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Verfahren zur Darstellung von Estern polyeyeliseher Alkohole. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Estern polycyclischer Alkohole der Formel
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(worin R eine Acylgruppe und R'entweder Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet), die die Kennzeichen der männlichen Sexualhormone aufweisen. Das Verfahren wird in der Weise ausgeführt, dass man Ester des Androstanol- (3)-ons- (17) bzw. Androsten- (5)-ol- (3)-ons- (17), wie sie auf synthetischem Wege, z. B. durch Oxydation von Sterine, wie Cholesterin od. dgl., oder z.
B. durch die in der Patentthrift Nr. 147306 sowie in den deutschen Patentschriften Nr. 576967 und 583854 beschriebenen Verfahren aus natürlichen Stoffen, wie beispielsweise Harn od. dgl., gewonnen werden können, in der für die Reduktion von Ketogruppen zu sekundären Alkoholgruppen üblichen Weise reduziert.
Als Ausgangsstoffe können nicht nur die reinen Acylverbindungen diesem Reduktionsverfahren unterworfen werden, sondern auch mehr oder weniger unreine Präparate, die, wenn nötig, nach Durch- führung der Reduktion gereinigt werden können.
Aus den erwähnten Ausgangsstoffen der folgenden Strukturformeln :
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werden auf diese Weise Verbindungen der folgenden Strukturformel erhalten :
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In den Formeln bedeutet R eine Acylgruppe und R'entweder Wasserstoff oder eine Acylgruppe.
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Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Es ist aber darauf zu achten, dass die Ketogruppe nur zur sekundären Alkoholgruppe reduziert wird, ohne dass vollständige Reduktion zum Desoxoprodukt eintritt.
Bei den Estern des Androsten- (5)-öl- (3)-ons- (17) wird die doppelte Bindung im Ring 2 des Moleküls während des Reduktionsprozesses gesättigt ; so dass sowohl von den gesättigten als auch von den ungesättigten Ausgangsstoffen Verbindungen derselben Zusammensetzung erhalten werden.
Zur Erläuterung der für das vorliegende Verfahren geeigneten Reduktionsmethoden wird auf "Houben, Die Methoden der organischen Chemie", 3. Aufl., 2. Bd., S. 245ff., verwiesen. Dort sind eine Reihe von Reduktionsmethoden, wie sie für das vorliegende Verfahren in Betracht kommen, beschieben. Insbesondere kann die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren oder mit Wasserstoff im Entstehungszustand durchgeführt werden.
Statt die eingangs genannten Ester als Ausgangsstoffe zu benutzen, kann man auchAndrostanol-
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Ferner können die erhaltenen Monoester allenfalls in die entsprechenden Diester durch weitere Acylierung der sekundären Alkoholgruppe, die durch Reduktion der Ketogruppe erhalten wurde, umgewandelt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Reaktionsprodukte sind wertvolle Stoffe, die entweder selbst physiologisch wirksam sind oder sich auf physiologisch wertvolle Stoffe weiterverarbeiten lassen. So zeigen z. B. das Mono-und das Diacetat des Androstandiols- (3. 17) eine physiologische Wirksamkeit im Hahnenkammtest, die etwa drei-bis viermal so stark ist wie die des Androstanol- (3)-on- (17)-acetats ; dasselbe gilt für das Monobenzoat des Androstandiols- (3. 17) im Vergleich zum Androstanol- (3)-on- (17)-benzoat.
Beispiel 1-1 g Androstanol- (3)-on- (17)-acetat (erhalten gemäss Beispiel 3 der deutschen Patentschrift Nr. 576967) wird in 200 cm3 Äthanol gelöst und nach Zusatz derselben Menge eines vorher reduzierten Nickelkatalysators bei 170 und 80-100 Atm. Druck mit Wasserstoff in einem Autoklaven, der mit einem Rührwerk versehen ist, hydriert. Nachdem ungefähr 1 Mol Wasserstoff absorbiert ist, wird die Reaktionslösung vom Katalysator befreit und zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand, der 3-Essigsäureester des Androstandiols- (3. 17), ist ein zähes Harz.
Beispiel 2 : 1 g des Phthalsäureesters des männlichen Keimdrüsenhormons (hergestellt gemäss
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Schütteln oder Rühren hydriert. Nach Absorption von ungefähr 1 Mol Wasserstoff wird die Wasserstoffzufuhr unterbrochen, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mittels verdünnter Alkalilauge und Wasser säurefrei gewaschen und der Äther nach dem Trocknen abdestilliert. Es verbleibt ein Gemisch der 3-Benzoesäureester isomerer Androstandiole- (3. 17), das aus verdünntem Alkohol umkristallisiert wird.
Beispiel 4 : 1 g Androsten- (5) -01- (3) -on- (17) -propionat wird in derselben Weise wie im Beispiel 3 mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinoxydkatalysators reduziert, wobei wasserfreie Propionsäure als Lösungsmittel dient. Nach erfolgter Absorption von 2 Mol Wasserstoff und nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 3 erhält man ein Gemenge von Propionsäureestern isomerer Androstandiole- (3. 17).
Beispiel 5 : 1 g des Acetats eines Cyclopentano-10. 13-dimethyltetradekahydrophenanthrol- (3)-ons- (17), d. h. eines Isomeren von Androstanol- (3)-on- (17), wird in 50. cm3 eigen Alkohols gelöst und auf 600 erhitzt. Unter heftigem Rühren wird ein Überschuss von frisch zubereitetem Natriumamalgam im Verlaufe einer Stunde zugesetzt. Durch tropfenweisen Zusatz kleiner Mengen Essigsäure zu dieser Reaktionsmischung wird dafür gesorgt, dass die Lösung immer etwas sauer gehalten wird.
Nach Zugabe des Amalgams wird die Reaktionsmischung durch eine weitere halbe Stunde bei 60 gehalten, hierauf in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Nach Schütteln mit verdünnter Alkalilauge wird der ätherische Extrakt zur Trockne eingedampft, wobei das 3-Acetat eines 3.17-Dioxyetioallocholans erhalten wird.
In ähnlicher Art können auch andere Ester der Androstanol- (3)-one- (17) bzw. Androsten- (5) - ol- (3)-one- (17), wie z. B. das Stearat, Succinat, Salicylat, Lactat u. dgl.. in Ester der entsprechenden Androstandiole- (3. 17) umgewandelt werden.
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wässeriger Bromwasserstoffsäure hydriert. Nach Absorption von 1 Mol Wasserstoff werden 10 e Eisessig zugesetzt ; das Reaktionsgemenge wird über Nacht stehen gelassen, um die Acetylierung zu ver-
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vollständigen, und hierauf in Wasser gegossen. Bei der Aufarbeitung wie in den vorhergehenden Beispielen wird das Diacetat des Androstandiols- (3. 17) gewonnen.
Auf dieselbe Art kann aus einem beliebigen Acylandrostanol- (3)-on- (17) in einem Arbeitsgang die entsprechende Diacylverbindung gewonnen werden.
Beispiel 7 : 2 g Androstanol- (3)-on- (17)-acetat werden in 40 cm3 Eisessig gelöst und bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 1 eines Platinoxydkatalysators nach Adams-Shriner mit Wasserstoff reduziert. Der Eisessig wird in einem hohen Vakuum bei möglichst niedriger Temperatur abdestilliert. Der Rückstand wird dann mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Pyridin umgesetzt, wodurch ein
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schüttelt das Gemisch bei 65 bis 70 mit Wasserstoff, bis die Wasserstoffaufnahme 1 Mol beträgt. Hierauf filtriert man die Lösung vom Katalysator ab und engt in der Wärme ein. Beim Abkühlen des Rückstandes erhält man den 3-Benzoesäureester des Androstandiols- (3. 17) vom F = 222 bis 2240.
Beispiel 9 : 7 des nach Beispiel 1 erhältlichen Androstandiol- (3. 17)-monoaeetats- (3) werden in 100 cm3 Pyridin gelöst und unter Schütteln und Kühlung mit einer Lösung von 7 g Benzoylchlorid in 35 cm3 Benzol behandelt. Man lässt die Reaktionsmischung 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, giesst das Ganze auf Eis und extrahiert das Reaktionsprodukt wiederholt mit Äther. Die ätherische Lösung wird von Pyridin und Benzoesäure durch Extraktion mit verdünnter Schwefelsäure und anschliessend mit Sodalösung befreit. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Äthers erhält man aus dem Rückstand durch Umkristallisieren aus Methanol das Androstandiol- (3. 17)-acetat- (3)-benzoat- (17).
Aus trans-Androstandiol- (3. 17) -monoacetat- (3) erhält man in gleicher Weise das trans-Andro- standiol- (3. 17)-acetat- (3)-benzoat- (17) vom F = 140 .
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wird eine Stunde auf 60-70'erwärmt und dann, wie in Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man dann das Androstandiol- (3. 17)-acetat- (3)-o-nitrobenzoat- (17).
In ähnlicher Weise können auch andere Monoester der Androstandiole- (3. 17), wie z. B. das Stearat, Sueeinat, Laetat, Salicylat, in die entsprechenden Diester übergeführt werden.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von Estern polycyclischer Alkohole der Formel
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(wormReineAcylgruppeundRentwederwasserstoffodereineAcylgruupebedeutet),dadurch gekennzeichnet, dass man Ester des Androstanol- (3)-ons- (17) bzw. Androsten- (5)-ol- (3)-ons- (17) oder deren Stereoisomeren in der für die Reduktion von Ketogruppen zu sekundären Alkoholgruppen üblichen Weise reduziert und die so erhaltenen Monoester des Androstandiols- (3. 17) gegebenenfalls acyliert.