DE864553C - Verfahren zur Herstellung von eine Ketogruppe in 6-Stellung auf-weisenden Derivaten von im Ring A aromatischen 13-Methyl-cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von eine Ketogruppe in 6-Stellung aufweisenden Derivaten von im Ring A aromatischen 13-Methylcyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen Es wurde gefunden, daß es unter gewissen Bedingungen möglich ist, definierte Oxydationsprodukte aus oestrogenen Hormonen zu erhalten, die keine Säuren sind und den Sterinkern unverändert enthalten. Solche Oxydationsprodukte entstehen, wenn die Hydroxylgruppe bzw. -gruppen, die am Sterinkern haften, vor der Oxydation z. B. durch Veresterung, Verätherung, Ersatz durch Halogen geschützt sind, d. h. allgemein in eine Gruppe übergeführt sind, die wieder in eine Hydroxylgruppe zurückverwandelt werden kann. Es ist zweckmäßig, die Oxydation entweder mit milden Oxydationsmitteln oder aber bei Verwendung starker Oxydationsmittel unter milden Bedingungen, z. B. bei Zimmertemperatur, durchzuführen, da sonst die Ausbeuten schlecht sind und außerdem die Abtrennung der erfindungsgemäß erhaltenen Oxydationsprodukte von den außerdem noch entstehenden Stoffen Schwierigkeiten bereitet. Auf diese Weise erhält man neue Verbindungen, die im Molekül ein zusätzliches-Sauerstoffatom enthalten,--welches am Ring Bin 6-Stellung haftet. Bei der Prüfung im Tierversuch zeigen die neuen Verbindungen eine beträchtliche physiologische Wirksamkeit, so enthält beispielsweise das 6-Ketooestradiol 3 ooo ooo oestrogene Ratteneinheiten je Gramm, weiter sind sie zur Herstellung anderer wirksamer Verbindungen dieser Reihe geeignet.
• Als Oxydationsmittel lassen sich die verschiedensten Mittel anwenden, so die Oxydationsmittel des 6-wertigen Chroms, wie Chromsäure oder deren Anhydrid, weiter Permanganate, Wasserstoffperoxyd, Perbenzoesäure und andere Mittel, wie man sie gewöhnlich zur Oxydation in der Reihe der Steroide zu Oxydationszwecken verwendet. Es ist jedoch wichtig, daß die Oxydation langsam und unter milden Bedingungen vor sich geht; so erhält man zur Erzielung guter Ausbeuten die Temperatur auf höchstens 25°, allgemein jedoch unter dieser Temperatur: Als Ausgangsmaterial können nicht nur die Follikelhormone selbst, besonders Equilin und Oestron, dienen, deren Hydroxylgruppen man schützt, sondern auch Derivate dieser Stoffe, beispielsweise Oestradiol und Oestriol.
• Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 2,8 g Oestronacetat werden in 2o ccm Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 3 g Chromsäure in möglichst wenig Wasser und einigen Kubikzentimetern Eisessig versetzt, so daß man insgesamt ein Volumen von etwa 30 ccm erhält. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur sieht die Lösung leicht grünlich aus. Zur Entfernung noch vorhandener Chromsäure gibt man etwas Methanol zu, versetzt die Lösung mit Eis und Wasser und zieht sie erschöpfend mit Äther aus. Die Ätherlösung wird wie üblich gewaschen, getrocknet und verdampft, der getrocknete Rückstand aus Aceton umkristallisiert, wobei sich beim Stehen in Eis über Nacht große, säulenartige Kristalle bilden. Dampft man die Mutterlauge auf die Hälfte ein, scheiden sich weitere Kristallmengen ab. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus verdünntem Aceton liegt der Schmelzpunkt des neuen Stoffes bei 193,5 bis 1g5,5°. Ausbeute an reinem 6-Ketooestronacetat 1,2 g.
• Beispiel 2 Man löst 8,7 g a-Oestradioldiacetat in 30 ccm Eisessig und fügt eine Lösung von 7,35 g Chromsäureanhydrid in 50 ccm go°/oiger Essigsäure hinzu. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur fällt man durch Zusatz von Eiswasser. Die ausgefallenen Reaktionsprodukte trennt man durch Behandlung mit Natronlauge und Extraktion mit Äther in saure und neutrale Anteile.
• Aus den neutralen Anteilen trennt man mit » Girards Reagenz Tcc die Ketone von den Nichtketonen, die aus Ausgangsmaterial bestehen. Die durch Spaltung des Kondensationsproduktes erhältliche Ketonfraktion, 2 g, kristallisiert alsbald. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus go%igem Alkohol schmilzt sie bei 173 bis i75° (korr.) ; Ausbeute 1,5 g. Nach der Analyse kommt dem Stoff die Formel C22H2605 zu, entsprechend der Struktur Sein Ultraviolettspektrum zeigt Maxima bei 250 mu (a = 880o) und 300 mu (a = 180o).
• Beispiel 3 Zu einer Lösung von 5 g Oestronmethyläther in Zoo ccm Aceton gibt man in kleinen Portionen unter ständigem Rühren bei etwa 18° die 5 Atomen Sauerstoff entsprechende Menge feingepulvertes Kaliumpermanganat und setzt dann das Rühren noch 2 Stunden fort. Dann gießt man die Mischling in Wasser und fügt so viel einer Natriumsulfatlösung hinzu, bis alles Permanganat zersetzt und der Braunstein gelöst ist. Die weiße Fällung wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und umkristallisiert. So entsteht der Methyläther des 6-Ketooestrons in einer Ausbeute von 1,6 g, den man auch erhält, wenn man das verseifte Verfahrensprodukt nach Beispiel 1 methyliert.
• An Stelle der in den Beispielen als Ausgangsstoffe oder als Veresterungsprodukte beschriebenen Acetate können auch durch die entsprechenden Propionate, Butyrate, Valerianate, Benzoate und andere Ester ersetzt werden, ebenso durch halogenierte Stoffe und Äther. Man kann auch nach an sich bekannten Verfahren gemischte Ester, gemischte Äther, Ätherester, Halogenidester und Halogenidäther herstellen.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE-i. Verfahren zur Herstellung von eine Ketogruppe in 6-Stellung aufweisenden Derivaten von im Ring A aromatischen 13-Methylcyclopentanopolhydrophenanthrenverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man im Ring A aromatische 13-Methylcyclopentanopolhydrophenanthrenverbindungen, in denen die vorhandenen Hydroxylgruppen durch Gruppen ersetzt sind, die wieder in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden können, der Einwirkung von Oxydationsmitteln unter milden Bedingungen unterwirft, so daß eine Ketogruppe in 6-Stellung in den Ring B eintritt und die gebildeten 6-Ketoverbindungen abtrennt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel eine oxydierende Chromverbindung beiniedererTemperatur, zweckmäßig bei Zimmertemperatur, einwirken läßt. Angezogene Druckschriften Berichte *der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 69, S. zz63ff. (Chemisches Zentralblatt 1936, 11, S. 4222); Journ. chem. Soc., London 1937, S.409 bis 411 (Chemisches Zentralblatt 1937, 1, S. 4949); Journ. Organic Chemistry, Bd.4, S. 289ff. (Chemisches Zentralblatt 1939, 11, S. 2786) ; Journ. biol. Chemistry, Bd. zo8, S. 693 ff. (Chemisches Zentralblatt 1935, 11, S. 226).