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Verfahren zur Herstellung von partiell reduzierten Verbindungen aus
polyketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe Es ist bereits bekannt, d5-Dehy
droandrosteron zu d5-Androstendiol unter Verwendung von gärender Hefe nach der von
Neuberg und seiner Schule ausgearbeiteten Methode zu reduzieren. Bei diesem Verfahren
müssen sehr große Mengen wässeriger Lösungen, welche noch die verschiedensten Verunreinigungen
aus der Hefe enthalten, verarbeitet werden. Das ist unbedingt nachteilig.
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Zur Beseitigung dieses Nachteils wurde gefunden, daß man durch Reduktion
von Polyketonen, die ein Cyclopentanopolyhydrophenanthrenskelett auf %veisen, zu
Pinakonen gelangen kann, die in Alkohol schwer löslich sind und deren vermutliche
Struktur z. B.
ist, eine Verbindung, die also aus 2 Molekülen Androsten-4-dion-3,
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Man kann diese Pinakone wieder oxydieren, wobei Hydroxyketone mit
nur einem Cyclopentanophenanthrenk ern erhalten werden können.
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Wenn im Molekül Doppelbindungen vorhanden sind, so sind diese gegebenenfalls
während der Reaktion zu schützen durch Anlagerung von Halogen bzw. Halogenwasserstoff,
das bzw. der nach Ablauf der Reaktion wieder entfernt werden kann. Ferner kann man
die freien, nicht zu oxydierenden Hydr oxylgruppen während der Umsetzungen durch
solche Gruppen ersetzen, die nach Beendigung der Reaktion wieder in freie Hydroxyle
verwandelt werden können. Geeignet ist z. B. die vorübergehende Umwandlung in Cl,
O C H3, O O C # C H3 usw. Die Veresterung ist dabei insbesondere vorteilhaft, da
auf diese Weise sofort die Ester der Hydroxyketone erhalten werden. Eine Abspaltung
der zum Schutze der Hydroxyl.gruppen eingeführten Substituenten braucht in diesem
Falle nicht vorgenommen zu werden.
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Die Reduktion der Polyketone zu den Pinakonen wird besonders vorteilhaft
mittels Na- oder Al-Amalgams ausgeführt. Auch andere Reduktionsmittel sind anwendbar,
vorzugsweise in kleinen Mengen, um einer vollständigen Reduktion zu Polyalkoholen
vorzubeugen.
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Ferner hat es sich in Hinsicht auf die nachfolgende Oxydation zu den
Oxyketonen als vorteilhaft, jedoch nicht als unbedingt notwendig erwiesen, das erhaltene
Rohpinakon noch einer weiteren Reduktion zu unterziehen. Damit wird erreicht, daß
gegebenenfalls noch vorhandene freie Ketogruppen zu Hydroxylgruppen reduziert werden.
Die Ausbeute an Hvdroxyl;eton wird also besser. Die Pinakonbindung soll dabei natürlich
nicht gesprengt werden. Diese nachträgliche Reduktion kann mit verschiedenen Mitteln
ausgeführt werden; insbesondere hat sich die Verwendung von Al.koliolen unter dem
katalytischen Einfluh von Metallalkoholaten als - vorteilhaft erwiesen.
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Die erneute Oxydation der in dieser Weise gewonnenen Pinakone zu Hydroxylcetonen
kann auch mit verschiedenen Mitteln ausgeführt «-erden. Wird Bleitetraacetat verwendet,
so werden bekanntlich nur die tertiären O H-Gruppen oxydiert, und der interinediäre
Schutz der sekundären Hydroxylgruppen erübrigt -sich dann.
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Bei Anwendung von Cr 03 oder K 112n 0.t als- Oxydationsmittel ist
jedoch ein solcher Schutz sowie der Schutz der Doppelbindung zu empfehlen.
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Man hat zwar bereits Ergopinakone der Cyclopentanophenanthrenreibe
durch Bestrahlung von Sterinen in alkoholischer Lösung in t'@egenwart von Eosin
hergestellt. Ergopinakon ist aber kein echtes Pinakon. Es bildet wie Ergosterin
ein Acetat und enthält somit noch die freie 3-OH-Gruppe. Ein 3-Pinakon sollte zwei
tertiäre Hydroxylgruppen enthalten und somit schwer veresterbar sein. Ferner spricht
die 111ethanabspalturig aus dem Ergopinakon dafür, -daß die Bildung des Ergopinakons
mit dem zweifach ungesättigten Charakter des Ringes B im Ergosterin zusammenhängt
und nicht mit der 3-OH-Gruppe (vgl. L e t t r e und 1 n -lt of f en-. Über
sterine Gallensäuren und verwandte Naturstoffe 1936, S. i 3,5 und
i 36).
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Echte Pinakone der Cvclopentanopolyhydrophenanthrenreihe sind - demnach
nicht vorbeschrieben. Bei der Erfindung ist der experimentelle Befund so klar und
eindeutig. ciaß eine andere Erklärung als die, daß es sich um ein echtes Pinakon
handelt, unmöglich ist. Überraschend und besonders eigenartig ist, daß die Pinakonbildung
offenbar nur .an den 3-CAtoinen auftritt, denn bei der Oxvdation wurde niemals Delivdroandrosteron
gefunden. Dies war ganz und gar nicht vorauszusehen; es dürfte mit der Aktivierung;
der 3-Carl>önylgruppe durch die Doppelbindung zwischen der .1- und 5-Stellung zusammenhängen.
Daß die nachträgliche Reduktion der i7-Ketogruppe noch gewisse Vorteile bietet,
weist auch darauf hin, daß unter Umständen die Pinakonbildung schon stattfindet,
während ein Teil der i 7-Carboxylgruppen noch unverändert ist.
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Beispiel i i o g Androsten-4-dion-3, i; «-erden in einem Gemisch von
25o cm3 6oprozentigeiti Äthanol und 6oo cm,' Äther gelöst. Man versetzt langsam
mit .45 g Na-Amalgam. und zwar so, daß in i Stunde die ganze Menge aufgebraucht
ist. Nach Ablauf der Reaktion wird mit Wasser verdünnt und die ätherische Lösung
bis auf etwa i5o cm3 eingedampft. In der Kälte kristallisiert das gebildete Pin.akon
in Nädelchen, die in Alkohol schwer löslich sind. Der Schmelzpunkt ist unscharf
und liegt bei 26o°. (a) 1-1.2 bis id.d.° in Chloroform.
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6 g dieses Rohpinakons werden nunmehr mit -25 g Al-isopropylat und
300 cm' Isopropanol in einem Kolben mit Destillationsaufsatz gekocht: je
nachdem die Flüssigkeit abdestilliert, wird frisches Isopropanol zugesetzt. Man
destilliert ab, bis eine Probe des Destillats frei ist von Aceton, wozu etwa Soo
eins abdestilliert werden müssen. Darauf werden -.oo crn3 Wasser zugesetzt. Das
ausgefallene Aluminiumhydroxyd wird abfiltriert und mit warmem Äthanol gewaschen.
Filtrat
und Waschflüssigkeit werden zusammengebracht, durch Eindampfen
konzentriert und mit Wasser verdünnt. Dabei fällt das reduzierte Pinakon kristallinisch
aus. Ausbeute: 4.,9 g. Smp.: 27o bis 257 °. Beispiel 2 2 g des nach Beispiel i gewonnenen
Pinakons werden in 350 cm' wasserfreiem Methanol gelöst, mit i,15 Mol Bleitetraacetat
versetzt und einige Tage stehengelassen. Nach Zusatz von Wasser wird filtriert und
trockengedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Der bei 12o bis 13o°
C und 1o-5 mm Hg übergehende Anteil wird aus einem Äther-Petroläther-Gemisch umkristallisiert.
Ausbeute: 1,2 bis i,6g Androsten-d.-0n-3-01-i7. Smp. 152 bis 1540 C.
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Beispiel 3 12 g .des nach Beispiel i gewonnenen Pinakons werden in
ioo cm3 Pyridin gelöst und mit 20 g Essigsäureanhydrid versetzt. Man läßt
das Gemisch 2 Tage stehen, verdünnt darauf mit Wasser, wobei das Diacetat ausfällt,
filtriert dasselbe ab und kristallisiert aus einem Äthanol-Benzol-Gemisch um.
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12 g des Pinakondiacetats werden in 200 cm3 Chloroform gelöst und
langsam mit der auf q. Atome berechneten Menge Brom in 8o cm' Chloroform versetzt.
Nach Entfernung des Chloroforms im Vakuum wird der Rückstand in dem Gemisch von
i8o cm3 Äther und 1,21 Eisessig ,gelöst. Man versetzt mit 5 g Chromtrioxyd in ioo
cm' 9oprozentiger Essigsäure und läßt einige Tage stehen. Darauf verdünnt man mit
:2,51 Wasser, filtriert den Niederschlag ab, löst diesen in 280 cm3 8oprozentiger
Essigsäure und schüttelt die Lösung mit 2o g Zinkstaub einige Stunden bei :25'.
Nach Verdünnen mit viel Wasser wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung
wird mit Soda und darauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird im Hochvakuum sublimiert, und der bei 125 bis i,4o ° übergehende Anteil wird
aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 8 g Acetoxy-i7-an.drosten-4-0n-3.
Smp. 135 bis 138 °.
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Beispiel q.
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2,5 g Androstendion, in i 8o cm3 12prozentiger alkoholischer Schwefelsäure
gelöst, werden im Kathodenraum einer mit einem Diaphragma ausgestatteten Zelle reduziert.
Kathode und Anode bestehen aus Graphit. Die Stromdichte an der Kathode beträgt q.
bis 6 Amp./cm=. Die Reduktion ist nach Verbrauch von etwa 4. Amperestunden. beendet.
Man filtriert das ausgefallene Pinakon ab, %väscht mit Wasser und kristallisiert
aus Dioxan um. Ausbeute: 65 % der Theorie.