Zur Gewinnung der Ringketone aus den Oxydationsgemischen werden die neutralen Anteile derselben in üblicher Weise abgetrennt, die flüchtigen Bestandeile aus letzteren z. B. mit Wasserdampf oder durch Erhitzen im Vakuum vertrieben und sodann die nichtflüchtigen neutralen Anteile nach Entfernung der unveränderten Ausgangsstoffe durch Kristallisation, ferner nach allfälliger Destillation mit Ketonreagenzien, wie Semicarbazid, Hydroxylamin, Phenylhydrazin, Diphenylhydrazin, Mono-oder Dinitrophenylhydrazin, Phenylhydrazinsulfonsäure, umgesetzt. Aus den so gewonnenen Reaktionsprodukten werden anschliessend in üblicher Weise die Ketone abgeschieden und die in letzteren an Stelle der Hydroxylgruppen befindlichen Ester-od. dgl.-gruppen bzw. Halogene gegebenenfalls in Hydroxylgruppen umgewandelt.
Es sind zwar in der Literatur schon wiederholt Oxydationsreaktionen bei Sterine, hydrierten Sterine, Gallensäuren und Derivaten derselben beschrieben (Windaus und Neukirchen, B. 52 [1919], 1915 ; Guiteras, Nakamiya und Inhoffen, A. 494 [1932] 116), die sich aber alle in charakteristischer Weise von vorliegendem Verfahren unterscheiden. Bei den bekannten Verfahren wird im allgemeinen entweder von solchen Sterine oder Gallensäuren bzw. deren Derivaten ausgegangen, welche freie Hydroxylgruppen enthalten, oder aber von solchen, bei denen die Hydroxylgruppen gegen Wasserstoff ersetzt sind.
Bei diesen Verfahren können dementsprechend keine Oxyketone erhalten werden. Die Bildung von Oxyketonen ist um so überraschender, als Windaus und Hossfeld (H. 145 [1925] 177 ; C. 1925, II. 1362) bereits 4-Acetoxycholestan"und auch 4-Chlorcholestan"mit ganz anderm Ergebnis der Oxydation unterworfen haben. Im ersteren Fall beobachteten sie lediglich Aufspaltung des die acetyliert Hydroxylgruppe tragenden Rings unter Bildung einer Dicarbonsäure, im zweiten Fall die Bildung einer Mono- carbonsäure bei gleichzeitiger Abspaltung eines Teiles der Seitenkette. Der im zweiten Fall erhaltene neutrale Anteil wird von den Autoren als lediglich aus unverändertem Ausgangsmaterial bestehend bezeichnet.
Die nach vorliegendem Verfahren darstellbaren Verbindungen stehen den Sexualhormonen nahe.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 6 Gew. Teilen Dihydrocholesterylchlorid in 250 Gew. Teilen Eisessig lässt man bei etwa 95-100'eine Lösung von 13 Gew. Teilen Chromtrioxyd in 50 Gew. Teilen
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80%iger Essigsäure unter Rühren im Laufe einer halben Stunde zufliessen, worauf man noch sechs Stunden weitererhitzt. Die überschüssige Chromsäure wird durch Zusatz von Methanol zerstört, die Lösung im Vakuum stark eingeengt, der Rückstand sodann mit Wasser verdünnt und mit Äther ausgezogen. Durch Schütteln mit 10% iger Kalilauge werden der ätherischen Lösung die sauren Anteile entzogen, wobei das schwer lösliche Kaliumsalz der 3-Chlorcholansäure ausfällt.
Die in der ätherischen Lösung enthaltenen neutralen Anteile werden nach dem Verdampfen des Lösungsmittels durch Destillation mit Wasserdampf von bei der Oxydation entstandenem 2-Methylheptanon- (6) befreit. Die vom Wasser abgetrennten Produkte zieht man in der Kälte mit Alkohol aus, wobei die Hauptmenge des unveränderten Ausgangsstoffes ungelöst bleibt. Die in Alkohol gelösten Anteile setzt man entweder unmittelbar oder nach vorhergehender fraktionierter Destillation, wobei man die bei 1 mm Druck bis etwa 2300 siedende Fraktion gesondert auffängt, mit Semicarbazid um.
Aus dem entstandenen Semicarbazon, das nach dem Umkristallisieren aus einem Alkohol-Benzol-Gemisch bei 265-2660 schmilzt, wird durch Erwärmen mit 20% iger Salzsäure während kurzer Zeit am Wasserbade das Chlorketon nachstehender Formel
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in Freiheit gesetzt. Das auskristallisierte Produkt wird ausgeäthert und nach dem Vertreiben des Äthers
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Durch Ersatz des Halogens lin bekannter Weise gegen eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe wird das Isoandrosteron bzw. ein Ester desselben, z. B. das Isoandrosteronaeetat, erhalten.
Beispiel 2 : 84 Gew. Teile Dihydroeholesterinacetat, gelöst in Eisessig, werden bei 950 unter Rühren mit einer Lösung von 123 Gew. Teilen Chromtrioxyd in 80% iger Essigsäure tropfenweise versetzt. Nach mehrstündigem Erhitzen arbeitet man das Oxydationsgemisch nach Beispiel 1 auf. Der ätherischen Lösung der Oxydationsprodukte werden die sauren Anteile durch Ausschütteln mit 10% iger Natronlauge entzogen, wobei sich ein schwer lösliches Natriumsalz abscheidet. Die nach dem Verdampfen des Äthers zurückbleibenden öligen neutralen Produkte befreit man durch Erhitzen unter einem Druck von 12 mm auf 1000 von flüchtigen Anteilen. Nach dem Aufnehmen in Alkohol kristallisiert unverändertes Dihydrocholesterinacetat aus.
Der Abdampfrückstand wird mit einer alkoholischen Lösung von Semiearbazid erwärmt, der kalt abgeschiedene Niederschlag mit Äther gewaschen und mit Wasser ausgekocht.
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Umkristallisieren aus Alkohol bei 261-262 schmitlzt, wird durch Erhitzen mit einem Gemisch gleicher Teile konzentrierter Salzsäure und Eisessig oder mit einer konzentrierten Oxalsäurelösung gespalten und das Spaltprodukt durch Kochen mit alkoholischer Kalilauge verseift. Sodann nimmt man in Äther auf, wäscht mit Wasser und vertreibt den Äther. Durch Umkristallisieren aus wässrigem 70% igem Alkohol oder aus einem Essigester-Benzin-Gemisch gewinnt man das Isoandrosteron der Formel
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in schönen Kristallen vom F = 174-175 ; [-x] = + 87 in Methanol.
In gleicher Weise wird aus Epidihydrocholesterinacetat (F=95'5-96 ; hergestellt durch Acetylieren von Epidihydrocholesterin, gleichbedeutend mit s-Cholestanol ; B. 47 [1914] 2387) durch Oxydation mit Chromsäure Androsteronacetat erhalten, dessen Semicarbazon bei 2730 schmilzt ; das aus letzterem in üblicher Weise abgeschiedene Androsteronacetat schmilzt bei 164-165 , das freie Androsteron bei 183 und dessen Oxim bei 214-215 (bei 218 klar). Die Drehung des Androsterons in Methylalkohol beträgt M = + 103 , in absolutem Äthylalkohol [ < x] = + 94-6 .
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Aus den neutralen Anteilen des Oxydationsproduktes des Epidihydrocholesterinacetats kann nach dem Abtrennen des unveränderten Ausgangsstoffes durch Kristallisieren aus Alkohol das entstandene Androsteronacetat auch mit andern Ketonreagenzien als Semicarbazid abgeschieden werden. Zu diesem Zweck kocht man z. B. 100 g des neutralen Öls in 1l 95%igem Alkohol gelöst einige Stunden mit 20 g Hydroxylamin-chlorhydrat und 40 g Natriumacetat. Aus der alkoholischen Lösung scheidet sich nach dem Erkalten das schwer lösliche Oxim des Androsteronacetats aus. Durch Konzentrieren der Mutterlauge und Stehenlassen kann eine weitere Menge dieses Produktes gewonnen werden, das nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol bei etwa 215 unter Zersetzung schmilzt. Durch Kochen des Oxims mit alkoholischer Oxalsäurelösung wird daraus das Androsteron erhalten.
An Stelle von Chromsäure kann mit gleichem Ergebnis auch Kaliumpermanganat angewendet werden. Die benötigte Gewichtsmenge dieses Oxydationsmittels beträgt das Anderthalbfache derjenigen der angeführten Menge Chromsäure.
Das aus dem durch Oxydation von Dihydrositosterinacetat gewonnene Reaktionsprodukt isolierte Semicarbazon des Acetoxyisoandrosterons schmilzt bei 261 ; die Mischprobe mit dem gleich schmelzenden Semicarbazon des Isoandrosteronacetats aus Beispiel 2 gibt keine Depression.
In gleicher Weise liefert Koprosterinacetat durch Oxydation mit Chromsäure ein Acetoxyketon, dessen Semicarbazon bei 2450 schmilzt ; durch saure oder alkalische Verseifung des Acetoxyketons wird das entsprechende Oxyketon vom F == 151-152 erhalten.
Das Semicarbazon des aus Epikoprosterinacetat (gleichbedeutend mit W-Koprosterinacetat, Soc. 93 [1908] 1631 ; C. 1908, II, 1500) durch Oxydation gewonnenen Acetoxyketons schmilzt bei 254-255 ; das daraus hergestellte Oxyketon bei 150-151 .
Alle in diesem Beispiele beschriebenen Oxyketone sind unter sich stereoisomer. Androsteron (aus Epidihydrocholesterin) unterscheidet sich gegenüber Isoandrosteron (aus Dihydrocholesterin) und ebenso das aus Epikoprosterin hergestellte Oxyketon gegenüber dem aus Koprosterin hergestellten, durch die räumliche Lage der Hydroxylgruppe in 3-Stellung zum Wasserstoffatom in 5-Stellung. In ähnlicher Weise unterscheiden sich Androsteron und Isoandrosteron einerseits von den beiden andern Oxyketonen anderseits durch die räumliche Stellung des Wasserstoffatoms in 5-Stellung gegenüber der Methylgruppe in 10-Stellung.
Beispiel 3 : Aus Lithocholsäureäthylester stellt man in bekannter Weise nach der Methode von Bouveault und Blanc (vgl. z. B. die deutsche Patentschrift Nr. 164294) durch Einwirkung eines grossen Überschusses von Natrium in absolut alkoholischer Lösung das entsprechende Diol her (F = 179-180 ) und aus diesem durch Veresterung mit Essigsäureanhydrid das Diaeetat. 15 Gew. Teile dieses Diacetats,
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Essigsäure nach Beispiel 1 oxydiert. Das erhaltene Semicarbazon des Aeetoxyketons schmilzt bei 254-255 und ist, so wie auch das daraus gewonnene Oxyketon, mit den entsprechenden aus Epikoprosterinacetat erhaltenen Produkten nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch.
Zu dem gleichen Ergebnis gelangt man auch durch Oxydation von Acetyllithocholsäure oder eines Esters derselben nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode.
Beispiel 4 : 72 Gew. Teile Dihydrocholesterinbenzoat werden bei 90-95 in 3200 Raumteilen Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 96 Gew. Teilen Chromtrioxyd in 300 Raumteilen 90% igem Eisessig tropfenweise unter Rühren im Laufe von sechs Stunden versetzt. Nach weiterem fünfstündigem Rühren (Badtemperatur 90-95 ) arbeitet man nach Beispiel 1 auf. Der neutrale Anteil wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert, wobei man unverändertes Dihydrocholesterinbenzoat zurückerhält. Der aus der Mutterlauge gewonnene ölige Anteil erstarrt in der Kälte. Durch Umsetzung mit Semicarbazidacetat in alkoholischer Lösung gewinnt man daraus das Semicarbazon des Benzoylisoandrosterons, das aus Alkohol umkristallisiert bei 251-2520 schmilzt.
0'5 Gew. Teile dieses Semicarbazons werden 24 Stunden mit einer Lösung von 5 Gew. Teilen kristallisierter Oxalsäure in 20 Raumteilen 95% igem Alkohol gekocht. Die hiebei erhaltene klare Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Äther geschüttelt. Nach dem Verdampfen der ätherischen Lösung wird der Rückstand aus Methylalkohol oder Benzin umkristallisiert. Aus dem so erhaltenen Benzoylisoandrosteron, das bei 215 unter Zersetzung schmilzt, wird durch alkalische Verseifung das Isoandrosteron vom F = 174-175'50 gewonnen, das mit dem nach Beispiel 2 gewonnenen Isoandrosteron übereinstimmt.
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